0 引言

       鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）起源于鼻咽黏膜上皮组织^[1]，好发于我国南方及东南沿海地区，我国NPC发病率及死亡率均高于世界水平^[2]，严重威胁人们健康。NPC治疗方案的选择与临床分期密切相关^[3]。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）软组织分辨率高，是NPC分期的基本手段和依据^{[4, 5]}。然而常规MRI仅能从形态学改变对NPC分期进行评估，准确性并不高，超过20%的NPC患者在初始治疗后仍会出现远处转移或复发，导致预后较差^{[6, 7]}。因此，治疗前准确的临床分期对NPC预后至关重要。

       动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）、扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）、体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）成像、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）等功能MRI技术可提供细胞水分子运动及组织血流灌注等微观信息^{[8, 9, 10]}，有助于NPC分期准确性的提高。随着人工智能的迅速发展，影像组学和深度学习通过高通量提取图像内部的微观信息，使得对肿瘤内部异质性的分析更加精准^{[11, 12]}，对NPC分期的预测具有巨大潜能。然而，目前还没有系统的综述专门讨论功能MRI技术及人工智能评估NPC分期的研究进展。因此，本文将重点介绍多种功能MRI技术及人工智能在评估NPC分期方面的研究进展，并对相关技术的优势和局限性及未来的研究方向进行探讨和分析，帮助临床医生制订合适的治疗方案，减少治疗后复发。

1 功能MRI技术在评估NPC分期中的应用

1.1 DCE-MRI

       DCE-MRI技术广泛应用于肿瘤研究^{[13, 14, 15]}，其成像原理是在静脉注入对比剂后快速且连续采集组织器官的多期图像，通过数学模型计算获取多种参数，其参数可定量反映肿瘤内部性质、血流灌注及与周围组织关系等信息，有助于肿瘤的分级、分期^[16]。容积转运常数（volume transport constant, K^trans）、细胞外间隙体积百分数（extravascular extracellular volume fraction, Ve）、速率常数（rate constant, Kep）、容积分数（volume plasma, Vp）是DCE-MRI的主要定量参数。K^trans值与组织毛细血管表面积、血流量及血管渗透性密切相关^[17]，其被认为是评估NPC分期最具应用前景的DCE-MRI定量参数。肿瘤分期越高，肿瘤体积相对越大，肿瘤中心毛细血管表面积及血流量增加，血管渗透性增高，导致K^trans值随之升高。HUANG等^[18]研究表明DCE-MRI可作为评估NPC分期的辅助技术，高T期NPC的新生血管通透性和灌注增加，使得K^trans值与NPC临床分期呈正相关。倪良平等^[19]研究显示，K^trans值对NPC早期及晚期诊断的敏感度、特异度、受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为80%、88.9%、0.911，对NPC的T1、T2和T3、T4期诊断的敏感度、特异度、AUC分别为83.3%、77.8%、0.834，K^trans能够较好地评估NPC分期，与YAO等^[20]研究结果相似。DCE-MRI另一参数Ve值表示血管外细胞外血浆渗出量^[21]，高分期肿瘤血管外细胞外间隙增加，血管通透性增高，对比剂渗出速度快且滞留时间短，最终导致肿瘤Ve值相对升高^[22]。有研究发现Ve值与NPC临床分期呈正相关^[23]。刘强等^[24]研究表明，NPC中晚期K^trans、Ve值大于早期，当两者联合时诊断中晚期NPC的AUC为0.855，具有良好的诊断效能。Kep值代表对比剂从血管外细胞外间隙回流到血管内的速度，与毛细血管通透性有关，ZHENG等^[25]研究发现NPC的Kep值随T分期增高而降低，而SRIYOOK等^[26]研究表明Kep值与NPC分期无相关性。DCE-MRI另一参数Vp值代表对比剂血浆容积，可间接反映组织细胞密集程度，但目前多项研究^{[26, 27]}表明Vp对于NPC分期的评估价值有限。

       综上，我们认为DCE-MRI参数中K^trans值、Ve值对NPC分期具有良好的诊断效能，Kep值及Vp值对NPC分期评估还有待商榷，未来仍需大量研究进行验证。另外，DCE-MRI需静脉注射对比剂，过程中可能会出现过敏反应及肾功能损害，未来还需寻找无需对比剂的成像技术替代DCE-MRI，如动脉自旋标记成像技术，可避免由对比剂引起的不良反应的发生。

1.2 DWI

       DWI是通过表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值对水分子运动情况进行定量反映的成像技术，ADC值随水分子运动受限程度增加而减低。DWI一定程度上可间接反映肿瘤的细胞密度、核浆比例等情况。肿瘤恶性程度、临床分期增高，肿瘤细胞的增殖速度也随之增快，因此肿瘤分期越高，其细胞越密集、细胞变形速度也越快，肿瘤细胞外间隙减小，经上述一系列变化，将会导致ADC值降低^[28]。倪良平等^[19]研究结果表明ADC可以很好的对NPC分期进行诊断，ADC值与NPC患者临床分期、T分期呈负相关，ADC对T1、T2和T3、T4期诊断的敏感度、特异度、AUC分别为70.8%、61.1%、0.674。芮银芳等^[29]表明NPC原发肿瘤ADC值随T分期和临床分期增加而下降，T4期组ADC值显著低于低分期组，Ⅰ、Ⅱ期组ADC值显著高于高分期组，提示原发肿瘤ADC值可以辅助TNM分期，在预后预测中存在一定价值。b值是反映DWI扩散运动敏感性的参数，既往研究^{[30, 31]}表明，不同b值DWI鉴别NPC颈部淋巴结转移的能力不同，b值取800 s/mm²时鉴别良恶性淋巴结效果最佳，这可能因为在该条件下，磁敏感伪影小、水分子扩散敏感度高，因此既能获得清晰的图像，又能使测量结果更为准确。但目前关于DWI对NPC分期的研究均为单一b值，不同b值DWI是否影响NPC分期的评估尚未清楚，未来有待研究。

       综上，ADC值作为一种无创性的指标，可以反映肿瘤内部的功能变化信息，用于评估NPC患者分期安全、简便。但其图像空间分辨率不够高，虽然高b值能够提高对水分子扩散运动的敏感性以及增加病灶的检出率，但也会导致图像信噪比下降，因此最优b值的选择有待研究。另外，图像信号强度的变化也受组织微循环灌注的影响，而单指模型ADC值仅能反映组织的扩散程度，使测得的ADC值不够准确，因此，双指数模型DWI的出现极大程度弥补了单指模型的这一不足。

1.3 IVIM成像

       IVIM成像是基于传统DWI开发的一种新的双指模型功能MRI技术。通过单指数模型获得ADC值反映组织水分子扩散的传统DWI成像技术忽略了组织内微循环的灌注信息。高b值DWI主要反映组织扩散程度，低b值DWI主要反映组织微循环灌注情况。IVIM采用双指数模型弥补了传统DWI这一缺陷，在不使用对比剂时既可反映组织水分子的扩散，又可获得组织微循环灌注信息。IVIM的参数包括真实扩散系数（true diffusion coefficient, D）、伪扩散系数（pseudo-diffusion coefficient, D^*）及灌注分数（perfusion fraction, f）。近年来，IVIM技术主要用于预测肿瘤治疗疗效^{[32, 33, 34]}，但关于NPC分期的研究较少。廖丽萍等^[35]研究结果表明D值与NPC的T分期、N分期及临床总分期均呈负相关，低级别组的D值显著高于高级别组；f值与临床总分期呈负相关，低级别组的f值显著高于高级别组；N分期低级别组的D^*值显著高于高级别组，黄琬云等^[36]也取得了同样的研究成果。LAI等^[37]研究结果表明，在美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）分期、T分期和N分期中，高级别组的D、f和D^*值显著低于低级别组；D、f和D^*都是AJCC分期的独立预测因子，f和D^*值是T分期的独立预测因子，D值是N分期的独立预测因子。以上研究表明随着NPC分期增高，水分子扩散更易受限，所以D值减低；而随着肿瘤的生长、分期增高，肿瘤微血管增多造成组织内环境结构紊乱、供血不足，导致肿瘤组织出现缺血、坏死等，导致参数D^*、f值减低。NPC在不同分期中具有独特的IVIM特征参数，有助于预处理NPC分期。

       综上，IVIM双指数模型既能反映病灶水分子的扩散运动，又能对病灶微循环灌注情况进行评估，更有助于预测NPC患者临床分期，但由于D^*和f值更易受b值选择影响，对噪声敏感，且肿瘤组织由于其脉管系统稳定性差，可能存在无效的微循环灌注，其参数的稳定性及可重复性欠佳^[38]，未来还有待进一步深入探索和验证。

1.4 DKI

       DKI作为DWI的一项延伸技术，采用非高斯分布模型探索水分子的扩散受限程度及不均一性，从而反映病变微观结构的复杂性及异质性。该模型包括经非高斯模型校正后的表观扩散（apparent diffusion, Dapp）值和表观峰度（apparent kurtosis, Kapp）值的计算，Kapp为组织扩散偏离高斯分布提供了更准确的量化。近年来，DKI技术已广泛运用于宫颈癌、乳腺癌、肾癌等各种疾病的诊疗中^{[39, 40, 41]}。此前，CHEN等^[42]将DKI应用于NPC的治疗前评估，发现DKI衍生参数的早期改变有助于预测新辅助化疗的治疗反应。近年来，DKI影像学衍生参数与NPC分期之间的关系有了初步的探索。XU等^[43]利用DKI直方图参数探讨与NPC分期的相关性，结果发现高T期NPC的Kapp值显著高于低T期，高N期的Dapp值显著低于低N分期，高AJCC期NPC的Dapp值显著低于低AJCC期，ROC曲线分析表明Kapp值预测T分期、Dapp值预测N分期和AJCC期NPC的AUC分别为0.79、0.841、0.671，DKI影像学参数与NPC分期具有较好的相关性，可潜在预处理NPC分期。吴英宁等^[44]研究表明DKI参数平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、平均峰度（mean kurtosis, MK）与NPC的临床分期、T、N分期有关，高分期组MD值降低，MK值升高，这可能随着NPC分期增加，肿瘤恶变明显，肿瘤的异质性增大，肿瘤内部微环境复杂，水分子弥散受限程度加重，其相应的MD值就会降低；组织内微观结构越复杂，水分子非高斯分布越明显，MK值增高。

       综上，DKI能够从多个角度反映病变组织的微观病理变化，并提供多种量化指标，在NPC分期中具有重要价值。但该技术在研究、发展过程仍存在以下问题：第一，在自由呼吸成像中，由于呼吸运动伪影、信噪比等因素的影响，导致高质量DKI图像的计算受到一定限制；第二，尚未设定标准化方案，包括设备机型、成像参数都应建立相应的标准和规范；第三，国内外关于DKI评估NPC分期方面的研究还相对较少，仍处于初级阶段。所以，未来有待进一步提高DKI图像质量、规范DKI参数，以及需要更多的研究进一步探讨DKI评估NPC分期的可靠性及重复性。

2 基于MRI的人工智能在评估NPC分期中的应用

       近年来，人工智能已广泛用于各种疾病的研究。影像组学就是最为典型的代表。影像组学利用AI从庞大的医学图像中高通量地提取病灶特征，挖掘视觉难以评估的肿瘤特征，并捕捉肿瘤内在的异质性^[45]，其具体步骤包括肿瘤分割、特征提取与模型建立。作为机器学习方式的一种，深度学习越来越受关注，而深度学习中的无监督学习是目前研究的热点。无监督学习无需人为设计病灶特征，计算机可以直接从原始数据中进行病灶特征提取，为数据的处理带来了新的突破。人工智能在肿瘤诊断、疗效评估和预后预测等方面表现出极大潜力，特别在肺癌、乳腺癌和一些腹部肿瘤方面的研究^{[46, 47, 48]}。而人工智能也已成为当前在NPC影像诊断的热门研究领域之一^{[49, 50, 51]}，部分学者尝试通过影像组学及深度学习评估NPC的分期也取得了一些成果。

       ZHANG等^[52]通过提取118例NPC患者的MRI影像组学特征，结果发现NPC总体分期、T分期与增强T1加权（constrast-enhansed T1-weighted, CE-T1WI）统计特征强度的中位数、T2WI统计特征强度的均值、肿瘤最大三维直径呈显著正相关，加入影像组学标签可明显提高TNM分期系统的性能，表明影像组学有助于NPC分期准确性的提高。LI等^[53]通过提取329名NPC患者CE-T1WI、T1WI和T2WI特征发现，影像组学模型可以有效区分早期和晚期NPC患者，模型A（CE-T1WI+T1WI+T2WI）的诊断效能最好（AUC为0.847），其中CE-T1WI对NPC分期的意义最大，有助于TNM分期。YANG等^[54]利用弱监督深度学习网络实现对1138例NPC患者进行自动T分期，深度学习模型的准确率为75.59%，不同分期的平均AUC值为0.943。影像组学组合深度学习对肿瘤相关定量表征能够实现自动化和端到端方式的提取，目前在预测NPC的治疗疗效、远处转移和无进展生存期方面也取得了良好的表现，两者联合模型比单一模型对疾病的预测更具优势^{[49, 50, 51]}。但目前尚未有研究将两者结合评估NPC分期，未来将影像组学与深度学习联合建立模型预测NPC分期将具有广阔前景。

       综上，人工智能有助于预测NPC分期，且具有较高的准确性。然而目前仍面临一些挑战，例如不同机构的扫描设备及参数不同、需要大量的研究人群等，未来形成统一的标准及各个机构相互协作共同构建大数据库可以克服这些不足。深度学习具有多种优势，进一步克服了传统影像组学耗时耗力、主观性手动勾画感兴趣区等问题，但想要进一步提高深度学习的预测效能，未来还需要为机器提供大量高质量样本集的训练，才能建立良好的临床应用模型。

3 总结与展望

       准确的临床分期是影响NPC治疗和预后的关键因素。目前，在常规MRI评估NPC不够准确的情况下，采用功能MRI技术可从水分子扩散、微循环灌注等多个维度对肿瘤的微环境变化进行定量、全面评估，提高了NPC分期的准确性，但参数阈值的普适性、可重复性等仍然是需要攻克的难题，怎样对多模态MRI进行有效联合使用、不同序列功能参数间的关系同样是未来研究过程中所面临的挑战；基于MRI的人工智能能够高通量提取并分析图像的信息，反映肿瘤内部的异质性，具有广阔的应用前景，图像的自动标准分割、肿瘤三维感兴趣区勾画及寻找最佳组合序列等可作为提高NPC分期准确性的研究方向。相信未来随着扫描方式、成像参数的规范化、统一化以及大样本、多中心的研究，MRI在预测NPC分期方面将更加准确可靠，对临床治疗也将更有指导意义。