0 引言

       耳鸣一词源自拉丁语动词tinnire，即在没有相应外部刺激的情况下对听觉的有意识感知^[1]。根据2022年JAMA疾病调查显示，成人耳鸣发病率约为14.4%，耳鸣的全球患病人数约为7.4亿，其中超过1.2亿人受到耳鸣的严重困扰^[2]。许多耳鸣患者会出现焦虑、抑郁和失眠等症状，这些继发症状反过来加重耳鸣程度，因此形成恶性循环，严重损害了患者的生活质量。耳鸣的机制可能与周围听觉系统的损伤有关，但其发病过程不仅仅局限于听觉系统，而是大脑多个区域共同作用的结果。目前，耳鸣的治疗缺乏规范化流程及个体化方案^[3]，故而耳鸣具体的发病机制还需从多个角度深入探讨。磁共振成像技术可以从微观结构、功能等方面评估耳鸣患者的大脑变化，对研究其发病机制及提供新的治疗方法具有重要价值，但目前国内外缺少相关综述，为了填补空白，促进对该领域内的现状和问题的认识，我们在PubMed、Web of science，以及万方等数据库采用“tinnitus”“magnetic resonance imaging”作为关键词，检索2002至2024年的相关文献，就既往磁共振成像技术在探索耳鸣发病机制中的应用价值及最新研究进展进行综述，以期为进一步研究耳鸣相关机制提供帮助。

1 结构性磁共振成像技术与耳鸣

1.1 结构性磁共振成像基本原理及特点

       结构性磁共振成像（structure MRI, sMRI）通常用于获取高分辨率的人体组织结构图像，是一种非侵入性的医学影像技术，与X射线相比，其优势在于非侵入性且具有良好的软组织对比度和空间分辨率，能够精准量化耳鸣患者脑结构的改变，利于深入探索耳鸣的发病机制。

1.2 sMRI在耳鸣中的应用价值

1.2.1 sMRI在耳鸣患者脑结构改变中的应用

       以往对耳鸣进行的基于体素的形态测量法（voxel-based morphometry, VBM）的相关研究显示，耳鸣与大脑中听觉系统和涉及情绪调节的边缘系统的结构改变有关。然而，此类研究的结果高度不一致，有时甚至相互矛盾^{[4, 5]}。SCHECKLMANN等^[6]使用VBM研究耳鸣对患者造成的困扰程度与灰质体积之间的关系，采用德文版耳鸣问卷测量耳鸣的困扰程度，发现耳鸣的困扰程度与包括颞中上回和岛叶在内的双侧听觉区域的灰质体积呈负相关（左侧：P<0.001，r=-0.282；右侧：P<0.001，r=-0.285），即耳鸣的困扰程度越高，灰质体积越低。与此相反，BOYEN等^[7]使用耳鸣致残量表（Tinnitus Handicap Inventory, THI）测量耳鸣的困扰程度，发现颞横回灰质体积与THI得分呈正相关。这种差异可能与两个研究中采用的耳鸣残疾问卷不同有关。尽管研究结果相互矛盾，但这些发现表明耳鸣的情绪反应可能与听觉区域的神经解剖变化相关^[8]。最近的一项研究发现耳鸣患者楔前叶的皮层厚度与耳鸣的困扰程度呈正相关，这可能是由于患者试图减少对耳鸣的感知而导致的一种代偿性的结构变化^[9]。此外，该研究还发现，耳鸣患者的蒙特利尔认知评估量表（montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分与双侧小脑的灰质体积呈正相关，表明随着灰质体积的增加，患者的认知程度越高。越来越多的证据表明，多种因素影响着耳鸣患者大脑结构的变化。BESTEHER等^[10]发现焦虑和抑郁会影响耳鸣患者海马旁回（parahippocampal gyrus, PHG）灰质的体积，表明精神疾病共病是影响耳鸣患者大脑结构变化的潜在因素。既往研究证实耳鸣和听力下降对全脑灰白质体积改变的影响具有重叠性^[4]，KOOPS等^[11]测量了伴有耳鸣的听力下降组、不伴耳鸣的听力下降组及健康对照组的灰质体积，发现虽然与健康对照组相比，两组都出现了萎缩，但不伴耳鸣的听力下降组比伴有耳鸣的听力下降的耳鸣组有更明显的灰质体积减小。因此，听力下降对耳鸣患者的影响是研究时需要考虑的一个重要因素。然而，BOYEN等^[7]采用VBM研究听力下降和耳鸣对大脑灰质体积的影响，发现耳鸣患者左侧初级听觉皮层的灰质增加，这与之前的结果完全相反，很可能是由于耳鸣患者的个体差异以及缺乏有意义的分型方法导致的。总的来看，上述文献揭示了耳鸣患者大脑结构的复杂变化，尤其是听觉系统和情绪调节区域的灰质体积变化。然而，研究结果的高度不一致性和有时相互矛盾的结论表明，现有研究在方法学和分析层面上存在一定的局限性。未来研究应统一和标准化耳鸣评估工具，探索和建立耳鸣患者的个体化分型方法，根据不同类型和特点进行分组研究，以提高研究结果的准确性和一致性，为耳鸣的诊断和治疗提供更加坚实的科学依据。

1.2.2 sMRI在耳鸣患者治疗效果评价中的应用

       sMRI还能用于测量耳鸣患者治疗前后大脑的结构变化，客观评价其治疗效果。HUSAI等^[12]发现在认知行为疗法前后耳鸣患者的枕叶和扣带回区域的灰质变化与耳鸣程度的减轻相关，表明了认知行为疗法是治疗耳鸣的有效方法。PHG被认为是耳鸣患者情绪处理和听觉信息存储的关键，WEI等^[13]发现声音疗法治疗后耳鸣患者右侧PHG的体积明显增加，表明治疗后耳鸣患者的听觉信息储存及情感认知功能有一定程度的恢复。CHEN等^[14]进一步发现，运用多模态影像技术对丘脑进行定量测量可作为声音疗法治疗前评估耳鸣患者预后的指标。此外，有学者使用sMRI中T1加权和T2加权两种模态，构建了一个深度多任务多模态模型，从该模型中获取了患者大脑体积和耳鸣功能指数评分之间的非线性关系，能在某种程度上对耳鸣患者进行分类和严重程度预测^[15]。综上所述，sMRI在耳鸣治疗中的应用已经展现出显著的价值，通过监测大脑不同区域的结构变化，能够提供客观的治疗效果评估。然而，目前的研究多集中在单一疗法的效果评估，缺乏对多种疗法综合应用的系统研究。未来研究应扩大样本量，开发更为精准和个性化的治疗效果预测模型，以期提升耳鸣治疗的整体疗效和患者生活质量。

2 扩散张量成像技术与耳鸣

2.1 扩散张量成像技术基本原理及特点

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）的一种特殊形式，能够提供常规临床磁共振图像不能提供的组织微观信息，包括关于水分子扩散方向和各向异性程度的信息。水分子在大脑白质（white matter, WM）中的扩散受到一些因素的阻碍，例如轴突、轴突膜、神经丝和神经元周围的髓鞘涂层的结构排列^[16]。水在障碍物影响下的运动方向称为分数各向异性（fractional anisotropy, FA），水运动的总量被量化为平均扩散系数（mean diffusivity, MD），水沿轴突和垂直于轴突的运动量分别被定义为轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）和径向扩散系数（radial diffusivity, RD）。这些测量指标体现了WM纤维束完整性的各种特性，已被证实是一种很有潜力的研究耳鸣的方法^[17]。

2.2 DTI在耳鸣中的应用价值

       CHEN等^[18]探讨了无听力下降的耳鸣患者的脑WM改变，发现与健康对照者相比，耳鸣患者左扣带回的FA和AD降低，而右扣带回仅FA降低。这些变化可能是耳鸣导致的脱髓鞘或轴突丢失的结果。扣带束是连接额叶、顶叶和内侧颞叶的重要WM纤维束，同时也连接皮层下核团和扣带回，是边缘系统中的主要结构，因此，扣带束的WM完整性变化提示耳鸣与边缘系统功能障碍密切相关。CHEN等^[19]还观察到耳鸣患者颞上回（superior temporal gyrus, STG）、丘脑和脑干的脑WM发生显著改变，STG包含初级听觉皮层的中枢，与听觉感知有关^[20]，而脑干作为听觉信息传递的中继站，在产生和调节耳鸣中起着重要作用^[21]。此外，丘脑中的WM纤维束，也称为丘脑辐射，起源于内侧膝状核，终止于初级听觉皮层。因此，这些变化可能表明耳鸣对听觉相关的WM纤维造成了直接损伤。KHAN等^[22]研究了耳鸣和听力下降与WM之间的相关性，发现耳鸣、听力下降以及两者共病时的FA和结构连接存在差异，提示耳鸣特异性神经网络的存在。以上研究表明，DTI在探索耳鸣的神经机制方面发挥着重要作用。通过观察耳鸣患者的脑WM微结构变化，我们可以更好地理解耳鸣与大脑区域之间的关联。但是，目前的大多数研究是横断面设计，缺乏长期的追踪观察，无法确定脑WM变化与耳鸣的因果关系。未来研究可采用纵向设计，为耳鸣的研究提供更全面的理论基础。

3 血氧水平依赖功能磁共振成像技术与耳鸣

3.1 血氧水平依赖功能磁共振成像技术基本原理及特点

       血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）利用血液对比度来观察神经活动过程中血氧的变化。两种主要的研究方法是基于任务的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）和静息状态fMRI（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）。在耳鸣机制和治疗研究中，基于任务的fMRI设计一般利用声音刺激来诱导一些相关区域的血氧变化^[23]，而rs-fMRI不需要复杂的任务设计和患者的配合，可以直接、全面地反映患者自发神经活动和功能连接（functional connectivity, FC）网络。越来越多的研究表明，rs-fMRI是体现耳鸣患者大脑内在活动的有力技术^[24]。

3.2 BOLD-fMRI在耳鸣中的应用价值

3.2.1 BOLD-fMRI在耳鸣患者神经网络变化中的应用

       研究发现，耳鸣患者的多种静息态神经网络发生改变^[25]，最显著的是听觉网络（auditory network, AUN）、默认模式网络（default mode network, DMN）、视觉网络、注意控制网络和边缘系统^{[26, 27, 28]}。

       首先，耳鸣患者的AUN显示出了明显的变化。CAI等^[29]发现耳鸣患者AUN区域的低频幅度（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）增加，且该区域与小脑、边缘系统之间的FC增加，认为耳鸣可能与听觉系统的异常自发活动有关，是由AUN、小脑和边缘系统之间的FC增加引起的神经可塑性导致的。其次，由于耳鸣主要发生在静息状态，即DMN最活跃的时候，因此推测DMN的异常功能可能与耳鸣的病理生理学有关^[27]。楔前叶是DMN的核心区域之一^[8]，CHEN等^[30]发现耳鸣患者前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）与左楔前叶之间的FC增加，这与耳鸣严重程度和耳鸣持续时间相关。此外，还发现耳鸣患者后扣带回（posterior cingulate cortex, PCC）和右侧内侧前额皮质之间的FC增加，这两个区域都在DMN内，这与耳鸣的困扰程度相关。此外，BURTON等^[31]在耳鸣患者的初级视皮层和初级听皮层放置种子并进行基于种子的FC分析，与听力正常的对照组进行比较，发现包括枕叶和颞顶联合在内的视觉皮层的功能活动与听觉皮层的功能活动呈负相关。这意味着当听觉区的血氧活动增加时，视觉区的活动减少，反之亦然。这可能反映了耳鸣患者的一种适应机制：将注意力集中在非听觉任务上，以降低耳鸣声音的显著性。目前没有研究认为视觉网络的改变是耳鸣的原因，所有研究都将这些改变视为耳鸣的影响^[32]。

       注意网络可分为背侧注意网络（dorsal attention network, DAN）和腹侧注意网络（ventral attention network, VAN）。SCHMIDT等^[33]发现，耳鸣患者的DAN和海马旁以及楔前区之间的FC增加，这与耳鸣的严重程度有关。此外，LI等^[34]发现耳鸣患者DAN内左侧距状裂的FC值与MoCA评分呈负相关（r=-0.607，P=0.010），提出将其作为预测耳鸣患者认知功能损害的影像学标志物。该研究还发现耳鸣患者右侧STG在VAN内的FC降低，可能是导致耳鸣感知的原因。近年来，边缘系统与听觉系统的关系已成为一个热门话题^[35]。许多脑成像研究和耳鸣的概念模型表明，AUN和边缘区域之间的功能和解剖学连接改变^[36]。也有研究者提出，在耳鸣的早期阶段可能会出现边缘系统结构的异常激活，并在整个耳鸣周期中维持这种状态^[37]。杏仁核是边缘系统的一部分，其主要功能为产生和传入大脑新皮质的各种外界信息相适应的情绪。有研究表明，耳鸣患者的听觉皮层与杏仁核之间存在异常FC^[38]，这可能与耳鸣相关痛苦有关^[36]。

       综上所述，听觉和非听觉系统均在耳鸣中发挥重要作用。听觉系统的结构和功能受损导致耳鸣的起源，但非听觉系统在耳鸣的持续感知中不可或缺，并与一些耳鸣特征如持续时间、严重程度、耳鸣相关困扰等有关。未来的研究应证实耳鸣患者大脑非听觉区域的神经网络变化是耳鸣的病因还是耳鸣信号在这些网络中不断传递的结果。

3.2.2 BOLD-fMRI在耳鸣治疗中的应用

       rs-fMRI也可以提供细微的局部功能活动来解释耳鸣治疗的机制。WEI等^[39]使用基于表面的rs-fMRI发现，声音疗法耳鸣组在左侧颞顶枕交界处和右侧PCC皮层的ALFF值显著高于耳鸣基线组。证实了声音疗法可以使耳鸣患者的大脑局部神经活动功能逐渐恢复到相对正常的范围。LV等^[40]发现耳鸣患者AUN次级听觉皮层（secondary auditory cortex, SAC）的FC在基线时显著升高，但在有效治疗后下降。这表明SAC可能是应用神经抑制技术治疗耳鸣的有效靶点。MA等^[41]还观察到听力正常的耳鸣患者右侧SAC的面积和体积与耳鸣音调呈负相关（面积：P=0.007，R²=0.11；体积：P=0.0233，R²=0.083），提出右侧SAC区域可以作为听力正常的耳鸣患者治疗的可行靶点。研究表明，声音疗法和神经抑制技术在耳鸣治疗中可显著影响听觉皮层的局部功能活动，为确定治疗耳鸣的有效靶点提供了依据。

4 动脉自旋标记成像技术与耳鸣

4.1 动脉自旋标记成像技术基本原理及特点

       动脉自旋标记（arterial spine labeling, ASL）是一种研究脑血流动力学变化的技术。与单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography, SPECT）和正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）不同，ASL不需要使用放射性示踪剂，而是利用标记动脉血作为内源性示踪剂来量化脑血流量（cerebral blood flow, CBF）。此外，在定量测量CBF方面，ASL较BOLD-fMRI更有优势^[42]。ASL已被用于量化许多疾病的CBF变化，如帕金森病^[43]和阿尔茨海默病^[44]。

4.2 ASL在耳鸣中的应用价值

       有研究采用ASL灌注fMRI技术探讨头痛与耳鸣之间的关系，发现耳鸣患者主要表现为右侧STG的CBF降低^{[45, 46]}。颞回功能异常与情感障碍有关，已被证实与头痛有关^{[47, 48]}。之前的fMRI研究已经揭示了STG的异常神经元活动和与耳鸣困扰之间的关系^{[29, 49]}。因此推测颞叶皮层在耳鸣感知过程中的脑灌注降低可能是导致耳鸣伴头痛患者情绪调节受损的原因之一。此外，与非耳鸣对照组相比，耳鸣患者的额中回（middle frontal gyrus, MFG）和额上回（superior frontal gyrus, SFG）的相对脑血流量（relative cerebral blood flow, rCBF）降低。MFG和SFG均属于前额叶皮层，在情绪处理和执行功能中起着至关重要的作用^[50]。先前的rs-fMRI研究也指出前额叶皮层的异常可能是耳鸣慢性化^[51]的机制。因此，这些发现提示前额叶皮层rCBF的改变可能是慢性耳鸣的重要脑区特征之一。ZIMMERMAN等^[52]观察到耳鸣严重程度与楔前叶和PCC皮层静息灌注之间存在显著的负相关（r=-0.288，P=0.026），猜测楔前叶和PCC皮层静息灌注降低可预示耳鸣严重程度。HU等^[53]研究发现慢性耳鸣患者右侧SFG和PHG之间的CBF连接增强。PHG是边缘系统的关键结构之一。以往研究表明，耳鸣患者的PHG结构、神经活动和CBF发生异常改变^[54]。在RAUSCHECKER等^[55]提出的耳鸣模型中，最初的耳鸣是由听觉通路受损引起的，而边缘系统可以阻止耳鸣信号到达听皮层，从而消除耳鸣。边缘系统的功能障碍会影响这种消除机制，导致对耳鸣的持续感知。LAN等^[56]发现急性耳鸣患者的异常脑区主要集中在听觉皮层，而慢性耳鸣则涉及更大的脑网络，其中PHG的FC明显增加。所有这些结果都强调了PHG可能是区分急性耳鸣和慢性耳鸣的一个非常重要的区域。综上所述，ASL灌注fMRI技术在探讨耳鸣的神经机制和脑区活动方面提供了重要的见解。研究表明，耳鸣患者在多个脑区存在明显的灌注异常。这些异常可能与耳鸣的感知、情绪调节及其慢性化过程密切相关。

5 磁共振波谱成像技术与耳鸣

5.1 磁共振波谱成像技术基本原理及特点

       磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）利用磁共振化学位移现象来测定组成物质的分子成分，是目前唯一能检测活体组织代谢产物的无创方法。MRS自问世以来，已成为研究健康和病理状态下脑功能的有意义的工具。

5.2 MRS在耳鸣中的应用价值

       既往研究发现，在服用增加γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）浓度^[57]或具有GABA能作用的药物后^[58]，耳鸣症状有所改善。此外，长期使用苯二氮卓类药物后戒断也会引起耳鸣^[59]，这表明GABA系统与耳鸣之间存在直接关系。SEDLEY等^[60]首次使用MRS对一组14名耳鸣（左耳8只）患者和14名年龄、性别和听力相匹配的对照组的双侧听觉皮层中的GABA进行了无创性测量。发现耳鸣的存在与听皮层GABA浓度的降低有关。无论耳鸣的侧位如何，右侧听觉皮层的GABA浓度显著降低。GABA是中枢听觉系统主要的抑制性神经递质^[61]。在从耳蜗到听皮层的整个听觉系统中，谷氨酸作为一种兴奋性神经递质与GABA相互抵消^[62]。因此，GABA 浓度降低导致的抑制不足可能是耳鸣发生的基石。ISLER等^[63]发现与匹配的健康对照组相比，耳鸣患者左侧听觉皮层的GABA降低，这一结果与SEDLEY等报告的结果形成鲜明对比，不同听力水平和不同耳鸣侧位的参与者，可能是导致研究结果不一致的原因之一。以往大多数作者研究的是包括初级听觉皮层在内的大脑区域，而初级听觉皮层可能会同时受到听力下降的影响。为了解决上述问题，WÓJCIK等^[64]研究除初级听皮层以外的颞叶脑区的代谢物水平，同时根据耳鸣状态和偏侧性分组，发现耳鸣与颞脑相关区域的谷氨酸/谷氨酰胺浓度之间没有明显关系，耳鸣也与任何其他神经代谢物的浓度无关，这可能表明耳鸣所伴随的生理和代谢/神经递质变化只存在于初级听觉皮层，这与之前的动物和人类研究结果相符^{[63, 65, 66]}。此外，还发现左额叶中的谷氨酸浓度可能在双侧与单侧主观耳鸣的发生和维持中发挥作用，未来还需要进一步的研究来探索耳鸣感知与其他大脑位置的神经递质系统之间的关系。在目前的研究中应用的MRS方法在扫描序列和数据分析方面都存在相当大的差异。在上文提到的三项耳鸣MRS研究中，作者应用了可用于3 T 磁共振扫描仪的不同MRS序列（STEAM、MEGAPRESS、2D-JPRESS），使用不同的数据分析软件（LCModel、Gannet、ProFit）并应用多种标准进行数据质量检查。事实证明，所有这些方面都对MRS测量有显著影响^[67]。未来的研究可能会受益于更高的可重复性和统一的MRS研究方案，包括最佳扫描序列和质量测量。

6 总结与展望

       近年来，新的磁共振成像技术为阐明耳鸣的神经机制开辟了可能性。不同的磁共振成像技术可以提供其相应形式的脑组织变化的信息，但每种技术都具有一定的局限性。例如：皮质/皮质下体积可以通过两种不同的神经解剖学特征来揭示：厚度和表面积^[68]。要获得更精确的结果，可能依赖于使用不同类型的指标；然而，在大多数sMRI研究中，由于厚度和表面积数据有限，只能将体积作为形态特征。此外，年龄和听力下降等因素严重影响了耳鸣许多结果的解释。不同研究的参与者之间存在差异，而对耳鸣缺乏有意义的分型又加剧了这种差异，这很可能是导致研究结果多样化的原因。

       未来，可以侧重于耳鸣的分型，耳鸣的病因、严重程度、听力下降、合并症、发病年龄、持续时间和侧位等因素都会影响大脑结构和功能，在进行分析时将其考虑在内至关重要。除了更高水平的横断面研究外，纵向研究，尤其是跟踪耳鸣高风险者的前瞻性研究，有助于确定相关脑结构和脑网络对慢性耳鸣发展的因果作用，这也是文献中的一大空白。耳鸣研究与更大的患者群体和纵向设计相结合，结合结构性和功能性磁共振成像，将有助于提供有关耳鸣病理生理学的组织微观结构和功能的更多细节。