0 引言

       垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumour, PitNETs）是鞍区最常见的肿瘤，其主要临床症状表现为鞍区的占位效应及激素失调^[1]，临床上有明显症状的患者约占1/1100人^[2]。由于其对生理学方面及解剖学位置上影响的特殊性，MACFARLANE等^[3]建议PitNETs应由内分泌科、神经外科、耳鼻喉科、影像科、病理科、眼科、肿瘤科等多学科团队进行专业的临床诊疗计划评估与实施。MRI检查是评估PitNETs的金标准，MRI常规扫描序列可清楚地显示肿瘤的内部成分、位置及与周围组织的关系，为手术计划的制订及术后随访评估提供重要价值^[4]，但在PitNETs的精准化、个性化评估方面仍存在一定局限性。影像组学通过提取大量的高通量成像特征，可对肿瘤进行全面、无创性量化。近年来影像组学的发展与进步为PitNETs在精准诊断、术前评估、预后预测等方面提供了新思路^[5]，可为临床决策提供更为全面的信息，在PitNETs多学科综合诊疗与评估中具有重要临床价值。因此，本文对影像组学的概念进行简单介绍，并对近年来MRI影像组学在PitNETs方面的相关研究进展进行综述，分析现阶段研究的优势与不足，并对未来发展进行展望，以期为PitNETs患者的精准化评估、治疗、预后随访给予可靠的影像学依据。

1 影像组学概述

       影像组学是指从影像图像（CT、MRI、PET等）的感兴趣区（region of interest, ROI）中高通量地提取大量影像特征，采用自动或半自动方法将其转换为可挖掘的数据进行分析，从而进行疾病相关诊疗的技术。具体步骤主要包括数据选择和整理、特征提取、探索性分析和建模^[6]。影像组学的概念自2012年由荷兰学者Philippe Lambin首次提出后^[5]，作为一种新兴的图像量化处理方法被大量应用到临床疾病研究中，尤其是在肿瘤的精准诊断、分级分期、疗效及预后评估方面，影像组学发挥了重要作用。对比常规成像技术，影像组学在以下方面具有明显优势：其一，影像组学可从宏观细化到微观来捕获组织和病变特性，如肿瘤的异质性 ^{[7, 8]}，以及在多次成像中捕获该特性随时间的变化，如在疾病的治疗或监测期间的变化^{[9, 10]}。其二，影像组学特征可预测临床终点，例如生存和治疗反应，并预测相关基因组、蛋白组或病例组学特征^{[10, 11, 12]}。其三，影像组学可在足够大的数据集中进一步挖掘、探索，可用于发现未知疾病的演变、进展和治疗反应的特征^{[13, 14, 15, 16]}。未来，影像组学有望成为精准医学的重要补充，促进更早期、更精确的诊断，提供预后信息，帮助治疗选择，作为非侵入性手段监测疾病，以期对疾病进行个体化的常规动态治疗^[17]。综上，基于影像组学在PitNETs中的应用具有重要潜力。因此，本文将从影像组学从PitNETs的精准诊断、术前评估以及预后方面进行综述。

2 MRI影像组学在PitNETs精准诊断方面的研究

2.1 PitNETs分型鉴别

       2017、2022版WHO PitNETs分类及2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类中多次强调PitNETs分型及亚型分型的重要性^{[18, 19, 20]}。2022版WHO PitNETs分类按照免疫组化染色将其分为t-box垂体转录因子（Tpit）家族肿瘤、垂体转录因子1（Pit-1）家族肿瘤、类固醇生成因子1（SF-1）家族肿瘤和无明确细胞谱系肿瘤共四个谱系，并提出以下五种亚型：稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤、多激素PIT-1阳性腺瘤、静止性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤和男性泌乳素细胞腺瘤的危险度较高，主要表现为侵袭性强、无病生存时间低及复发率高^{[1, 19]}。因此，术前鉴别PitNETs分型及亚型对临床精准化诊疗方案的制订具有重要价值。

       PENG等^[21]采用2017版WHO PitNETs分类标准中的三大谱系——Tpit谱系、Pit-1谱系和SF-1谱系对235例PitNETs患者进行了回顾性研究。基于术前T2WI图像中提取组学特征并通过支持向量机算法（support vector machines, SVM）建立模型在术前对PitNETs进行谱系分类，其AUC值为0.955，表现出了良好的诊断效能，可一定程度上基于影像组学水平对PitNETs病理学谱系分类进行预测。PARK等^[22]基于MRI扫描中的T2WI序列，分别建立影像组学模型、T2信号强度定性评估模型（与颞叶实质信号比较）、T2相对信号强度比模型（肿瘤实质部分信号：颞叶实质信号）来鉴别生长激素细胞腺瘤的亚型——稀疏颗粒型与致密颗粒型，结果显示影像组学模型效能最优，其AUC值、准确率、敏感度和特异度分别为0.834、73.7%、74.0%和73.9%，该模型可对生长激素细胞腺瘤的亚型分型进行一定鉴别，并在术前提示肿瘤高危风险。

       无功能垂体神经内分泌肿瘤（non-functioning pituitary neuroendocrine tumors, NF-PitNETs）占PitNETs的20%~35%左右，一般生长缓慢且不产生内分泌激素症状，早期对其中高危类型——静止性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（silent corticotroph adenoma, SCA）的鉴别诊断具有重要临床提示意义。RUI等^[23] 前瞻性纳入302例NF-PitNETs患者，其中SCA的患者146例，非SCA的患者156例。使用T1WI、T2WI和T1WI增强序列进行了肿瘤的手动分割及影像组学特征提取，并采用多种算法建立模型，同时将影像组学和语义特征（临床、实验室和MRI常规特征）相结合。对比得出集成机器学习模型在NF-PitNETs中SCA的诊断和治疗决策方面具有明显优势。WANG等^[24]也在这一方面进行了类似探索，其建立的MRI影像组学模型AUC值超过0.93。同时，该研究设计了一种简单的临床SCA量表来快速诊断SCA，该量表在训练集和验证集的AUC值分别为0.877和0.899，可为SCA患者提供早期诊断并进行及时治疗。

       综上，目前影像组学针对PitNETs谱系分类及亚型分型已经开展了初步研究，所建立的模型性能均表现良好。但是目前针对PitNETs分型研究主要集中于个别类别的亚型，缺乏对于PitNETs四大谱系十二种分型的宏观、全面的研究；同时2022版WHO PitNETs分类依据肿瘤免疫组化结果对PitNETs的类型进行了重新分类及命名，过去部分研究中的分类标准已不再完全适用，现阶段缺乏最新标准化的分类标准下的研究样本及研究成果的产出；且以上样本量总体相对而言较小，需要更大样本量的研究来评价影像组学在更多亚型分类中的性能。

2.2 PitNETs鉴别诊断方面的研究

       囊实性PitNETs与颅咽管瘤在临床表现、影像学特征及病灶位置方面都具有相似性，但是，其发病原因及预后均存在一定差异。部分研究使用影像组学模型来鉴别二者，结果显示出良好效能。ZHAO等^[25]回顾性分析了经术后病理证实的囊实性PitNETs患者272例，颅咽管瘤患者71例。分别从T1WI增强序列、T2WI序列、T1WI增强序列联合T2WI序列中提取组学特征，对比后发现多序列融合的新矩阵诊断效能高于单一序列诊断效能。随后结合差异有统计学意义的语义特征（年龄、白细胞计数、纤维蛋白原含量）建立了可应用于临床的鉴别囊实性PitNETs与颅咽管瘤的影像组学-临床列线图模型，其训练集和验证集的AUC值分别为0.93和0.90。ZHANG等^[26]发现基于五种影像表现（囊变、T1WI增强信号的均匀性、T1WI增强上是否存在未增强区域、T2WI信号强度、T2WI信号的均匀性）与三种图像纹理特征（T1WI：GLCM-Energy, HISTO-Skewness，T2WI：GLCM-Contrast）在垂体腺瘤与颅咽管瘤的鉴别诊断中具有一定价值。ZHANG等^[27]基于T1WI增强序列建立了多个影像组学判别模型将前颅窝的常见病变分为三组进行（PitNETs与颅咽管瘤、脑膜瘤与颅咽管瘤、PitNETs与 Rathke 裂囊肿）鉴别诊断，结果均表现出较好的鉴别诊断效能，AUC值均超过0.80。有助于术前基于影像特征来区分前颅底的几种常见病变——PitNETs、脑膜瘤、颅咽管瘤、Rathke裂囊肿，有助于临床精准治疗。

       垂体炎是一种炎症性疾病，但可引起与PitNETs类似的肿块效应和激素缺乏的临床症状^[28]，术前的精确诊断可以避免患者经受不必要的手术。SAHIN等^[29]回顾性分析了17例NF-PitNETs患者及17例垂体炎患者的T1WI增强序列图像，并采用SVM算法建立了影像组学模型来鉴别无功能PitNETs与垂体炎，结果显示其敏感度和特异度分别为74%和97%，准确度为85%。

       综上，初步研究表明基于MRI多序列影像组学模型的建立对于PitNETs与颅咽管瘤、鞍底脑膜瘤、Rathke裂囊肿、垂体炎等具有类似影像、临床表现的疾病鉴别诊断具有一定价值。在基于影像水平对病灶的初步定性具有重要意义，可对临床精准诊断及后续诊疗方案的制订提供帮助，但以上相关研究有待应用于临床。同时，现阶段鉴别诊断相关研究多为基于影像学特征方面的探索，事实上，PitNETs至少包括6种神经内分泌细胞类型，分泌着不同的激素和生物活性肽，未来可加入激素等相关临床指标对PitNETs的鉴别诊断进行探索。

3 MRI影像组学在PitNETs可切除性评估方面的研究

3.1 PitNETs侵袭性评估

       从临床角度出发，术前评估PitNETs的侵袭性非常重要。但是迄今为止，评估PitNETs侵袭性的标准尚未系统地建立。近年来对于PitNETs侵袭性的研究标准多基于Ki-67指数及有无海绵窦侵犯。

       XUE等^[30]回顾性分析了102例经病理证实的PitNETs患者的病理及影像学资料。以Ki-67值等于3为分界值将患者分为高表达组和低表达组，基于ADC序列在肿瘤最大层面进行勾画并进行数据的处理，得到ADC直方图特征。结果显示Ki-67的均值、第1、10、50、90、99个百分位与Ki-67表达呈负相关（P<0.05），ADC直方图可作为预测PitNETs患者Ki-67增殖状况的可靠工具，并间接反映肿瘤的侵袭性。UGGA等^[31]采取上述同样分类标准，基于患者T2WI序列进行组学特征提取并进一步分析图像纹理特征建立模型，该模型的AUC值为0.88，准确率为91.7%。WANG等^[32]则是基于患者的T1WI增强序列进行了图像纹理特征分析，建立了组学模型来预测侵袭性和非侵袭性PitNETs（侵袭性PitNETs的定义标准为Ki-67≥3%、p53 染色阳性和高有丝分裂计数）。该模型AUC值为0.935，敏感度为94.4%，特异度为82.9%。

       DOAI等^[33]基于ADC序列分别以MIB1指数（<1%、1%~3%、>3%）、Knosp 分级（0~2级=未侵犯海绵窦、3~4级=侵犯海绵窦）、是否复发为标准构建了三个ADC直方图模型，结果显示以MIB-1 指数为标准建立的直方图中偏度差异具有统计学意义；使用 Knosp 分级为标准的直方图的所有参数均无显著差异；以是否复发为标准建立的直方图的偏度和峰度存在显著差异。NIU等^[34] 研究发现基于T1WI增强序列联合T2WI序列所建立的影像组学模型对术前预测PitNETs侵犯海绵窦具有重要价值，其训练集和测试集的AUC值分别为0.869和0.803，随后结合临床语义特征（Knosp分级、动脉周围强化、外侧静脉室闭塞）建立临床-影像组学模型效能更优，后续还构建了临床-影像组学特征的列线图，在训练集和测试集中的AUC值分别为0.899、0.871，具有良好的预测效能。

       近年来，不乏对于PitNETs侵袭性的相关研究，但其评价标准不一。2022年发布的第五版WHO PitNETs分类中明确提出较基于Ki-67增殖指数划分侵袭性等级而言，PitNETs的类型和亚型的分型更具评价意义。遗憾的是，现阶段鲜少有基于PitNETs类型和亚型评价其侵袭性的相关研究，有待使用影像组学方法在这一方面的进一步研究及探索。

3.2 PitNETs一致性评估

       目前对于术前评估PitNETs一致性相关的研究方法较多^[35]，如使用DWI序列多b值^[36]、ADC值 ^[37]、T1WI信号或T2WI信号^{[38, 39, 40]}、T1WI增强信号^[41]、磁共振弹性成像序列^{[42, 43]}、超高场强MRI仪器^[44]等。同时也有一部分研究使用影像组学方法评估PitNETs的一致性。

       CUOCOLO等^[45] 研究发现基于术前T2WI的MRI纹理分析可预测PitNETs的一致性。研究回顾性分析89例PitNETs患者，其中68例质地较软，21例质地较硬。经过人工分割，对原始图像进行影像组学纹理特征提取。使用随机森林分类器进行模型的建立，其准确率为93%，敏感度为100%，特异度为87%，AUC值为0.99。ZEYNALOVA等^[46]也使用了类似的方法进行探索，发现基于T2WI序列特征提取后的六种最优纹理特征经人工神经网络分类器所建立的模型可一定程度上术前评估肿瘤质地。陈基明等^[47]分别勾画T1WI、T2WI和T1WI增强序列图像上肿瘤ROI并进行三维融合，结果显示以上模型均表现出一定效能，其中联合模型效能最优。邹孟宏^[48]、张大道等^[49]、万涛等^[50]类似地使用了T1WI、T2WI和T1WI增强序列，尽管勾画的解剖层面有所不同，但是进行组学分析后模型均表现出良好效能。

       术前对于PitNETs一致性进行评估在临床上具有重要意义，PitNETs质地的不同会影响手术方式、手术入路、手术器材的选择，从而进一步影响患者术中并发症及术后预后情况。上述既往研究对PitNETs一致性的影像组学研究多基于T1WI、T2WI、T1WI增强等常规扫描序列，而有文献表明ADC值对肿瘤一致性的评价也具有一定意义，后续研究中可加入DWI等功能扫描序列，勾画ADC图来进行组学模型建立，其诊断价值有待探索。

4 MRI影像组学在PitNETs手术预后预测方面的研究

4.1 PitNETs术后复发预测

       尽管PitNETs普遍表现出一种良性的生物学行为，大多数患者手术预后良好，但是研究表明其术后5年或10年复发率并不低^[51]，这值得我们关注。杨洪安等^[52] 对128例确诊为PitNETs患者进行了5~10年的随访，基于患者术前T1WI、T2WI和T1WI增强序列图像并结合病理（Ki-67≥3%，P=0.033）、MRI常规征象（肿瘤最大径≥4，P=0.000 2）建立的基于多因素logistic 回归的联合模型表现出了很好的复发预测价值，其在训练集和测试集中AUC值分别为0.907和0.883。MACHADO等^[53]回顾性分析了27名NF-PitNETs患者的资料并进行了5年左右的随访。使用T1WI增强序列图像分别建立二维及三维模型，相较而言三维组学模型在预测复发方面有更好的表现。SHEN等^[54]在此方面选取了更多临床及影像信息进行了研究，主要基于术前及术后早期的MRI全序列图像、临床资料建立了多个模型，经对比后影像组学-临床模型的表现明显优于单一临床或影像组学模型。

       肿瘤术后复发是我们对肿瘤的研究中无论如何都绕不开的领域，以上研究均结合术前临床、影像、病理等多项临床信息来对患者术后复发情况进行了一定程度上的有效预测，少数研究进一步结合了术后早期临床相关信息进行了预测，更全面地提取了患者相关资料，丰富了模型内容，提高了模型效能。在未来研究中可提取患者术前身体评估指标、疾病情况、激素水平或术中的更多相关信息来寻求进一步提高预测效能，以期建立一个多学科的、全面的、全程的疗效预测或复发预测模型。

4.2 PitNETs术后视功能恢复预测

       由于PitNETs在解剖学位置上与视神经管相邻，多数垂体内分泌肿瘤患者具有视力障碍的临床症状。既往研究发现部分有视力障碍的PitNETs患者术后视力并未得到明显改善^[55]，因此依据肿瘤的术前状态预测其术后视功能的恢复有助于手术诊疗方案的选择及患者预后评估，对患者生存质量的预测评估具有重要意义。

       ZHANG等^[56]首先对131例患者病灶本身的常规征象进行分析后发现差异均不具有统计学意义，随后基于术前T2WI序列图像对患者术前视交叉形态进行勾画及组学特征提取，建立了较高效能的术前预测术后视野恢复的组学模型。随后ZHANG等^[57] 又进一步纳入了患者术后早期T2WI图像，评估其视交叉形态特征并进行勾画，将临床一般特征联合术前、术后视交叉形态的影像特征建立Delta 影像组学模型，能够表现出术前、术后患者视交叉形态的动态变化，所建立模型具有良好的预测效能（AUC=0.841）。

       目前对于PitNETs术后视功能恢复预测的相关研究较少，以上研究主要基于视交叉对患者术后视力视野情况的预测进行了一定探索，但是对于一部分较大体积病灶或明显向鞍上延伸以致视交叉形态难以辨认的病灶无法对视交叉进行影像学评估，具有一定局限性；同时有研究表明患者术前视力视野下降时间、瘤体本身的一些特征、手术者的水平也是影响患者术后视力视野恢复的重要原因^[58]，对此还需进一步研究来纳入术前、术中的一些影响因素进行综合评估；MOHAMADZADEH等^[59]使用弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）序列进行了探索并展现出一定效能，未来可同时纳入MRI常规征象及其他功能MRI扫描序列进行探索。

4.3 PitNETs术后并发症预测

       随着显微镜和神经内镜技术的发展，PitNETs手术的疗效不断提高，但是，术后并发症仍然存在。PitNETs手术可能导致感染、垂体功能低下、脑脊液鼻漏、尿崩症、低钠血症等^[60]。徐钰等^[61]回顾性分析56位患者术后垂体后叶素或计算尿量进行术后尿崩症的评定，使用最小绝对收缩和选择算子回归加多种分类器分别建立影像组学及临床-影像组学模型，结果显示临床-影像组学模型效能较单一模型更佳。

       患者术后并发症的影响因素较多，肿瘤本身的特征具有一定影响，同时也一定程度上取决于手术者水平、术后护理方式。使用影像组学基于肿瘤本身状态进行预测在一定程度上对于术前评估、手术指导和术后护理具有一定意义，但是影像组学在PitNETs其他术后并发症中的应用研究少见，有待进一步研究。

5 问题与展望

       目前，影像组学在PitNETs的精准诊断、术前评估及预后预测等方面进行了深入研究，也取得了一定的成果。但是，大部分研究中也存在着同样的困境：（1）样本数据量普遍较小，且多为来源于单中心的回顾性收集，常缺乏外部数据的验证，模型的可靠性和普遍性有待提高；（2）部分诊断、评估标准缺乏统一性、标准性，导致研究结果具有差异性；（3）针对最新WHO分型及亚型的研究较少。其次，PitNETs作为神经内分泌肿瘤而言不同于其他一般肿瘤，在临床诊疗及研究中应当结合临床资料、影像学检查、实验室检查（PitNETs分型、Ki-67）和病理结果，同时也评估其他组学，如蛋白质组学和基因组学等，对PitNETs有一个更为个性化的全面认识。但是目前缺乏一个针对PitNETs这一具有独特生物学行为的脑肿瘤而言系统性的完整、个性化评估模型，后续可进一步研究，以期实现对患者个性化的精准治疗。

       综上所述，影像组学在PitNETs中具有广泛的应用前景，可提高其术前精准诊断准确率，提供治疗相关依据并评估其远期预后，可在未来对临床科学诊疗决策提供重要价值。