0 引言

       孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD），也称为自闭症，是一种异质性神经发育障碍，始于儿童早期，可持续于整个生命周期。ASD的核心症状表现为社交/互动障碍和受限/重复行为^[1]，并且通常同时并存癫痫、抑郁、焦虑和注意力缺陷等疾病，且部分患者具有多动睡眠障碍和自残等具有挑战性的行为^[2]。近几十年来，ASD的全球患病率约为0.6%^[3]，ASD患者男性明显多于女性，男女比例约为4∶1^[4]。ASD的病因尚不清楚，目前公认是由遗传、环境等因素引起的，导致早期大脑结构和功能的改变。

       功能磁共振成像利用的是血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）信号，该信号对自发神经活动敏感；特别是BOLD信号的低频振幅（<0.1 Hz）被用于分析大脑功能信息以获得脑网络变化情况。功能连接（functional connectivity, FC）指在线性时间相关性的帮助下建立大脑中两个感兴趣空间区域之间的联系，其量化了不同脑区功能激活的时间相关性，可以用两两皮尔逊相关系数、协方差或时间序列之间的信息来表示、揭示特定的网络^[5]。在以往的研究中，基于静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）的传统“静态”方法主要用于描述ASD中的异常FC。传统的静态功能连接（static functional connectivity, SFC）大多数研究FC的方法都隐含假设关系在整个记录长度中是恒定的，在很大程度上没有考虑到时间变异性的存在和潜力^[6]。SFC分析是使用所有扫描数据点来生成FC的单个估计值，因此忽略了FC的关键时变特性^[7]。然而，网络之间的神经通信是高度灵活的，因此在SFC分析中丢失了重要的时间信息。动态功能连接（dynamic functional connectivity, DFC）可揭示较短时间尺度上大脑网络连接的变化，它不仅可以识别常见的大脑状态，还可以识别它们之间的转换^[8]。DFC考虑了FC在较短时间内的变化性，可以捕捉到大脑在不同任务或不同状态下的动态网络变化，尤其在研究大脑不同认知状态下信息的动态传递和整合方面具有重要价值^{[9, 10]}。DFC在多种神经精神疾病研究中均有较多的研究成果，如帕金森^{[11, 12]}、抑郁症^[13]、阿尔茨海默病^{[14, 15]}及精神分裂症^[16]等。在ASD的研究中，DFC的研究方法越来越多，各方法均有其优势与不足之处，但目前并未有文章对DFC研究方法的优势、不足及其各种方法在ASD研究中的应用进行总结。因此本文旨在通过总结DFC一些常用及较新研究方法的优势与不足之处，及其在孤独症ASD中的应用和最新研究进展，以为进一步探索ASD的发病机制提供神经影像新视角。

1 DFC方法

       DFC是传统FC的最新扩展，它考虑了FC的短期变化，可以捕捉大脑在扫描期间的动态变化情况，为动态大脑功能提供更细微的特征。DFC的分析策略是将时间过程从空间位置（大脑体素或区域）分割成一组时间窗口，在其中探测它们的成对连接。通过收集后续窗口的FC描述性度量，可以捕获连通性的波动，以揭示大脑网络复杂多变的特点及其机制^[17]。为了捕捉这些动态连接模式，使用了多种计算策略来寻找考虑FC时间波动的DFC。

1.1 滑动窗口法

       滑动窗口法（sliding-window, SW）是构建DFC最常用的方法，其特点是选择了一个时间窗口（比全扫描时间短）其数据点用于计算FC指标。窗口在时间上被固定数量的数据点移动，称为步长，它定义了两个连续窗口之间的重叠。步长范围从单个数据点到窗口的长度（即，非重叠窗口）^[18]。SW通常选择一个由其长度W参数化的时间窗口，在其跨度的时间区间（从t=1到t=W）内，每对时间过程之间的连度计算为皮尔逊相关系数。然后，将窗口移动一步T，在时间间隔[1+T, W+T]上重复相同的计算。此过程不断迭代，直到窗口跨越时间路线的结束部分，最终获得连通时间路线^[8]。通过SW，可以更细致地观察大脑FC在时间上的动态变化；有助于理解大脑各区域在特定时间段内是如何相互作用的，增加了对大脑功能网络动态性的理解；研究者可以根据研究需要选择不同的窗口长度和滑动步长，以适应不同的分析需求。

       在实际应用中，SW的使用仍有一些问题。对于确定滑动窗口的最佳大小仍是一个挑战，窗口过大或过小都会影响算法的效率和准确性^[8]。如何根据数据特征动态调整窗口大小仍是一个研究热点。其次，在并行计算和分布式系统中，如何同步多个滑动窗口的操作以保证数据一致性是一个难题。特别是在处理大规模数据流时，多窗口间的通信和协调需要高效的机制。研究者可以选择一些其他方法避免传统的SW分析需要选择窗口宽度的问题，如动态因果建模（dynamic causal modelling, DCM）、动态条件相关（dynamical conditional correlation, DCC）、隐马尔可夫模型（hidden markov model, HMM）等；而且有的方法还能提高时间分辨率，如瞬时相位同步分析法^[19]。

1.2 非SW

1.2.1 DCM

       DCM是一种模型驱动的方法，它基于对大脑连接和神经过程的理论知识构建模型，将各种模型拟合到时间序列数据，并使用贝叶斯模型比较选择其中一个模型来反映大脑不同区域之间因果关系。它能提供关于大脑区域间因果关系的信息，以揭示这些区域是如何连接的，并指出这些连接是如何影响彼此的^[20]。目前DCM不仅可以应用于静息态fMRI数据，还可以应用于其他类型的脑成像数据，如任务态fMRI和脑电图数据。这样可以更全面地研究大脑的动态功能连接。研究人员通过不断改进DCM的方法，以提高其准确性和可靠性。如FRÄSSLE等^[21]引入了一种新的DCM变体—回归动态因果建模（regression dynamic causal modeling, rDCM），rDCM具有很高的计算效率，可以更好地扩展到包括数百个节点的超大网络，为全脑有效连接性分析铺平了道路^[22]。DCM的应用虽然可以避免SW的窗口选择的主观性，但DCM的计算程度相对复杂，且其模型缺乏验证标准。

1.2.2 DCC

       DCC方法是一种基于模型的多元波动率方法，它可以将每个感兴趣区域的信号建模为广义自回归条件异方差模型，该模型将每个感兴趣区域的条件方差表示为过去条件方差和过去时间序列平方的线性组合；然后，通过获得每个感兴趣区域的标准化残差，使用指数加权移动平均窗口计算非归一化的时变相关矩阵；最后，对相关矩阵进行重新缩放，得到动态相关性矩阵，该矩阵可以反映不同时间点上每个感兴趣区域对之间的DFC；通过构建出DFC的矩阵，用于研究不同时间点上不同感兴趣区之间的FC变化^[23]。相对于传统的SW，DCC在计算dFC时具有以下优势：（1）不需要选择窗口长度；（2）可以提供更适合特定时间点的相关性估计；（3）可以反映连接模式的突变变化；（4）具有更高的测试-重测信度。通过DCC方法，可以计算每个ROI对之间的动态相关性，并得到时间平均值和时间方差作为DFC的两个基本汇总统计量^[24]。

1.2.3 HMM

       HMM假设时间序列数据可以用有限数量的状态序列来描述，HMM状态表示在不同时间点重复的独特活动和FC的独特大脑网络^[25]。之前的研究已经证实，HMM能够在最短的时间尺度内捕捉大脑活动的动态，将大脑活动描述为一个离散的大脑状态在数据直接评估的时间尺度上的动态序列，这可以极大地克服以前SW的局限性^[26]。通过分析HMM，可以得到状态分布的参数、状态之间的转移概率矩阵以及每个时间点上各个状态的激活概率^[27]。状态之间转换的概率很大程度上取决于这些状态下的大脑网络的相似程度（使用大脑状态FC矩阵之间的相关性来估计），但很少依赖于大脑状态激活模式之间的相关性^[28]。在目前关于DFC的研究中，HMM也被认为是数据降维的工具，但由于fMRI的高空间维数，在估计每个状态参数时存在严重的过拟合问题^[25]。

1.2.4 主特征向量动力学分析

       主特征向量动力学分析（leading eigenvector dynamics analysis, LEiDA）也是一种数据驱动方法，通过只考虑BOLD信号的相对相位（即所有BOLD相位如何在每个离散时间点投射到其主要特征向量）来捕捉降维的瞬时锁相模式^[29]，可识别参与者之间共享的、循环的、基于相位的连接状态^[30]。这种方法能够降低数据表示的复杂性——从NxN矩阵到1xN向量——增强了聚类算法的有效性^[31]，这对于识别大脑活动中的一致模式至关重要。随着算法的优化和计算资源的增强，LEiDA能够更高效地处理大规模fMRI数据，提高了对大脑功能动态变化的捕捉精度；并且LEiDA在识别和分类大脑的不同功能状态方面取得了重要进展。例如，研究人员能够更精确地识别大脑在不同任务或休息状态下的功能连接模式^[32]。

       近年来，越来越多的方法和模型被用于DFC的研究，例如多视图高阶功能连接网络框架^[33]、动态滞后分析^[34]、多变量图^[35]等方法。但由于这些方法算法过于复杂，目前应用较少。综上所述，DFC分析的方法多种多样，但如何根据不同的研究目的、方向、人群及年龄段来选择更适合的研究方法仍是我们目前迫切的需求；且目前大多数方法并无明确的验证标准，对于结果的可靠性、稳定性及可重复性我们应反复斟酌。

2 DFC在ASD中的应用与进展

       近年来，DFC在精神疾病研究中广泛应用，关于ASD患者动态大脑连接异常已被大量研究发现^{[36, 37]}，不同的研究方法有不同的优势与不足，对ASD的研究方向也不一致。本文拟基于以下分析方法来阐述DFC在ASD中的应用。

2.1 SW的应用与进展

       由于越来越多的人认识到症状学不能仅仅通过孤立的大脑缺陷来描述，因此ASD患者脑网络连接的研究受到了广泛的关注^{[38, 39]}，随着神经成像技术的发展，越来越多的研究证明这种疾病的特征是分布的大脑网络出现异常^{[40, 41]}。大量研究应用DFC构建脑网络，目前应用最多的方法就是SW。比如，ZHAO等^[42]利用SW发现ASD患者在不同的岛叶亚区表现出DFC和SFC改变，部分脑区仅DFC异常，而SFC无异常，这些异常DFC可显著预测ASD患者的症状严重程度，该研究证明了在发现大脑某些异常方面，DFC较SFC更有优势。

       SW除了能体现出某些解剖结构中脑区DFC异常，对于ASD患者某些重要脑网络DFC变化也表现出较大优势。如研究表明ASD与特定大脑区域的异常反应、脑功能网络的显著改变以及大脑区域间神经同步的中断有关^[43]。在ASD患者中，主要网络之间的FC（即功能隔离）和不同网络之间的连接（即功能整合）都发生了改变。由后扣带皮层和前额叶、内侧颞叶、杏仁核和海马构成的默认模式网络（default mode network, DMN）是大脑中一组特定区域的网络，主要在人们处于静息状态、不专注于外界任务时活跃。默认模式网络的活动特征是当个体执行需集中注意力的任务时，这个网络的活动水平会下降；而当个体放松、内省或进行与自我有关的思考时，这个网络的活动水平会上升^[44]。有研究发现，ASD患者默认模式网络的两个关键中枢腹内侧前额叶皮层和后扣带回皮层的连通性明显受损^[45]。显著网络包含前岛叶、前扣带皮层和下扣带皮层，主要负责检测和响应外部环境和内部生理状态中的显著刺激。这些区域在识别环境中的重要刺激（如威胁、奖励或新奇事件）时活跃，并调动资源以适当响应^[46]，显著网络与ASD患者的灵活性有关^[47]。还有研究发现ASD患者默认模式网络和显著性网络之间的DFC性异常增加^[48]。CHEN等^[49]将内侧前额叶皮质作为DMN的核心区域，检测了静态和动态水平的FC，发现ASD患者的内部导向认知可能是由于默认网络和显著网络之间的过度耦合所致。关于显著网络与默认模式网络的最新研究发现 ASD患者默认网络与显著网络和默认网络与中央执行网络的平均动态网络分离值较低，而ASD组默认网络与中央执行网络的动态网络分离变异系数较高；这些异常的动态网络分离平均值和变异系数值预示着ASD患者的社会交往障碍以及限制性和重复性行为^[50]。

       SW除了用于一些重要网络的研究，GAO等^[51]利用SW发现对于左侧基底外侧杏仁核，ASD患者在右侧舌回、右侧距状回、右侧缘上回和右侧中央盖中显示显著的DFC；而在双侧颞下回和左侧额内侧上回中显示较低的DFC；对于右侧基底外侧杏仁核，ASD患者在颞上回的左侧颞极、右侧丘脑和右侧颞下回显示较低的DFC，而在左侧海马回显示较高的DFC。大脑各个区域之间连接强度在不同时间点之间是有差异的，这种DFC的变异性可以反映大脑内部信息传递的不稳定性，有研究发现ASD患者的后扣带回和中颞极之间的DFC变异性更高；后扣带回与额下回盖部之间的连接在ASD中也表现出更大的变异性，并随着ASD症状的严重程度而增加^[52]。

       综上所述，SW在用于脑网络的研究时无法揭示网络之间的时序关系和变化模式。此外，SW也无法提供关于网络之间切换的详细信息，例如切换的频率、持续时间和模式。因此，SW在理解网络之间动态变化方面存在一定的局限性。但SW能够在短时间内捕捉到数据的动态变化，这对于理解ASD患者在不同任务或环境中的瞬时反应具有重要意义。通过分析这些短期变化，可以更敏锐地识别出ASD相关的神经和行为特征。SW还可以应用于多种数据类型，包括神经成像数据、行为数据和生理数据。通过整合这些多层次数据，研究人员可以获得更全面的ASD患者功能状态图谱，增强诊断的准确性。

2.2 非SW的应用与进展

       由于SW在临床研究时具有一定的局限性，研究者的选择可能影响其研究结果。为了避免主观地引入窗口长度和形状等参数影响研究结果，基于非SW构建DFC的研究也越来越多。

2.2.1 DCM的应用与进展

       一项使用DCM来研究ASD组与正常健康对照组间潜在的先验不确定性和似然不确定性的有向连接性，结果显示左枕叶到左额上回、左枕叶到左楔前叶、右枕叶到右楔前叶的自下而上的连接强度增加，以及在左右楔前叶和左右枕叶的内在连接中的强度增加。从左额上回到左楔前叶的自上而下的连接显示连接性增加，而在左额上回到左枕叶和右额上回到右楔前叶的连接强度降低^[53]。另一项使用DCM的研究发现，ASD组的伏隔核壳与腹侧被盖区及伏隔核壳与内侧前额叶皮层的抑制性连接比健康对照组、重度抑郁症组和精神分裂症组更强；此外，在ASD组，腹侧被盖区-伏隔核核心和腹侧被盖区-伏隔核壳的连接是兴奋性的，而在健康对照组、重度抑郁症组和精神分裂症组，这些连接是抑制性的^[54]。DCM通过解析大脑不同区域之间的因果关系，揭示ASD的潜在神经机制。这有助于理解ASD患者在社交交往、语言沟通和行为模式等方面的异常表现的神经基础。通过分析复杂的因果网络，DCM能够识别出传统方法难以检测的细微差异，增强ASD诊断的准确性。

2.2.2 DCC的应用与进展

       JIA等^{[23, 24]}使用DCC来研究ASD患者的DMN-FC（即DMN区域之间的FC）模式，基于DCC他们发现，与典型发育组相比，ASD患者的默认模式网络内皮层区域间的信息交换效率明显低于正常发育者，以及ASD组默认模式网络FC的时间平均值显著降低，而默认模式网络FC的时间方差显著升高。与SW和其他多元波动率方法相比，与传统的基于SW的技术不同，DCC不需要选择基于SW技术中通常由研究人员任意决定的窗口长度，并且可以在特定时间点提供FC级别，而不是基于SW技术中的时间窗口^[23]。且DCC方法更不容易受到噪声诱导的时间相关性变化的影响，在检测FC时间变化方面实现了敏感性和特异性之间的最佳整体平衡^[55]，对于ASD患儿早期大脑FC变化检出更有优势。

2.2.3 HMM的应用与进展

       HMM是一个随机过程，它在给定一组状态的情况下，根据当前发生的事件，提供从一种状态转移到另一种状态的概率，而不考虑之前的情况。因此，MASEDU等^[56]考虑到眼睛追踪器测量注视的当前状态，可以描述将目光从一个给定的刺激转移到另一个的概率。他们利用眼球跟踪信息，根据兴趣区域之间的转移矩阵对注视状态的概率分布进行建模，通过使用HMM在眼球追踪设置下比较ASD或TD儿童的眼注视转移。结果显示，ASD患者控制视觉注意力的灵活性降低（ASD早期特征）以及患有孤独症的个体切换注意力困难。HMM能够有效捕捉时间序列数据中的短期和长期变化，对于理解ASD患者行为和生理信号的动态特征具有重要意义。此外，HMM可以帮助早期检测ASD患者的异常行为和生理模式，为早期诊断和干预提供依据。而早期识别和干预被认为是改善ASD患者预后的关键。

2.2.4 LEiDA的应用与进展

       通过在时域内使用LEiDA方法，可以从静息状态时间序列中识别出循环FC状态（锁相状态）。以往的研究表明锁相状态显示出对精神症状的改变特别敏感^{[57, 58]}。WANG等^[59]利用LEiDA方法识别ASD患者的锁相状态，结果显示ASD患者出现视觉网络、额顶叶控制网络、默认模式网络和腹侧注意网络三种锁相状态的概率增加；相应地，ASD患者也表现出两种锁相状态的概率降低，这两种状态包括皮层下网络、躯体运动网络、额顶叶控制网络和腹侧注意网络。目前LEiDA应用于ASD患者的研究较少，但根据目前关于LEiDA的研究^{[32, 60]}可以知道该方法可以提供对脑功能状态的详细解释，可以识别出脑FC性数据中的重要模式和特征，对于帮助研究人员理解ASD患者脑功能循环状态变化有重要作用。

3 结论与展望

       DFC在ASD研究中的应用展示了其巨大潜力和重要性，但如何最好地描述动态FC目前仍有争议^[31]。通过SW、DCM、DCC、HMM和LEiDA多种方法，研究者能够更全面地捕捉ASD患者大脑功能连接的动态变化。这些方法各有优劣，SW简单直观，适用于初步探索连接变化；DCM能够揭示复杂的因果关系；DCC在处理多变量数据时表现优异；HMM适合识别和分类不同的脑连接状态；LEiDA则在降维和特征提取方面有独特优势。未来的研究应继续优化这些动态功能连接分析方法，以应对其各自的局限性。例如，可以开发自适应滑动窗口技术，自动调整窗口长度以更准确地捕捉短时变化；在DCM中，引入更先进的统计模型和算法，提升因果关系识别的精确性和鲁棒性；对于DCC，改进计算方法以提高处理大规模数据的效率；优化HMM的参数估计和训练算法，以增强其在实际应用中的适用性；在LEiDA中，结合非线性降维技术，捕捉复杂的非线性动态变化。

       未来ASD的研究中亦可将DFC与其他方法如脑血流灌注、结构连接、基因^{[61, 62]}等结合起来，以获得对ASD中脑网络动态变化更全面的理解。还可分析发病初期ASD患儿在不同的认知任务（如记忆力、注意力、执行力）期间的大脑网络变化的情况，以期更好的理解ASD患者复杂认知过程的神经影像机制^[63]。此外，大规模、多中心的临床研究和数据共享将有助于验证和推广这些方法，提高ASD诊断和干预的准确性和个性化程度。跨学科合作也将推动这一领域的发展，整合神经科学、计算机科学、心理学等领域的最新成果，共同提升对ASD神经机制的理解和临床应用水平。通过持续的技术创新和多方合作，动态功能连接分析将在ASD研究中发挥越来越重要的作用，为患者提供更精准的诊断和有效的治疗方案奠定坚实基础。