0 引言

       上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）占卵巢恶性肿瘤的95%以上，是致死率第1位的女性生殖系统恶性肿瘤^[1]。流行病学数据显示，2020年中国EOC患者死亡人数约37 519例^[2]，2023年美国预计死亡人数达13 270人^[3]。国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）将卵巢癌分为4期，其中对于Ⅰ期患者，可选择保留生育能力的手术或恢复更快、住院时间更短的微创手术；而对于晚期（FIGO Ⅲ/Ⅳ期）患者，则需要酌情选择肿瘤细胞减灭术伴术后化疗、新辅助化疗后间歇性肿瘤细胞减灭术、腹腔热化疗等治疗手段^{[4, 5]}。此外，对于拟诊早期的EOC患者应避免诊断性穿刺，防止肿瘤破裂导致腹腔播散^[6]。早期EOC预后较好，5年相对生存率可达92%，而晚期仅为29%^[7]。因此，准确的术前分期有助于卵巢癌患者个体化治疗，也有助于预后评估。

       近年来，MRI由于软组织分辨率高、对腹膜转移灶敏感性高^[8]等优势，已被广泛应用于卵巢癌术前分期。然而，MRI图像的判读依赖放射科医生的经验，一定程度上缺乏客观性，容易遗漏微小腹膜转移灶或淋巴结转移^[9]，导致患者分期过度或不足。

       影像组学是一种新兴的方法，其通过从医学图像中提取高通量的数据，使放射学从传统的视觉分析转向更客观和自动化的分析。目前，影像组学已经在卵巢癌的良恶性鉴别、分型及预后评估方面展现出了显著优势^{[10, 11, 12]}。近期研究指出，基于增强CT的影像组学方法可以术前预测卵巢癌FIGO分期^[13]。虽然已有研究构建了基于表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）的影像组学模型用以术前预测EOC患者FIGO分期，但该研究样本总量不足50例且缺乏外部验证，因而结果可能存在偏倚^[14]。此外，以往关于卵巢癌的影像组学研究主要集中在瘤内区域，忽视了肿瘤周围微环境的影响。尽管瘤周影像组学研究已被用来提升高级别浆液性卵巢癌复发风险的预测精度^[15]，但据目前所知，还没有相关研究应用于EOC患者FIGO分期的术前预测。因此，本研究的目的是探讨基于T2WI的瘤周/瘤内影像组学方法，以术前预测EOC患者的FIGO分期的价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究对2013年7月至2021年7月期间在苏州市立医院（中心一）和2018年1月至2021年12月期间在苏州大学第一附属医院（中心二）的患者临床和影像数据进行了回顾性检索。纳入标准：（1）组织病理证实的EOC；（2）拥有术前MRI数据；（3）接受了标准的术前癌细胞减灭手术，并基于手术探查及术后病理进行FIGO分期。排除标准：（1）MRI扫描前接受过任何治疗；（2）成像序列不完整，缺少T2WI脂肪抑制序列（fat suppression-T2WI, FS-T2WI）图像；（3）MRI图像质量低或存在伪影；（4）病灶显示不充分，表现为仅在单个扫描层面显示病灶或未将病灶完全包括在扫描范围内。按标准筛选后，共纳入189例EOC患者：FIGO Ⅰ/Ⅱ期87例，FIGO Ⅲ/Ⅳ期102例。此外，纳入患者的一般临床资料如年龄、生育状况、绝经状况、腹部症状（腹痛/腹胀）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）和人附睾蛋白4（human epididymis protein 4, HE4）等也通过临床病历系统进行了收集。来自中心一的患者被用作训练集，来自中心二的患者被选为外部验证集。外部验证集独立于模型训练过程。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，并分别经苏州市立医院伦理委员会（批准文号：K-2022-096-H01）和苏州大学第一附属医院伦理委员会[批准文号：（2024）伦审批第128号]批准，免除受试者知情同意。

1.2 图像分割

       本研究所有患者均接受1.5 T或3.0 T扫描（Aera/Avanto/Verio/Spectra，西门子，德国；Ingenia CX，飞利浦，荷兰），并采用了相控阵线圈。研究选用的图像为横断位FS-T2WI自旋回波序列图像。MRI序列和相关参数详见表1。

       使用ITK-SNAP软件（v.3.8.0, http：//www.itksnap.org）在FS-T2WI图像上手工逐层勾画ROI，病灶的囊性部分和实性部分均包含在内，并仔细区分与正常组织的边界。具备5年MRI诊断经验的放射科主治医师A完成了所有患者的ROI标记；另一位具有3年经验的放射科主治医师B则从训练集中随机选择30例进行标记。为了评估一致性，医师A在一个月后重新对所有患者图像进行了标记。观察者间和观察者内的一致性采用组内组间相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）来评估，其中ICC值大于0.80视为具有良好的重复性。为了分析最佳外扩范围，使用SimpleITK工具，将原始的ROI按照2 mm、4 mm、6 mm、8 mm和10 mm的距离等距膨胀，构成不同外扩距离的瘤周ROI，ROI勾画及外扩示意图见图1。两位医生在进行ROI标记过程中，均不知道患者的组织病理学和临床信息。

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图1  女，61岁，左侧卵巢低级别浆液性癌。1A：瘤内感兴趣区（ROI），1B~1F：外扩2 mm、4 mm、6 mm、8 mm及10 mm所获得的瘤周ROI。
Fig. 1  A 61-year-old female diagnosed with left low-grade serous ovarian carcinoma. 1A: The intratumoral region of interest (ROI). 1B-1F: The peritumoral ROIs obtained at expansions of 2 mm, 4 mm, 6 mm, 8 mm, and 10 mm, respectively.

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表1  FS-T2WI图像不同扫描仪及扫描参数
Tab. 1  Different scanners and imaging parameters of FS-T2WI used in the study

1.3 特征提取和筛选

       使用基于Python的PyRadiomics（v. 3.0.1）进行图像预处理和特征提取。为了减少不同机型、场强、扫描参数对图像的影响，所有MRI图像通过b样条插值重采样到1 mm×1 mm×1 mm体素，并将每个患者的图像强度归一化为0到1的范围。从瘤内ROI及各瘤周区域中各取1223个放射组特征，其中包括8个一阶特征、14个形态特征、75个二阶特征、372个来自拉普拉斯-高斯滤波的特征以及744个来自小波滤波的特征。这些特征随后经过Z值标准化处理，并且剔除了ICC值小于0.80的不稳定特征。

       所有瘤内及瘤周ROI提取的影像组学特征进行如下特征筛选的过程：（1）使用Mann Whitney U检验来识别训练集中早期（FIGO Ⅰ/Ⅱ）和晚期（FIGO Ⅲ/Ⅳ）EOC组之间的差异具有统计学意义。（2）应用随机森林算法来确定各特征的重要性权重，并使用Spearman相关性分析计算两两特征之间的相关性。对于相关系数大于0.90的一对特征，删除二者中重要性权重较低的一个特征。（3）利用最小冗余最大相关算法，选择排名前20的最相关特征。（4）最后，利用最小绝对收缩选择算子算法（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）选取系数非零的特征来降低多重共线性问题。

1.4 模型构建

       利用支持向量机算法，基于筛选后的瘤内影像组学特征构建了瘤内模型。同时，基于筛选后的各个外扩范围的瘤周影像组学特征，构建了多个瘤周模型，并从中选取了拟合效果最佳的外扩范围作为最终的瘤周模型。对于P<0.1的临床特征，我们使用多因素logistic回归（进入法）进行了进一步的筛选，以确定独立预测因子，并据此构建了临床模型。最终，结合瘤内模型、最佳瘤周模型的输出概率以及独立临床预测因子，使用列线图构建了联合模型，并利用外部验证集进行了模型验证。

1.5 统计学分析

       统计学分析及图形展示是通过SPSS（v.25，IBM）、R（v.4.1.2）和Python（v.3.8.5）完成的。正态分布的连续变量用平均值±标准差表示，而非正态分布的连续变量则用中位数（四分位间距）表示。连续变量使用Mann-Whitney U检验或独立样本t检验，分类变量则采用卡方检验或Fisher精确检验。模型的诊断效能通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线进行评估，其主要评价指标为ROC曲线下面积（area under the curve, AUC）。此外，敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值均作为辅助评估指标。模型间AUC的差异则通过DeLong检验进行评价。使用Brier评分（0~1，值越低表示校准越好）和校准曲线来衡量概率预测的准确性。使用决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）以显示使用特定模型进行临床决策的净效益。双尾P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征

       本研究共纳入189例患者，其中FIGO Ⅰ/Ⅱ期为87例，FIGO Ⅲ/Ⅳ期为102例。FIGO Ⅰ/Ⅱ期和FIGO Ⅲ/Ⅳ期患者之间的病理亚型、是否经产妇、HE4、CA125和糖类抗原199（carbohydrate antigen 199, CA199）的差异有统计学意义（P<0.05）；但两组间的年龄、是否绝经、是否有腹部不适及癌胚抗原（carcinoma embryonic antigen, CEA）的差异无统计学意义（P>0.05）。患者临床基线信息详见表2。

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表2  患者临床病理信息
Tab. 2  Clinicopathologic characteristics of all patients

2.2 模型构建与验证

       使用LASSO进行瘤内及瘤周影像组学特征选择，均方误差最小时，最佳λ值分别为0.034及0.028，并最终筛选出8个瘤内（包括1个形状特征和7个小波特征）及12个瘤周影像组学特征（包括1个形状特征、1个一阶特征、1个纹理特征、4个拉普拉斯-高斯滤波特征及5个小波特征）（图2）。在2 mm外扩范围的瘤周影像组学模型表现最优，其AUC达0.840（图3）。因此，本研究取外扩2 mm的瘤周影像组学模型进行进一步分析并构建联合模型。

       经过多因素logistic回归分析，HE4（OR=5.39，95% CI：2.23~13.02，P<0.001）和CA125（OR=6.45，95% CI：1.28~32.60，P<0.001）为2个独立临床预测因子，并以此构建临床模型（图4）。

       训练集和外部验证集中瘤内模型、瘤周模型、临床模型和联合模型的ROC曲线和AUC分别如图5、表3所示。在训练集中，联合模型的AUC显著优于瘤周模型（0.909 vs. 0.823，P=0.006）及临床模型（0.909 vs. 0.775，P=0.001）；瘤内模型的AUC显著优于临床模型（0.885 vs. 0.775，P=0.010）。在外部验证集中，联合模型的AUC显著优于瘤周模型（0.837 vs. 0.668，P=0.008）及临床模型（0.837 vs. 0.729，P=0.040）；瘤内模型的AUC显著优于瘤周模型（0.813 vs. 0.668，P=0.026）。此外，在训练集和外部验证集中，联合模型具有最佳的特异度，分别为90.2%、80.8%。

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图2  经特征筛选后保留的瘤周（2A）及瘤内（2B）影像组学特征。
Fig. 2  The peritumoral (2A) and intratumoral (2B) radiomics features after feature selection.

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图3  不同外扩范围的瘤周影像组学模型ROC曲线。
图4  瘤内及瘤周影像组学特征联合独立临床预测因子所构建的列线图。
图5  训练集（5A）和外部验证集（5B）中瘤周影像组学模型、瘤内影像组学模型、临床模型及联合模型的ROC曲线。ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积；CA125：糖类抗原125；HE4：人附睾蛋白4。
Fig. 3  ROC curves of peritumoral radiomics models with different expansion ranges.
Fig. 4  The nomogram constructed with intratumoral and peritumoral radiomics features combined with independent clinical predictive factors.
Fig. 5  ROC curves for the peritumor radiomics model, intratumor radiomics model, clinical model, and combined model in the training set (5A) and external validation set (5B). ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve; CA125: carbohydrate antigen 125; HE4: human epididymis protein 4.

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表3  联合模型、瘤内模型、瘤周模型、临床模型诊断效能
Tab. 3  Diagnosis efficacy of the intratumor model, peritumor model, clinical model, and combined model

2.3 模型评估

       训练集和外部验证集的校准曲线（图6）显示联合模型的预测结果与真实结果吻合度最好，比瘤内模型、瘤周模型和临床模型有更佳的校准性能，Brier分数分别为0.116、0.167，表明在训练集和外部验证集中，联合模型的预测能力最佳。

       DCA曲线结果显示（图7），联合模型在训练集和外部验证集的曲线下面积均高于瘤内模型、瘤周模型和临床模型，表明在大部分高风险阈值范围内，联合模型比瘤内模型、瘤周模型、临床模型以及“全进行干预”和“全不进行干预”策略获得更高的临床净收益。

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图6  训练集（6A）和外部验证集（6B）中瘤内影像组学模型、瘤周影像组学模型、临床模型及联合模型的校准曲线。
图7  训练集（7A）和外部验证集（7B）中瘤内影像组学模型、瘤周影像组学模型、临床模型及联合模型的决策曲线（DCA）。
Fig. 6  The calibration curves for the intratumor radiomics model, peritumor radiomics model, clinical model, and combined model in the training set (6A) and external validation set (6B).
Fig. 7  Decision curve analysis (DCA) for the intratumor radiomics model, peritumor radiomics model, clinical model, and combined model in the training set (7A) and external validation set (7B).

3 讨论

       本研究显示，将卵巢癌患者瘤内和瘤周MRI影像组学特征相结合，可以更准确地预测EOC患者的术前FIGO分期。与单独的瘤内模型、瘤周模型及临床模型相比，整合瘤周和瘤内影像组学特征的联合模型能够显著提高预测性能，表明卵巢癌肿瘤周围区域可以提供与肿瘤分期相关的补充信息，这与一些证明卵巢癌瘤周基质与肿瘤的分期相关的研究一致^[16]。在外部验证集中，联合模型显示出比瘤周模型、临床模型更好的AUC、特异性和DCA结果，有效地证明了其泛化性。

3.1 联合模型在预测EOC患者FIGO分期方面的价值

       传统MRI术前评估卵巢癌分期主要依靠放射科医生对图像的判读，然而多项研究表明，经验不足的放射科医生并不像资深放射科医生那样准确诊断腹膜转移灶，观察者间的一致性较差^{[17, 18, 19]}。本研究中的联合模型能够为术前FIGO分期提供客观的评估结果，因而有助于减少对放射科医生经验的依赖。此外，本研究中的联合模型具有较高的特异性，这使得模型更有利于发现早期EOC患者，从而避免不必要的操作如细针穿刺，减少肿瘤破裂风险^[20]，这可能有助于临床医生提前确认检查方式。多项研究表明，对于早期（FIGO Ⅰ期）EOC患者，可选择腹腔镜手术，而对于晚期（FIGO Ⅲ/Ⅳ期）患者，则需根据患者实际情况选择开腹手术与新辅助化疗^{[21, 22, 23]}。在患有晚期EOC的女性中，新辅助化疗可以显著降低围手术期并发症和死亡率^[24]。因此，联合模型其术前预测FIGO分期的能力有潜力帮助医生为EOC患者制订个性化手术策略及治疗方案。

3.2 瘤周影像组学在EOC术前分期中的重要性

       肿瘤的重要特征之一是向外侵犯，有病理学研究提示卵巢透明细胞癌瘤周炎症细胞中程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）表达与肿瘤的分期有关^[25]，卵巢癌瘤周基质中的CD3、CD4、CD8、CD20分子、TILs的表达水平也影响着卵巢癌患者的预后^[26]。可见，卵巢癌细胞周围细胞外环境的改变是肿瘤起始、进展及腹膜肿瘤转移的关键。相关肿瘤生物学研究表明，来自肿瘤周围微环境的信息可以帮助更好的刻画肿瘤异质性，在评估肿瘤恶性生物学行为方面也起到了重要作用^{[27, 28, 29]}。多项有关瘤周影像组学研究也证明瘤周区域可以为预测恶性肿瘤，如肺癌、乳腺癌、肝内胆管细胞癌及宫颈癌的复发、分型及淋巴结转移等提供补充信息^{[30, 31, 32]}。同时，已有研究通过构建瘤周、瘤内影像组学模型预测高级别浆液性卵巢癌早期复发，也验证了卵巢癌瘤周微环境的价值^[15]。可见，构建基于瘤周、瘤内的影像组学模型在术前预测卵巢癌FIGO分期方面具有一定的潜力。

3.3 模型的泛化能力与鲁棒性分析

       最近的一项研究表明，基于增强CT的影像组学方法在术前预测卵巢癌FIGO分期时AUC大于0.90^[13]。尽管此发现为影像组学在预测卵巢癌分期的应用中提供了初步证据，但由于样本总量不足100例，其结果可能存在偏倚。同时该项研究为单中心，缺乏外部数据进行验证，可能会使结果缺乏普适性。与之相对，本研究拥有更加充分的样本量，并通过整合两个不同中心的数据及设立外部验证集，增强了研究结果的泛化能力。有研究通过构建瘤内及瘤周的影像组学模型来预测高级别浆液性卵巢癌的早期复发风险，但该项研究仅将肿瘤周边区域的外扩距离设定为1 cm^[15]，缺乏对于不同外扩距离的瘤周影像组学模型性能的评估。本研究构建了不同外扩范围的瘤周模型并选取拟合效果最佳的外扩范围作为最终的瘤周模型，从而在提升模型精确度的同时，也增强了模型的鲁棒性。

3.4 本研究的局限性

       首先，由于研究设计为回顾性研究，可能存在潜在的选择偏倚。因此，在进一步研究中需要大样本量的前瞻性多中心验证。此外，目前研究采用的手动分割瘤内和瘤周区域的方法，虽然具有一定的精确度，但同时也带来了高昂的时间成本和存在主观性的问题。因此，基于深度学习的自动分割方法在未来的研究中将被探索。最后，因样本量偏少，未能对EOC患者进行更细致的术前FIGO分期，未来将加大样本量，进一步增加模型性能。

4 结论

       本研究成功开发并验证了一种基于T2加权MRI的影像组学模型，该模型结合了瘤周与瘤内特征，以预测EOC患者的术前FIGO分期。此模型表现出优异的预测效能，有潜力帮助临床医生为患者提供个性化诊疗，同时对评估患者预后具有重要意义。