0 引言

       多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种影响中枢神经系统（central nervous system, CNS）的慢性炎性脱髓鞘疾病，其病理特征是脑和脊髓白质脱髓鞘病变的发生^[1]。除了运动障碍，MS患者异常的精神症状为该疾病病理生理学提供了新的思路^[2]。抑郁症是一种慢性精神障碍，临床主要表现为持久的快感缺失和心境低落。调查显示，我国抑郁症的发病率呈现逐年上升的趋势，具有高发病率的特点^[3]。抑郁状态是MS患者生活质量的主要决定因素之一，影响MS患者对治疗的坚持，严重的抑郁状态可使MS患者产生自杀意图^[4]。由于病理生理机制的异质性和检测方法的局限性，MS合并抑郁症（depressed MS, DMS）的发病机制尚未明确。随着神经影像学技术的发展，MRI在检测精神障碍疾病方面具有显著的优势^[5]。本文将对多模态MRI技术在DMS的研究进展进行综述，旨在寻找DMS大脑结构和功能异常的生物学标志物，为DMS的病理生理学机制提供影像学依据。

1 DMS的病因和发病机制

       DMS的发病机制有多种，神经影像学和神经免疫学发现，大脑中奖励机制的功能失调可能促进了DMS的发生^[6]。单胺能神经递质作为免疫系统和神经系统之间的桥梁在大脑奖励机制中发挥关键作用，炎症因子诱导的疾病模型证明神经炎症可以直接影响单胺能神经传递造成大脑中奖励功能的失调，如干扰素γ（interferon gamma, IFN-γ）水平升高可以增强5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）和多巴胺（dopamine, DA）神经元的活性，使单胺类神经递质的再摄取作用增强，神经递质浓度降低，导致单胺能神经递质功能障碍，造成大脑中奖励机制的失衡^[7]，这一过程与抑郁症的发病机制相似。抗抑郁药已经被证明能有效治疗MS相关抑郁症状，实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelit, EAE）模型是病毒诱导的脱髓鞘模型，它模拟了MS的临床和病理特征，是最具代表性的体内MS模型之一^[7]。体内实验证明，5-HT再摄取抑制剂如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明等抗抑郁药能够延缓EAE小鼠疾病发作，改善其临床症状并且在一定程度上可以减少抑郁症的复发^{[8, 9, 10]}。

2 多模态MRI在DMS中的研究进展

       MRI具有多参数、可重复、无创性的优点。随着多模态MRI技术的不断发展，磁共振结构成像、功能成像共同应用于DMS，通过相关大脑区域、结构网络和功能的改变了解DMS的病理生理机制。

2.1 结构MRI

2.1.1 基于灰质体积的磁共振结构成像

       MS在MRI结构上的典型特征是宏观上局灶性白质病变的发生，并造成弥漫性白质损伤。磁共振结构成像通过相关脑区结构和体积变化来反映DMS患者脑区的病理改变。

       前额叶皮层和边缘系统的异常与情绪障碍的发生相关。VAN GEEST等^[11]研究发现，与健康对照组相比，DMS患者和MS患者的海马、杏仁核都发生不同程度萎缩，但DMS患者和MS患者之间海马和杏仁核脑区体积差异无统计学意义。病理学研究显示MS患者海马结构存在脱髓鞘、神经元损伤和突触异常等改变^{[12, 13]}。与VAN GEEST等研究结果不同，GOLD等^[14]研究表明，与MS患者相比，DMS患者海马体积更小，且DMS患者的齿状回体积与抑郁量表评分以及皮质醇水平呈负相关。来自GOLD工作组的另一项研究^[15]使用自动分割工具对109例女性MS患者T1加权图像的双侧海马体积进行评估，同时根据流调中心的抑郁量表将MS患者划分为83例轻度DMS患者和26例重度DMS患者，结果表明，重度抑郁组右侧海马体积小于轻度抑郁组，两组间左侧海马体积无显著差异，同时表面网格建模分析显示DMS患者海马CA2-3亚区形态发生改变。

       白质病变的发生也影响着深部灰质和皮层的改变。王小花等^[16]研究表明，复发缓解型MS患者深部灰质发生萎缩，但灰质萎缩独立于白质局灶性脱髓鞘，其中丘脑微结构存在明显损伤。VAN GEEST等^[11]研究发现，虽然DMS患者深部灰质体积显著小于健康对照组，但是白质萎缩的程度与较高的抑郁等级评分相关。HU等^[17]报道将大脑灰质体积与抑郁程度相关联，尾状核、壳核、伏隔阂、丘脑以及杏仁核的体积容易受到抑郁状态的影响，其中纹状体体积的减小与抑郁状态之间具有较强的相关性，结果表明DMS患者灰质体积的减小与病情的严重程度以及抑郁状态的时间长短有关。此外，小脑的损伤会影响认知以及情绪处理，LAZZAROTTO等^[18]研究结果表明，与非抑郁状态的MS患者相比，DMS患者小脑蚓部体积减小，这与抑郁症患者小脑体积变化相一致，这也提示我们，小脑的损伤参与DMS患者的发病机制。

       基于脑区体积的结构神经影像学为了解DMS的演变过程提供了有效检查手段，并可能成为抑郁状态易感性的影像标记物。脑区体积的变化有望客观评估病理异质性和帮助患者进行分型^[19]，但脑区体积的结构成像易受个体差异等多种因素的影响，未来磁共振结构成像需要与功能成像相结合来探索脑区结构和功能之间的相关性。

2.1.2 基于扩散张量成像的磁共振结构成像

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种磁共振结构成像方法，通过水分子扩散速度与方向对脑组织扩散信号强度进行定量分析。各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和平均扩散速率（mean diffusivity, MD）是DTI常用的两个影像学参数。FA值表示微观结构的完整性，MD值则反映组织中各个方向水分子的平均扩散情况，研究表明，DMS患者FA值下降、MD值升高^[20]。

       大脑皮层与皮层下脑区之间白质纤维束的破坏可能会导致认知障碍、疲劳、抑郁症状的发生^[21]。边缘系统所包含的脑区，在认知、记忆和情感等方面发挥着至关重要的作用，故边缘系统一直是MS患者DTI的重要研究脑区。之前的研究表明，不同MS亚型的穹窿、杏仁核、海马等区域表现出异常的扩散指标，并且右侧扣带回降低的FA值与较高的抑郁评分相关^{[22, 23]}。BEAUDOIN等^[24]研究指出，DMS患者较高的抑郁评分与右侧上纵束扩散异常有关。上外侧内侧前脑束（supero lateral medial forebrain bundle, slMFB）是皮层边缘奖励系统的主要途径，腹侧被盖区的多巴胺能神经元通过slMFB投射到前额叶皮层、海马、杏仁核等与奖赏感知相关的大脑区域^{[25, 26]}。PALOTAI等^[27]研究表明，与健康对照组相比，疲劳并伴有抑郁症状的MS患者左侧slMFB存在退行性改变，即FA值降低、MD值升高，提示有无抑郁样表型MS疲劳患者的奖赏通路可能存在功能侧化。抑郁症患者也存在脑区功能侧化，之前一项MRI研究^[28]表明，重度抑郁症患者大脑左侧腹侧被盖区/黑质区域的活动强度高于右侧。COENEN等^[29]研究证明，利用深部脑刺激的方法刺激左侧slMFB可以显著降低抑郁症患者的抑郁水平，表明左侧slMFB的损伤可能是MS患者疲劳和抑郁的共同发病机制。另有研究指出，深部脑刺激slMFB过程中，重度抑郁症患者情感反应正常化，有助于长期、稳定的抗抑郁作用^[30]。

       在MS患者中疲劳和抑郁症状的关系是不确定的^[31]，PALOTAI等^[32]另一项研究表明，MS患者疲劳和抑郁的病情发展与扣带回-后连合-纹状体-丘脑网络的白质损伤有关，而腹内侧前额-前连合-纹状体网络和颞叶-岛叶回路只与MS患者疲劳症状有关，与抑郁症状无关。

       此外，心理评估发现，MS患者人格的变化与抑郁症的发生存在一定的潜在关系^[33]。特定的额叶-顶叶网络，包括额叶-顶叶和基底神经节灰质区域，白质束的中断与MS患者人格的尽责性下降有关^[34]。一项纵向研究结果显示，与人格尽责性相关的额叶-顶叶网络白质束的损伤程度可以作为早期评估抑郁症发生的一个重要因子^[35]。

       DTI越来越多应用于DMS患者大脑白质微观结构的变化，相比于DMS在常规MRI上的宏观改变，DTI可以对白质微观结构损伤程度进行定量分析，为大脑结构改变提供客观依据，而基于微观结构和结构网络的方法能够更好地了解DMS的发病机制。

2.2 磁共振功能成像

2.2.1 基于功能连接的功能磁共振成像

       功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）是基于大脑血氧饱和水平变化间接反映各脑区神经元功能激活状态的成像技术，该技术具有无辐射、非侵入性的优点，现已广泛应用于精神障碍疾病的研究中。fMRI在DMS中主要用于研究大脑的内在功能结构和脑区功能连接（functional connectivity, FC）与疾病进展和预后之间的关系，使评估不同脑区之间的时间相关性成为了可能，并为了解DMS的大脑网络提供见解。

       在重度抑郁症患者中，额叶-边缘系统体积萎缩，相关脑区间FC降低，提示脑区间功能连接障碍^[36]。同样研究发现，DMS患者中杏仁核和前额叶皮层之间FC的降低与较高的抑郁等级评分相关，提示杏仁核和前额叶皮层之间FC降低可能是DMS的发病机制之一^[11]。fMRI显示默认模式网络（default mode network, DMN）是信息整合和流动的关键枢纽，DMN由前、后扣带回皮质、楔前叶、内侧前额叶皮层、外侧颞叶皮质组成，在静息态脑网络中被激活^[37]。苏日娜等^[38]研究发现，首发轻-中度抑郁症患者DMN中内侧前额叶皮层和后扣带回皮质与多个脑区之间连接异常。MOCCIA等^[39]利用多元统计分析方法评估MS患者抑郁评分与DMN之间的相关性，发现DMS患者大脑的DMN发生改变，即抑郁评分较高的MS患者，DMN活性也较高。近几年的研究结果指出，DMS患者DMN中内侧前额叶皮层和前扣带回皮质与不同脑区间的FC增加^{[40, 41]}。

       神经递质相关脑区FC的改变可能会引起大脑功能网络重组，MARTINO等^[42]研究证明，DMS患者中缝核-丘脑-基底神经节之间FC降低，引起显著的DMN网络改变并表现出抑郁样表型。同样，DMS患者也出现单胺类神经网络异常，研究显示，去甲肾上腺素能神经网络活性降低使小脑内部、小脑与杏仁核和丘脑之间FC降低，导致小脑的功能失调；多巴胺能神经网络中FC也会发生改变，如腹侧被盖区和眶额叶皮质、额中回之间FC降低，但DMS患者整个大脑胆碱能网络连通性增加^{[43, 44, 45]}。这提示我们DMS患者脑白质和灰质区域损伤可能会破坏大脑皮层和皮层下网络的连通性。

       神经调节网络中FC的变化可作为预测DMS进展和预后的有效工具，为理解其发病机制提供帮助，其中单胺能神经网络的改变提示我们神经递质疗法可能会有效缓解MS相关抑郁症状。但fMRI无法将神经调节性损伤引起的FC变化与非神经调节性的FC变化区分开来，因此未来使用选择性PET示踪剂评估神经调节网络损伤有助于帮助我们更好地理解每个神经网络在DMS中的作用。

2.2.2 基于波谱的磁共振功能成像

       磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）是一种利用氢质子信号对脑组织内代谢物质浓度进行定量分析的成像技术。常见的代谢产物包括谷氨酸（glutamate, Glu）、谷氨酰胺（glutamine, Gln）、谷氨酸复合物（glutamate+glutamine, Glx）、N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）、胆碱（choline, Cho）、肌酸（creatine and phosphocreatine, Cr）、γ 氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）等，代谢异常往往与疾病的发展相关。

       兴奋-抑制失衡是抑郁症发生的一个重要病理机制，在抑郁症患者的多个脑区均发现Glu和GABA浓度改变^{[46, 47]}。多项MRS研究显示抑郁症患者在海马、内侧前额叶皮层、前扣带回等脑区出现兴奋性神经递质Glu或Gln值下降以及抑制性神经递质GABA值升高的现象^{[48, 49]}。但也有研究表明，抑郁症患者前扣带回脑区Glu值升高^[50]。而大脑内兴奋-抑制失衡同样被证实是MS物质代谢的一个特征。MS患者的MRS研究指出，大脑灰质结构Glu和Gln值的降低与更严重的临床损伤有关，但大脑白质中Glu和Gln值没有发生改变，甚至出现升高的现象^[31]。MUHLERT等^[51]对18名复发缓解型MS患者进行MRS检测，结果显示，与对照组相比，实验组前扣带回、顶叶皮层Glu和Gln值显著降低，右侧海马Glu有下降趋势，左侧海马和丘脑Glu和Gln值无明显改变。以上结果表明，抑郁症和MS患者海马、前扣带回等脑区物质代谢发生改变，但同一脑区代谢物变化存在差异。最近的研究表明，这一差异在患者中被认为是状态依赖性的^[52]。因此未来需要更多的横向及纵向研究来证明同一脑区兴奋-抑制失衡的具体变化。

       越来越多的证据表明谷氨酸兴奋性毒性在MS中的作用，表现为MS患者大脑和脑脊液中过量的谷氨酸，以及N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic, NMDA）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate, AMPA）、红藻氨酸受体表达异常^[53]。一项动物实验表明，在EAE小鼠模型中，使用抗抑郁药物谷氨酸受体拮抗剂可以通过影响AMPA信号传导通路有效的预防兴奋性毒性，同时能够恢复受损的神经元和髓鞘，这表明降低谷氨酸兴奋性毒性可能是MS的治疗靶点之一^[54]。之前的一项研究表明，MS患者下丘脑Cho/Cr和NAA/Cr比值降低、Glx/NAA比值升高，并且Glx/NAA和Glx/Cr与MS患者疲劳评分相关、Glx/Cr与MS患者的抑郁评分相关，这说明Glu在影响MS患者病情程度、抑郁情绪和疲劳等方面优于其他代谢物^[55]。

       MRS可以为DMS患者的早期诊断、治疗及预后提供有用的影像学信息，并且从代谢方面突出MS和抑郁症发病机制的相似性。此外，新技术Meshcher-Garwood点分辨光谱（Meshcher-Garwood point resolved spectroscopy, MEGA-PRESS）序列可以对大脑内GABA含量进行定量分析，是DMS的检测的另一种影像学手段^[56]。但是大脑内物质代谢与临床特征之间的关系还不清楚，未来需要更多的研究将两者之间联系起来。

3 小结与展望

       本文综述了DMS多模态MRI技术的研究。其中磁共振结构成像向我们展示了DMS患者相关脑区不同程度的萎缩、脑白质纤维结构以及结构网络的破坏、磁共振功能成像向我们展示了DMS患者多个脑网络的功能变化以及大脑内物质代谢的异常等。我们发现在大脑前额叶-边缘系统中，如前额叶皮层、海马、前扣带回等脑区同时存在结构、功能、代谢的改变，并且这些改变可能导致了MS合并抑郁症的发生。同时，我们还重点关注以小脑为代表的新的发病脑区。这些发现有助于我们更好的理解DMS的发病机制，为临床治疗和预后评估提供影像学依据。但是目前关于DMS研究的文献数目较少，样本量不足，存在个体差异性，可能造成不同的研究结果，未来可进行高质量、大样本的纵向和横向研究来获得更加丰富、精确的DMS研究数据，从而为DMS提供更加完善的治疗方案。