0 引言

       中枢神经系统（central nervous system, CNS）是唯一缺乏淋巴管来协助清除间质代谢废物产物的器官系统。类淋巴系统（glymphatic system, GS）的概念于2012年首次提出^[1]并被定义为啮齿动物脑中重要的液体清除通路，后续研究证实在人脑中同样存在GS^[2]，“glymphatic”一词由“gilia”和“lymphatic”合并而来，直译作“胶质淋巴系统”，现中文语境中多因脑内并无典型淋巴管道结构而意译作“类淋巴系统”。GS由位于星形胶质细胞端脚上的水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）和血管周围间隙（perivascular space, PVS）组成，该系统具有促进脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）和间质液（interstitial fluid, ISF）交换和流动的作用^[3]。CSF通过靠近脑皮质动脉和穿通小动脉的PVS进入脑实质，完成CSF和ISF之间的物质交换，通过PVS清除代谢废物，最终将废物移至颈深淋巴结和外周淋巴系统，PVS在溶质运输和抗原呈递过程中起着关键作用^[4]。GS可清除可溶性淀粉样β蛋白（amyloid β-protein, Aβ）、tau蛋白、脂质、促炎细胞因子和神经毒性溶质等，睡眠时GS的清除效率可达清醒时160%^[5]。GS功能障碍可导致可溶性大脑代谢产物的清除率下降，仅一晚的睡眠剥夺便可导致丘脑及海马中的Aβ浓度上升^[6]，故GS对脑清除代谢废物这一进程具有不可替代的重要意义，既往研究中在帕金森病（Parkinson's disease, PD）、痴呆等患者中都观察到了GS功能下降的证据^[7]。

       为深入探究CNS疾病患者的GS功能改变，部分学者开始探寻GS的可视化技术，现阶段的可视化技术分为侵入性及非侵入性两类。早期对GS的研究大多是在动物实验水平上进行的，采用的双光子激光扫描显微镜检查^[8]是一种侵入性的方法，适用于探究预定的小血管周围间隙，而并不适合深部脑组织。非侵入性手段则借助医学影像技术实现无创观察，有超快速脑MRI^[9]、磁共振弹性成像^[10]、脑脊液鞘内注射^[11]与静脉注射^[12]对比剂示踪、正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography, PET）脑脊液示踪等方法，但诸方法存在不同的缺点，如数据采集操作复杂、时间长、操作专业度高等。而沿血管周围间隙扩散张量分析（diffusion tensor image analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）是近年出现的无创性评估GS的新方法，绝大多数研究聚焦于中枢神经系统的各种疾病。本文将介绍DTI-ALPS技术与其在中枢神经系统疾病研究中的最新进展，旨在梳理不同中枢神经系统疾病GS功能变化，以期提供疾病GS功能受损的神经影像学证据，为揭示GS相关疾病的发病机理提供帮助。

1 DTI-ALPS

1.1 原理

       DTI-ALPS是基于扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）开发的新技术，由TAOKA等^[13]于2017年提出，是利用扩散张量图像无创观察血管周围间隙方向的水扩散情况的一种新方法。此方法通过公式ALPS index = mean（Dxxproj, Dxxassoc）/mean（Dyyproj, Dzzassoc）计算感兴趣区（region of interest, ROI）的ALPS指数，其中Dxxproj、Dxxassoc分指投射纤维及联络纤维在X轴方向上的扩散率，Dyyproj指投射纤维在Y轴方向上的扩散率，Dzzassoc指联络纤维在Z轴方向上的扩散率。该指数的含义是血管周围间隙方向的扩散率与垂直于主要纤维束和血管周围间隙方向的扩散率的比率，以此来量化GS功能；指数降低代表PVS扩散率降低，提示GS功能受损。TAOKA等^[13]的研究显示阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）与轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者的ALPS指数减低，提示AD与MCI患者的GS功能下降。ZHANG等^[14]的研究显示出ALPS指数与动态对比增强（dynamic contrast enhanced, DCE）MRI结果良好的相关性，进一步证明了DTI-ALPS方法在评估脑实质内流体动力学方面的有效性。研究表明在健康人群中ALPS指数与年龄以及认知功能呈负相关^{[15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22]}，右利手患者右侧ALPS指数低于左侧^[23]。

1.2 优势及可复现性评价

       DTI-ALPS具有非侵入性、易复现、稳定性好等优势，相对侵入性检查及注射对比剂示踪的方法接受度高，且无对比剂过敏风险；又因DTI系基于扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）数据的一种特殊建模方法，故影像数据采集操作较临床常施行的DWI并无明显差异，仅需为DWI中的高b值（如b值=1000 s/mm²）成像设置多个（≥6个）非共线的编码方向^[24]。目前国内临床与科研领域常见的西门子、通用电气、飞利浦等进口品牌以及日渐崛起的国产品牌联影、东软等的MRI设备均预设有DTI扫描方案及建模技术，无需引入新设备即可实现原始影像数据采集。TAOKA等^[22]在其对于DTI-ALPS的可复现性的研究中提出，不同品牌的设备使用同一套扫描参数设置得出的ALPS指数并无显著差异。该研究还提示在ROI的选择与放置时，应偏向选择较大的ROI并在大脑双侧半球对称放置，以保证结果的稳定性；在ROI大小不变的情况下，形状并不是研究需要过分关注的要素，常用的球形、立方体形ROI得到的结果并无显著差异。

2 DTI-ALPS在中枢神经系统疾病中的研究

2.1 PD

       PD是一种常见的神经退行性疾病，典型的病理学特征为α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）在中脑黑质-纹状体区的异常聚集，造成多巴胺能神经元死亡，既往研究显示PD患者的GS功能受损^[7]，PD患者的ALPS指数较正常人有所下降，特别是在晚期^[25]。在一项基于7 T MRI的研究^[5]中观察到，早期患者中仅观察到左侧大脑半球ALPS指数下降，而晚期患者可观察到双侧大脑半球ALPS指数下降，且左侧半球更明显，提示PD患者GS功能障碍严重程度可能随病程延长而加重，并由单侧半球向双侧发展。MCKNIGHT等^[26]与GU等^[27]的研究均发现PD患者的ALPS指数低于特发性震颤患者，这表明α-syn相关的神经退行性疾病患者的GS功能障碍更明显，该差异或来自于α-syn蛋白的异常沉积，这与RUAN等^[28]的发现共同表明α - syn蛋白聚集与血管周围液体运动受损有关，并可能与PD患者的GS功能障碍有关。

       目前认为步态异常中的步态冻结（freezing of gait, FOG）的出现是PD进入中晚期阶段的标志，RUAN等^[28]研究便以是否出现步态冻结为分组标准，探究不同分期PD患者运动与GS功能之间的相关性，研究结果显示伴FOG的PD患者的ALPS指数与统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS）Ⅲ的右侧评分呈中度正相关，即ALPS指数有潜力成为协助评估PD患者运动功能障碍程度的标志物。SHEN等^[5]的研究中还观察到，右侧大脑半球ALPS指数与UPDRS-Ⅲ总评分呈轻度负相关，这点在QIN等^[29]包含单光子发射计算机体层成像技术的研究中也得到佐证。

       综上，PD患者的ALPS指数下降，DTI-ALPS方法可有效评估患者的病情进展，尤其是在运动症状的评估上。但又如SHEN等^[5]提出ALPS指数在伴或不伴FOG的PD患者的鉴别诊断中的作用尚不明确，由此假设脑代谢废物清除障碍可能并非是出现FOG的病理机制，但此假设需要未来更多的研究以证实伪。

2.2 癫痫

       癫痫作为最常见的神经系统疾病之一，可分为局灶起源性、全面起源性及未知起源性^[30]。LEE等^[15]的研究显示局灶性癫痫患者与健康对照的ALPS指数差异无统计学意义，但前者的ALPS指数与扩散张量参数相关，其中，除与FA显示为正相关外，与平均、轴向、径向扩散率均为负相关，即该研究结果显示癫痫患者GS功能较健康对照并无明显下降，究其原因或是该研究仅在局灶起源性癫痫这个大分类下进行统计分析，而未依据脑叶定位划分亚组展开进一步分析。如癫痫患者仅有异常放电区GS功能下降，而非全脑GS功能均下降，则该研究的结论或受影响。后续学者便针对某一脑叶起源的局灶性癫痫患者的GS功能改变开展研究。如LEE等^[16]便仅关注颞叶性癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）这一亚型，并发现伴海马硬化的TLE患者的异常放电定位对侧的ALPS指数下降，并同时提出病程长短可能不会影响TLE患者GS障碍程度。前颞叶切除术被认为是治疗TLE的有效手段，ZHANG等^[31]的研究纳入异常放电单侧起源的癫痫患者，患者均施行前颞叶切除术，研究对比患者术前与术后的ALPS指数，结果显示术前患者发作起源同侧ALPS指数较对侧下降，且明显低于健康对照；对侧的ALPS指数较健康对照并无差异；病灶同侧ALPS指数与病程长短呈中度负相关，此结论与LEE等^[16]的研究结果不同，可能是因为ZHANG等^[31]的研究规模较小（TLE组与健康对照组均仅纳入13例）。术后一年随访则显示患者同侧ALPS指数上升但仍低于正常对照，而对侧ALPS指数无明显改变，提示局灶性癫痫患者的类淋巴功能下降可能局限于同侧大脑半球且部分可逆。结合LEE等^[16]的结论，硬化的海马对GS存在重要意义，未来或可针对硬化的海马开展进一步研究。ZHAO等^[32]的研究则着眼于TLE的不对称性，结果显示右TLE组的双侧ALPS指数均下降，而左TLE组仅左侧ALPS指数下降；在右TLE组与健康对照的ALPS指数比较中表现出左偏不对称性，右TLE组的不对称性则要强过左颞叶性。最近，KIM等^[33]的研究以枕叶性癫痫患者为研究主体，结果发现投射纤维周围血管间隙的Y轴方向和联络纤维Z轴方向上的扩散系数高于对照组，联络纤维Y轴方向上的扩散系数减低；这二者共同导致ALPS指数低于健康对照。综上可以推测，局灶性癫痫患者的GS障碍区可能并非局限。另有学者将少年肌阵挛癫痫^[34]与癫痫持续状态^[35]患者作为研究主体，研究结果均显示患者ALPS指数较正常对照下降；且在LEE等^[34]的研究中发现，ALPS指数与病程长短并无相关性，表明癫痫相关的GS障碍或不会随着病程延长而进展。基于以上研究，癫痫患者的GS功能障碍范围可能与异常放电起源部位密切相关，而癫痫病程的长短是否会对GS功能障碍的严重程度造成影响还有待更多研究进一步明确。

2.3 脑血管病

       脑血管病系指各种原因导致的一个或多个脑血管病变引起的短暂性或永久性神经功能障碍，分为缺血性和出血性两大类^[36]。缺血性卒中是临床常见的缺血性脑血管病，在TOH等^[37]针对单侧缺血性卒中的纵向研究中观察到，病灶同侧的ALPS指数低于对侧，表明此时患者GS受损明显；随病程延长至14天后，ALPS指数虽仍低于正常对照但有所回升，提示患者GS功能受损并非完全不可逆。ZHANG等^[38]的研究仅纳入了病灶位于左侧大脑半球的自发性脑出血患者，影像数据采集时间点均距患者自昏迷状态清醒后1周以上。研究结果显示患者病灶同侧的ALPS指数较对侧以及健康人群同侧下降；ALPS指数与病程长短呈正相关，这与TOH等^[37]的研究结论一致，即在病灶趋于稳定的同时，同侧ALPS指数也同步回升，这是机体代偿的结果。

       在脑血管疾病的诸多亚型中，脑小血管疾病（cerebral small-vessel disease, CSVD）被认为是脑衰老过程中常见且重要亚型。2023年更新的脑小血管病国际影像学共识^[39]中指出CSVD分为近期皮层下小梗死、（假定血管源性的）腔隙、（假定血管源性的）白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）、PVS、脑微出血、皮层表面铁沉积、脑萎缩与皮层脑微梗死。TIAN等^[40]的研究发现ALPS指数与有无CSVD以及CSVD的严重程度密切相关；该研究还建立三种多元变量逻辑回归模型，其中基于血管危险因素的传统模型加入ALPS指数后，其预测能力得到了提高。值得一提的是，该研究共纳入2219例受试者，是目前已知的最大规模的DTI-ALPS研究。LI等^[41]提出WMH范围的扩大直接原因是脉络丛神经增粗引起的GS功能受损，为WMH转归的病理机制提供了新思路。

       综上所述，DTI-ALPS可有效评估脑血管病的GS功能变化，并对提示预后具有重要作用。而由于脑血管疾病的高发且预后不良，在高危人群中的预测诊断或早期诊断更具临床意义。因此未来研究除深入探明脑血管疾病GS功能损害机制之外，或可利用DTI-ALPS方法在高危人群中开展前瞻性纵向研究，以期在疾病的早期识别与预后预测方面提供帮助。

2.4 痴呆

       痴呆^[42]被定义为一种严重程度不同且具有多种致病亚型的主要神经认知障碍性疾病，此症致使患者思考能力和记忆力逐渐且长期地退化，其并发症状还包括情绪障碍、语言障碍以及行动力障碍等，患者日常生活质量下降并为家庭增添沉重负担。其亚型有AD、血管源痴呆、路易体氏痴呆、额颞叶性痴呆（frontotemporal dementia, FTD）以及其他少见成因型痴呆。AD是其中最常见的类型，约占所有痴呆类型的50%~70%，GS功能障碍可导致Aβ的异常沉积，而现已有众多相关研究证实Aβ的异常沉积可导致AD^[43]。有研究显示ALPS指数在AD的诊断中有较佳的价值，如STEWARD等^[44]在校正年龄、性别和载脂蛋白Eε4状态后发现AD患者右侧ALPS指数与正常人群存在差异，但AD患者与MCI患者的ALPS指数并无差异，其原因可能是该研究的样本量较小。OTA等^[45]与HSU等^[46]的研究则用PET技术评估ALPS指数的效用，OTA等^[45]结果显示ALPS指数与所有受试者的双侧颞叶、左顶叶皮层和左后扣带回之间的¹¹C-PiB（Aβ示踪剂）的标准摄取值比呈负相关；ALPS指数与受试者双侧颞叶皮层和右顶叶皮层¹⁸F-THK5351（tau蛋白/炎症示踪剂）的标准摄取值比呈负相关。HSU等^[46]的研究通过应用¹⁸F-APN1607作为示踪剂同样得出ALPS指数与PET图像上Aβ、和tau蛋白的沉积呈负相关的结果。这两项研究共同表明ALPS指数是评估Aβ、tau蛋白沉积及神经炎症的很好的生物标志物。LIANG等^[47]的研究除AD外，还纳入了血管源性认知障碍（vascular cognitive impairment, VCI）患者，与正常对照相比AD与VCI患者的ALPS指数均有所降低，但二者下降的原因有所不同：AD患者的ALPS指数下降来自于Dxxassoc下降，意味着AD患者PVS的扩散在X轴方向上受阻；VCI患者的下降则来自于Dzzassoc的升高，表明VCI患者PVS的扩散有向Z轴方向扩散的趋势，这意味着VCI患者的GS功能下降或来自于可能存在的淋巴引流受阻，而非PVS周围白质束结构直接损害。行为变异型FTD（behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD）是FTD最常见的临床表型，JIANG等^[48]针对bvFTD的研究选取经过侧脑室水平的横断层面上左侧侧脑室旁全部投射纤维与联络纤维范围，并由前至后均分三部分各自单独进行ALPS指数计算，结果提示患者的GS功能下降，包括脑脊液生成及类淋巴液扩散受损，而机体为代偿代谢废物清除效率，致使脑脊液生产功能单位增加，即脉络丛增生、体积增大。此外该研究还发现bvFTD患者的前部脑区与中部脑区的GS功能下降更明显，这与bvFTD患者表现出萎缩的额颞叶区域相符。该研究在ROI范围选定、MRI技术选择中均属现阶段DTI-ALPS相关研究中最为完善的。

       上述痴呆类型的好发人群均为中老年人，发病年龄小于65周岁的早发性痴呆（young-onset Alzheimer's disease, YOAD）患者存在的基因突变是该类患者异常蛋白沉积的原因，如21号染色体上的淀粉样前体蛋白基因突变可导致Aβ在细胞外异常沉积，从而对神经元造成损伤。CHANG等^[49]的研究结果显示YOAD患者的ALPS指数显著下降，并与小脑、背外侧前额叶、丘脑、额上回、杏仁核和海马的灰质体积呈正相关，而这些区域也同时是YOAD患者出现萎缩的区域。其原因或是YOAD患者的类淋巴负担超出代偿能力范围，但因相关研究尚少，YOAD的GS功能障碍的机制有待进一步研究。

2.5 其他

       除上述疾病外，还有少部分疾病的相关研究仍较少，如在正常压力性脑积水、多发性硬化、胶质瘤、创伤性脑损伤及头痛患者群体中同样观察到ALPS指数下降，但彼此之间亦有差异。正常压力性脑积水患者的Dxxproj和ALPS指数均低于对照组，ALPS指数同时也与胼胝角的大小呈正相关，提示ALPS指数未来或可在临床上协助评估脑积水严重程度^[50]。PARK 等^[51]对创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）患者的研究显示ALPS指数低于健康对照组，健康对照与轻/中度TBI患者的ALPS指数存在差异，YANG等^[52]针对轻度TBI患者的研究也得出相似结果；PARK等^[51]的研究还显示，蛛网膜下腔出血和弥漫性轴索损伤的存在与较低的ALPS指数相关。在头痛患者中，相较于ALPS指数下降的丛集性头痛患者^[53]，偏头痛患者^[54]的ALPS指数与常人无异，有先兆和没有先兆的偏头痛患者的GS功能无异，表明GS功能改变并不是偏头痛的发病机制，其原因可能是GS的功能变化往往与神经退行性改变有关，而偏头痛并非神经退行性疾病。在阻塞性睡眠呼吸暂停^{[55, 56]}、快速动眼期睡眠行为障碍^[57]（rapid-eye-movement sleep behavior disorder, RBD）及慢性失眠^[58]等睡眠障碍中亦观察到ALPS指数的下降即GS功能障碍，长期的脑代谢废物清除下降导致代谢废物堆积或将导致进一步伴发其他疾病，如RBD患者的α-syn清除率下降将提高该类患者罹患PD的风险^{[3, 59]}；除此之外，由原发疾病引起的睡眠障碍或睡眠结构紊乱可能是导致部分中枢系统疾病出现GS功能障碍的直接原因，如癫痫患者的GS障碍便可能来自于患病人群中常见的低质量睡眠^{[15, 60]}。

3 局限性与展望

       诚然，DTI-ALPS方法能够实现便捷、无创评估GS功能，但该方法仍存在一定的局限性。首先，DTI-ALPS方法仅计算ROI内的ALPS指数，由此带来的问题其一是研究结果以局部代表全局，其局限性是不可忽视的；其二是现阶段绝大多数研究仍采取手动勾画ROI的方法，其主观性与低效性也常为人诟病。这就要求未来研究首先应致力开发全脑GS功能评估方法，以提高方法的全面性与客观性。其次，该方法基于的DTI序列成像时间较长，对于其在临床中实际应用造成一定阻碍。但针对这一局限性，TAOKA等^[22]尝试开发血管周围间隙扩散成像分析方法（DWI-ALPS），该方法基于ADC图提取参数（ADCxproj、ADCxassoc、ADCyproj、ADCzaccoc）后计算DWI-ALPS指数。该研究使用的DWI序列采集时间仅1 min 11 s，大大缩短了采集时间，且同样与GS的功能障碍程度显示出较好的相关性。此外，相较于DTI序列，DWI序列已在临床广泛应用，在受检者中接受程度高。故未来DWI-ALPS有很大的潜力替代DTI-ALPS在临床广泛应用。最后，由于DTI-ALPS仍是一种较新的技术，绝大多数相关研究不可避免地存在单中心、横向、小样本量等局限性，在部分疾病中的效用尚未有定论。但因该方法具有无创、数据采集与分析方法便捷等优势，广受学者青睐。预计未来将有越来越多基于该方法探究病患GS功能改变的文章涌现，研究设计也将基于前人的经验而趋向更加合理与完善。

4 小结

       中枢神经系统的重要性、复杂性致使系统的生理状态、疾病的发生机制及疾病诊疗关键点等方面仍存在诸多谜团。近年，学界逐渐开始关注GS，并明确其作在脑清除代谢废物中具有不可替代的关键作用，众多学者尝试从GS功能改变这个新角度解释相关疾病的病理机制，对研究技术的探索与开发便成为时下热点。本文综述的DTI-ALPS方法便为中枢神经系统疾病GS功能改变的研究提供了新的技术，且此方法具有无创、便捷、接受度高等特点，同样能有效评估GS功能改变，为疾病的生理病理机制提供了新的影像学证据。