0 引言

       乳腺癌在全球女性癌症中发病率高居第一^[1]。新辅助治疗（neoadjuvant therapy, NAT）目前是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，以降期手术、降期保乳和降期保腋窝为主要目的^[2]。NAT为评估肿瘤反应^[3]以及研究终点等方面提供了机会^[4]。在评估肿瘤反应方面，乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）是优选的评估乳腺癌NAT的方式，反映肉眼捕捉的宏观形态学改变^[5]，但肉眼评估较为主观。而影像组学^[6]以非侵入性方式高通量、自动地提取和分析影像数据，表征治疗过程中的肿瘤表型及微环境的变化发展^[7]，降低主观因素的影响，利用机器学习算法挖掘具有预测价值的特征并进行预测模型的建立，将有助于NAT疗效的预测。在研究终点方面，NAT的理想结果是病理完全缓解（pathological complete response, pCR），即乳腺原发灶、区域淋巴结无浸润性癌残留。以往研究认为达到pCR的患者整体预后显著好于非病理完全缓解（non-pathological complete response, non-pCR）的患者^[8]。尽管2020年美国食品药品监督管理局批准pCR作为高危乳腺癌NAT研究的替代终点，但是关于pCR能否转化成生存上获益一直以来存在争议^[9]，且pCR为术后病理组织活检确定，存在滞后性，可能会导致对NAT无反应的患者承受不必要的治疗副作用和延迟获得其他可能有效的治疗。因此，探索一种术前早期评估且客观可信的方法来预测乳腺癌NAT的反应尤为关键。乳腺癌患者于NAT前后或期间进行MRI评估，现多由研究者结合纵向时间MRI图像（接受NAT前后）影像进行纵向变化动态综合评估。本综述旨在探讨在影像组学的支持下纵向时间MRI图像评价NAT疗效的研究现状及存在争议，以及MRI影像组学预测乳腺癌患者NAT远期预后的问题及挑战，为乳腺癌NAT患者疗效及预后的未来研究提供思路。

1 影像组学在乳腺癌NAT中疗效评估的价值

       临床研究表明，因患者个体差异及乳腺癌肿瘤异质性^[10]，仅有约19%~30%的患者可达pCR^[11]，而约5%~20%的患者在接受NAT时可出现疾病进展^[12]。pCR为术后病理组织活检确定，无法提前判断NAT疗效^[13]。因此，临床亟须在早期阶段进行个体疗效预测并筛选潜在获益患者。随着影像组学方法在医学图像的广泛应用，基于NAT纵向时间MRI图像评估及预测乳腺癌NAT疗效取得了较好效果。

1.1 基线预测在乳腺癌NAT疗效评估的作用

       NAT化疗周期持续6~8个疗程，越来越多的研究者致力于在治疗前提前预测NAT疗效。在NAT之前预测pCR比NAT之后更具挑战性，与单一基线预测模型相比，影像组学联合临床、病理等信息建立的联合模型进行基线预测在预测NAT疗效方面显示出巨大的潜力^[14]。LIU等^[15]提出基于多参数MRI、临床信息的影像组学模型，用于在乳腺癌NAT前进行pCR的预测，并用多中心数据集进行验证。研究发现，基于多参数MRI的影像组学标签相较于单序列T2WI[曲线下面积（area under the curve, AUC）=0.69，P=0.042]、表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）（AUC=0.69，P=0.053）、T1+C（AUC=0.64，P=0.002），显示出更好的性能（AUC=0.79）。在验证队列中，尽管所有影像组学标签的性能均有所下降，但基于多参数MRI的影像组学标签的性能要优于所有单序列影像组学特征，AUC均大于或接近0.7。另外相较于临床模型，多参数MRI在验证队列中显示出更好的性能（AUC 0.79 vs. 0.76）。表明基于NAT前图像的多参数MRI为开发乳腺癌患者NAT达pCR的预测模型提供了一种潜在的工具。研究者做出展望，今后的研究可以将NAT前多参数MRI与临床信息结合构建影像组学模型进一步提高预测准确性。BIAN等^[16]也进行了类似的研究，构建了多参数MRI影像组学模型，基于T2WI、弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）及动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）并与临床因素结合构建列线图，提示多参数MRI较单一序列能更好地预测NAT达pCR。BITENCOURT等^[17]回顾性研究了311例接受NAT治疗并在治疗前接受MRI检查的人表皮生长因子2（human epidermal growth factor 2, HER-2）乳腺癌患者，使用机器学习方法构建预测pCR模型，该模型包括4个影像组学参数（方差、熵、第90百分位和区长方差）与2个临床参数（病变类型、大小），在测试集中预测pCR的敏感度为86.5%，特异度为80.0%，诊断准确率为83.9%；并且优于仅使用临床参数建立的最佳模型（P=0.029）。杨蔚等^[18]加入MRI参数，联合228例乳腺癌患者（NAT前接受MRI检查并完成手术）的临床、病理、影像特征共同构建列线图，用以预测NAT达pCR的价值。研究表明，肿瘤最大径线（OR=0.96，95% CI：0.93~0.99，P=0.01），HER-2状态（OR=0.07，95% CI：0.02~0.22，P<0.001），Ki-67指数（OR=1.04，95% CI：1.01~1.07，P=0.002）和信号强化率（signal enhancement rate, SER）（OR=1.02，95% CI：1.01~1.03，P=0.002）是pCR的独立预测因素，其构建的临床-病理-影像联合模型列线图预测pCR具有较高的诊断效能（AUC=0.82，95% CI：0.75~0.89）和校准能力（C指数为0.89，95% CI：0.83~0.94）。SER值作为DCE-MRI时间-信号强度曲线流出段的斜率，反映肿瘤血管的完整性，完整性越差，SER值越高；同时，杨蔚等^[18]发现SER值每升高一个单位，NAT达pCR的概率增加0.102倍。研究提示SER值作为设备自带软件产生的影像学参数，参与构建的模型可重复性强，临床意义更明确。综上所述，在治疗前就对乳腺癌NAT疗效做全面评估，单独MRI评估较单薄，在多参数MRI的影像组学支持下联合临床、病理等信息建立的联合模型进行基线预测较单独模型预测NAT达pCR效果更好。多参数MRI多包含DCE-MRI这一序列，这可能是由于DCE-MRI可以检测肿瘤微循环和对比剂摄取的变化，这是肿瘤生长中形成的新血管通透性增加的结果，能更好地评估肿瘤反应。

       另外，乳腺癌存在高度异质性，这种异质性被认为是导致疗效个体差异显著的内在因素，即使具有相似临床病理特征的患者对于NAT的反应仍然存在明显差异。目前基线预测肿瘤反应现有方法多数考虑肿瘤全域特征；在影像组学的帮助下，无创性量化肿瘤内异质性（intra-tumor heterogeneity, ITH）用以更准确地预测治疗反应。SHI等^[19]通过机器学习算法回顾性研究925例乳腺癌患者，表明分子亚型（OR：4.76~8.39，95% CI：1.79~24.21，P<0.01），ITH特征（OR：300.05，95% CI：8.43~122.64，P<0.001）和传统影像组学特征（C-radiomics）（OR：29.90，95% CI：12.04~81.70，P<0.001）是pCR的独立预测因素；利用ITH特征构建的预测模型在3个外部测试集中均显示出预测NAT pCR的良好性能（AUC范围为0.74~0.76）；在外部测试集中，ITH特征、C-radiomics和临床病理变量建立的联合模型预测NAT达pCR的效能最高（AUC范围为0.83~0.87）。该研究创新性地提出了肿瘤亚区域的分析算法，定量评估乳腺癌肿瘤空间异质性，是精准影像领域发展的又一进步。由此可见，要在化疗早期对乳腺癌NAT疗效做全面评估，影像组学联合临床、病理等信息建立的联合模型进行基线预测较单独模型预测NAT达pCR效果更好；在此基础上，加入对肿瘤内部异质性的量化评估，则能在化疗早期更准确地预测NAT达pCR并便于后期诊疗过程中的对比和监测。

1.2 全程化疗后预测在乳腺癌NAT疗效评估中的作用

       研究表明，全程化疗后影像组学预测NAT疗效的准确性并不逊于基线预测。O'DONNELL等^[20]对包括2722例乳腺癌患者放射学数据的14项研究进行荟萃分析，比较不同乳腺MRI放射学方案（NAT之前、期间、之后）的预测准确性，提出与NAT前MRI相比，NAT期间和NAT后MRI分别提高了预测准确性（OR：0.14，95% CI：0.02~0.26）和（OR：0.26，95% CI：0.07~0.45），应用NAT后MRI放射学数据预测pCR是最准确的成像方法。该研究证明了影像组学全程化疗后预测NAT疗效的高准确性。基线预测不能表征肿瘤在NAT后发生的变化，所以疗效评价证据难免不足；基于NAT后MRI的影像组学将有助于挖掘NAT后肉眼观测不到的残余肿瘤内部微观特征，更全面地监测对NAT有反应的肿瘤微环境动态变化。SUTTON等^[21]回顾性纳入278例乳腺癌患者，通过机器学习建立模型，在术前MRI上对乳腺癌NAT后的pCR进行分类，包括：影像组学（模型1）和影像组学联合分子亚型（模型2），模型1的交叉验证AUC为0.72（95% CI：0.64~0.79），训练集和测试集的AUC为0.83（95% CI：0.71~0.94）。模型2交叉验证AUC为0.80（95% CI：0.72~0.87），训练集和测试集AUC为0.78（95% CI：0.62~0.94）。模型2对pCR的分类性能较模型1相比有适度的提高。该研究还发现NAT后特征与NAT前对比存在T1加权脂肪饱和平均强度及平均值这一参数的差异，且该差异与pCR有关。NAT后图像特征中Gabor边缘纹理以及Delta影像组学 特征（delta-radiomics features,DRF）在pCR和non-pCR患者之间存在显著差异。DRF反映常规基线和治疗后图像扫描之间肿瘤和瘤周区域的影像组学特征变化（前后扫描特征差值），由于这一特点，DRF逐渐应用于在不同时间点评估NAT疗效。

       先前的一些研究得出结论，在NAT前预测疗效可以提供准确的pCR预测性能^[22]，同时为了更好地反映肿瘤异质性随NAT的变化趋势^[23]，其他研究者也基于NAT期间MRI^[24]和NAT后MRI^[25]进行研究。CHEN等^[26]研究表明，结合NAT前、NAT后纵向时间MRI图像影像组学特征能够更全面地评估NAT前后的肿瘤异质性变化，从而更加有效的预测乳腺癌NAT疗效；然而，少数研究的结果反驳了该发现，表明在接受NAT治疗时，综合两种独立乳腺MRI的影像特征并没有提高pCR的预测性能^[20]。目前，临床试验仍然使用肿瘤大小的变化来确定疗效，因此，在NAT期间和之后，准确的肿瘤大小测量对于及时评估治疗中反应调整方案以及在术前提供残留肿瘤负荷信息非常重要。一些研究报道了乳腺癌患者NAT前两个周期ADC值的变化是NAT早期反应的良好预测指标^[27]。但影像组学对于NAT治疗期间各周期的特征变化研究较少。因此，目前需要更多研究比较不同时间点乳腺MRI放射学方案的预测准确性。另外，虽然从纵向时间MRI图像提取特征要求高、数量大^[28]，但相信随着人工智能和影像组学的发展，有望实现该领域影像组学方案的标准化。

2 影像组学在乳腺癌NAT后复发风险及预后的预测价值

2.1 纹理分析在NAT后复发风险及预后的预测价值

       随着影像组学技术的不断发展，纹理分析在乳腺癌NAT后复发风险的预测中愈发活跃^[29]。纹理分析是量化图像强度变化的图像分析技术^[30]，而纹理特征是图像强度的变化，纹理特征的计算是纹理分析的核心。EUN等^[31]回顾性纳入接受NAT并随后接受乳腺癌手术的130名女性，探讨纹理分析与传统的临床病理结合形态学MRI分析相比，是否有助于预测乳腺癌NAT术后手术患者的复发。研究发现纹理分析组在预测NAT后乳腺癌复发方面优于传统的临床病理结合形态学MRI组（AUC 0.94 vs. 0.83，P<0.05）。另外研究还发现不同MRI序列中（T1WI、T2WI、DWI和ADC图），纹理特征组的AUC范围为0.91~0.94。MA等^[32]同样建立了包括纹理特征的复发预测模型，回顾性研究接受NAT治疗的147例三阴性乳腺癌患者，建立影像组学模型，3种模型分别是基于NAT前（模型1）、基于NAT后（模型2），以及联合NAT前后MRI特征的影像组学模型（模型3），在预测全身复发方面，模型1、模型2和模型3在训练集中的AUC分别为0.879、0.910和0.963，在测试集中的AUC分别为0.814、0.802和0.933。这3种模型在预测全身复发风险方面均展现了较好的性能。以上研究提示，纹理分析作为影像组学新兴的图像后处理技术，在乳腺癌NAT预后评估中具有很大的潜力，纹理特征在未来有望成为有力的预后标志物。纹理分析方法大量应用于二维医学图像分析，目前3D纹理的方法和深度学习也被提出，相信随着它的发展，也会为乳腺癌NAT预后评估提供其独有的创新点。

2.2 影像组学在评估NAT后腋窝淋巴结转移及预后因素的作用

       目前影响乳腺癌预后判断的因素较多，其中NAT前有无腋窝淋巴结转移是局部复发风险的预测因子之一^[33]，也同样是患者总生存率（overall survival, OS）的重要预后因素^[34]。YU等^[35]开发并验证了列线图，通过结合放射学和临床特征，以提供易于使用和个性化的早期乳腺癌患者腋窝淋巴结转移和疾病复发风险预测（HR：0.04，95% CI：0.01~0.11，P<0.001）。为提高腋窝淋巴结状态的标准评估效率，YU等^[36]又利用机器学习技术开发一种有效的术前MRI影像组学评估方法，表明结合肿瘤和淋巴结影像组学特征、临床、病理以及分子亚型的多组学特征对腋窝淋巴结状态的预测效果最好，训练组、外部验证组和前瞻性-回顾性验证组的AUC分别为0.90、0.91和0.93。以上影像组学模型对腋窝淋巴结转移状态均有较好的预测，有望在复发风险及预后预测中发挥效用。

2.3 多参数联合成像影像组学评估NAT后复发风险及预后的价值及影响因素

       基于多参数MRI的影像组学对预后因素研究有自己独特的优势。RABINOVICI-COHEN等^[37]对来自居里研究所的1738名患者进行了回顾性研究，通过机器学习和深度学习分析数据，探索使用临床数据、免疫组织化学标志物和多参数MRI来预测五年内治疗后复发的风险。临床模型交叉验证的AUC为0.71（95% CI：0.66~0.76）；多参数MRI模型交叉验证的AUC为0.70（95% CI：0.65~0.75）；结合模型交叉验证的AUC为0.75（95% CI：0.70~0.80），特异度为57%，敏感度为90%。研究结果提示了每一种单独方式预测复发的能力，以及结合这些方式可能实现的改善。另外，研究还证明年轻女性、较低的体重指数、HER-2受体阴性与较高的五年复发风险相关。并根据已知的预后生物标志物对数据进行分层，结合模型可以为50岁以下预后不良的特定女性群体提供准确的复发预测（AUC>0.89）。同样，影像组学评分（radiomics score, Rad-score）也可被用作NAT后乳腺癌患者无病生存期（disease free survival, DFS）风险分层，并且是预测乳腺癌患者NAT后DFS的独立生物标志物^[38]。KOH等^[39]通过处理乳房MRI整个肿瘤的3D影像组学特征，建立了一个新模型来预测三阴性乳腺（triple-negative breast cancer, TNBC）的全身复发，新模型（Rad模型）由Rad-score与临床病理变量相结合（C指数=0.97），比仅由临床病理变量组成的模型（临床模型）更好地预测全身复发（C指数=0.879，P=0.009）。XIA等^[40]同样进行了相关研究，发现Rad-score有可能被用作NAT后TNBC患者DFS风险分层的生物标志物（P<0.000 1）。LI等^[41]则发现Rad-score有可能被用作NAT后HER-2阳性乳腺癌患者DFS风险分层的生物标志物（P<0.000 1），并且基于影像组学-临床放射学的列线图估计的DFS（训练集：C指数=0.974，95% CI：0.954~0.994；测试集：C指数=0.917，95% CI：0.842~0.991）优于基于临床放射学的列线图（训练集：C指数=0.855，95% CI：0.739~0.971；测试集：C指数=0.831，95% CI：0.643~0.999）。由此可见，Rad-score作为一种影像学生物标志物，与复发风险及其分层密切相关。影像组学评分针对单个样本，即每个患者都有一个对应的评分，未来有望更精准地指导患者的个体化诊疗。

3 局限性和展望

       相较于主观影像图像评估，影像组学可以更加客观地评估瘤体的异质性程度及NAT过程中的肿瘤异质性变化，从而更好地指导乳腺癌NAT的疗效评估和预后预测。但有些局限性我们不可忽视：（1）影像组学自身的可重复性^[42]和参数标准化^[43]问题，对不同成像方式的采集和重建参数的变化比较敏感，并且发现即使在测试-重测试场景中也无法重现某些影像组学特征^[44]；（2）影像组学评估中研究数据较少且多为回顾性研究，缺乏多中心、前瞻性的外部验证，预测模型的泛化性^[45]难以保证；（3）预测乳腺癌NAT疗效的最佳时间节点缺乏临床实践，亟须标准化^[46]研究；（4）影像组学疗效预测和预后评价模型难以推广临床。由于这些限制，需要联合多中心数据及前瞻性评估以做出改进。

       如今，许多研究者将多读者分割视为控制特征可重复性和模型泛化性的重要步骤。多读者分割指在影像组学研究中，同一份影像数据集由多个有资质的独立评估者进行分割，选出评估者之间高度一致性的特征用于临床决策。另外，在多序列数据中，各个MRI序列的影像组学特征存在变异。研究表明增强扫描产生了更稳健的特征，而即便扫描参数一致，机型、重复扫描也会影响可重复性^[47]。因此，未来需要完善和规范质控环节，以提高研究结果的适用性，利于推广临床。

       影像组学提供了肿瘤宏观角度的信息，基因组学、蛋白质组学、代谢组学提供了微观角度的信息，在未来，影像组学应与其他组学相结合进行多组学研究^[48]，多组学实验方法正在成为生物和医学科学的新型趋势^[49]。尽管仍然面临诸多挑战，如多组学数据的稀缺及数据整合维度多、跨度大等难题，但随着可解释的机器学习算法的不断开发，这些方法相信在未来将被不断改善，影像组学将对推动肿瘤精准治疗的发展起到至关重要的作用。