0 引言

       肝脏疾病在全球每年造成大约200万人死亡，以肝硬化及其并发症、肝癌和病毒性肝炎为主，导致了严重的医疗和经济负担^[1]。临床研究发现，肝脏疾病的发生、发展和治疗往往都会引起肝脏血流动力学的改变，肝脏的血流动力学评估对于了解肝脏疾病的病理生理机制和疾病进展具有重要意义^{[2, 3, 4]}。超声是评价肝脏血流的首选影像学检查^[5]，可以对肝脏血流速度和方向进行评估，然而存在可重复性较差、视野狭窄、描绘复杂结构的能力有限等缺点，此外受检者胃肠道气体、皮下脂肪和器官脂肪等因素都会影响图像质量^{[6, 7]}。计算机体层成像血管造影（computed tomography angiography, CTA）检查可对肝脏的血管结构进行全面有效的评估，但其属于辐射性检查，且需要注射静脉对比剂，存在过敏反应和肾毒性的风险，而且量化血流的能力有限^[8]。在过去三十年里，MRI技术在评估肝脏血流动力学方面应用广泛，但大多数都是基于二维相位对比MRI（two dimensional phase contrast MRI, 2D PC MRI）进行研究，在扫描过程中必须预先确定测量平面，在复杂的肝脏血管系统中往往难以精确定位^{[3, 9]}。四维血流MRI（four dimensional flow MRI, 4D Flow MRI）又称为三维相位对比MRI，是在三个空间方向上进行速度编码的PC MRI技术，可以一次性获得整个腹部的血流数据，不但提供血管的形态信息，还提供血流的方向、流速、流量、壁面剪切应力等定量信息，实现对血流的全面、可视化、定量评估^[10]。多项研究^{[11, 12, 13]}使用4D Flow MRI发现肝硬化及相关并发症患者的血流动力学存在明显异常，包括门静脉血流高动力状态、门静脉血流调节功能受损、侧支循环的开放及血流逆行等情况。更有研究^{[14, 15, 16]}利用4D Flow MRI探索肝脏介入手术、肝移植手术前后肝脏血供的变化，以期进行更好的术前评估和疗效预测。本文综述了4D Flow MRI近年来在肝脏疾病中的应用现状和研究进展，旨在阐明其在评估病情、指导治疗、预测预后和评价疗效等方面的临床应用价值，尝试分析当前4D Flow MRI发展的局限性和未来研究的方向，为临床了解肝脏疾病的血流动力学变化提供新的参考，以推动4D Flow MRI在肝脏疾病方面更广泛的临床应用。

1 技术原理和特点

       PC MRI是利用双极梯度场对质子相位移动进行编码，应用持续时间相同、强度相等但方向相反的梯度来消除静止质子的相位背景效应并获得移动质子的相位差，得到与流速成比例的MRI信号^[17]。2D PC MRI是采集单个二维平面的单向流速信号，4D Flow MRI作为2D PC MRI的扩展，是在三个方向（x，y，z）添加双极速度编码梯度，以获得三维矢量数据^[18]，可对扫描范围内任意血流进行可视化和量化分析，对复杂血流信息的测量较2D PC MRI更加准确^[19]。2D PC MRI需要操作者在检查过程中放置测量平面，对于操作者而言技术难度较大，而4D Flow MRI不受操作者技术水平的影响，还可以在后处理过程中离线放置分析平面，可重复对视野内的任何血管进行回顾性分析，具有更高的准确性及观察者间一致性^[20]。

1.1 采集方式

       采样有两种方式，即笛卡尔采样和非笛卡尔采样。传统的笛卡尔采样大约需要15~30 min才能完成成像^[21]，非笛卡尔采样采用径向或螺旋轨迹采集k空间数据，旨在以更短的时间和更高的空间分辨率对更大的区域进行成像。为了进一步缩短成像时间，常将动态压缩感知、并行成像和k-t加速等方法结合使用，可在8~20 min内完成腹部血管的扫描^{[21, 22, 23]}。

1.2 心电和呼吸门控

       4D Flow MRI的数据采集需要与心脏周期同步，心血管磁共振学会建议尽量采用回顾性门控，以捕获整个心动周期的血流信息^[24]。4D Flow MRI通常采用导航仪回声技术，于呼气末获取血流数据，也可以不依靠导航仪只收集屏气状态下的数据^[21]。最近报道的一种自导航方法收集了所有呼吸时相的数据，不用考虑受检者的呼吸状态，从而在更短的时间内进行成像^[11]。

1.3 速度编码

       速度编码敏感度（velocity encoding, VENC）表示可以获得的峰值流速，对于图像质量影响较大^[25]。为了获得最佳的图像质量，VENC设置必须比预期血流的最大速度高至少10%^[26]。门静脉系统的常规VENC设置为50 cm/s，肝动脉为100 cm/s，TIPS支架的数值甚至超过150 cm/s^[9]。近年来，多项研究使用双或多VENC进行流速编码，通过增加速度编码来避免速度混叠，有利于同时评估流速快慢不等的门静脉和肝动脉的血流信息，显著提高图像质量^{[22, 27, 28]}。

2 4 D Flow MRI在肝脏疾病的应用

2.1 肝硬化患者门静脉系统血流及调节功能受损情况的评估

       肝硬化患者肝脏纤维化和再生结节导致肝脏结构进行性扭曲，增加了肝窦水平的血管阻力，是导致门静脉压力增高的机械因素；血管收缩剂和血管舒张剂的肝内失衡使血管净收缩，是导致肝阻力增加的动态因素；同时内源性血管扩张剂被释放，增加门静脉血流流入，导致门静脉高压的持续存在^{[29, 30]}。随着肝硬化的进展，肝内门静脉分支变窄和离肝侧支血流的出现，进一步影响门静脉系统血流量。全面、无创地了解肝脏血流动力学对肝硬化患者的临床诊断和治疗具有重要的指导意义。4D Flow MRI可以同时分析肝内、肝外门静脉区及主要侧支血管的形态、血流方向和血流速率等血流信息，对患者的血流动力学变化进行综合评估^[21]。

       在一项肝硬化患者与健康受试者的4D Flow MRI对比研究中，肝硬化患者的血流表现为高动力状态，脾静脉血管面积和流量明显增加^[2]。BRUNSING等^[11]的研究表明，肝硬化合并门体静脉系统分流（portosystemic shunt, PSS）患者的腹腔干、肠系膜上动脉、脾动脉、肝总动脉和门静脉血流速度明显高于无PSS的肝硬化患者和健康受试者，这也表明肝硬化合并门静脉高压存在血流高动力状态。有研究^[12]使用4D Flow MRI对不同肝功能分级的肝硬化患者门静脉左右支血流量和肝脏体积进行比较，发现门静脉右支比左支更容易受到血管阻力的影响，随着肝脏纤维化的进展，门静脉右支的净流量减少，导致肝右叶的萎缩，随后门静脉左支血流量代偿性增加，导致左叶和尾状叶增大。此项研究证实了门静脉左右支血流量改变与相应肝叶体积变化具有显著相关性，从形态学和血流动力学方向为肝硬化的研究提供了参考。ROLDÁN-ALZATE等^[13]对健康人及肝硬化患者餐前和餐后20 min进行4D Flow MRI，发现肝硬化患者餐后门静脉系统血流量的增加总体上低于健康人，对膳食摄入的充血反应减弱，这种钝化反应提示了门静脉血流调节功能的受损。

       上述研究均证实了4D Flow MRI对于肝脏血流评估的可行性和可靠性。4D Flow MRI对肝硬化的血流评估与其病理生理具有一致性，提示了门静脉系统的高动力状态和低反应性。但目前大部分研究为横断面研究，而且包括了导致肝硬化的各种病因，未来可以针对不同原因导致的肝硬化患者进行分组研究，通过对患者进行纵向分析，观察肝脏血流随肝硬化病情发展的变化情况，充分发挥4D Flow MRI定量血流的能力，为评估肝硬化程度提供更多的参考。

2.2 肝硬化门静脉高压食管静脉曲张破裂的风险分层

       肝硬化患者门静脉压力升高可导致食管静脉曲张等并发症，由于静脉曲张出血后预后较差，因此对其进行预先评估十分重要。内窥镜检查是评估消化道静脉曲张及出血风险的“金标准”^[31]，但该检查具有侵入性，可能导致穿孔、感染等并发症。肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient, HVPG）是一种有创的门静脉压力测量方法，是识别静脉曲张出血风险的重要标志物，但其为有创性检查且成本较高，在临床难以常规应用^[32]。4D Flow MRI虽然不能直接测量门静脉压，但它可以评估静脉曲张形态、血流方向和流速，从而间接反映门静脉高压程度。

       MOTOSUGI等^[3]将23例肝硬化患者4D Flow MRI与食管内窥镜表现进行比较，发现奇静脉流量和门静脉血流变化分数有助于识别食管静脉曲张，并能对静脉曲张破裂出血高、低风险进行分层，当4D Flow MRI测量奇静脉流量>0.1 L/min，门静脉血流变化分数<0（即门静脉血流量小于脾静脉和肠系膜上静脉之和）时，能够准确识别高风险静脉曲张患者，其敏感度和特异度达到100%。此项研究表明4D Flow MRI对肝脏血流的定量分析能够为评估食管静脉曲张破裂风险提供帮助，以达到更好的患者管理和更准确的风险分层。

       此研究为无创性评估食管静脉曲张破裂风险提供了新的可能，但研究中缺乏验证集来评估实验结果的诊断效能，今后需要通过更多的临床研究进行验证，而且还可以在研究中加入更多的量化参数，如壁面剪切应力、湍流动能和压力梯度等，以期发现更多有价值的血流动力学信息。

2.3 肝内门体静脉支架的血流和功能监测

       经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS）是在门静脉和肝静脉之间建立新的分流，引流门静脉的血流进入体循环，降低门静脉压力，治疗或减轻门静脉高压相关并发症^[33]。4D Flow MRI具有广泛的解剖覆盖能力和腹部血管系统全面可视化的优点^[34]，能够一次性获取肝动脉、门静脉、侧支和分流的全部信息，提供TIPS通路的全面血流动力学分析，监测TIPS支架放置前后肝脏血流变化。

       STANKOVIC等^[14]使用笛卡尔4D Flow MRI评估了11例难治性腹水或静脉曲张出血患者TIPS手术前、后的腹部血流，研究发现TIPS支架放置术后门静脉流速及门静脉、肝动脉、肠系膜上动脉的流量均有显著增加，并通过测量TIPS支架内峰值速度为评估TIPS支架通畅性提供了重要参考。与之相同，OWEN等^[35]的研究也证实了4D Flow MRI在显示TIPS支架并监测其功能中的重要作用。BANNAS等^[36]使用4D Flow MRI纵向检测了7例门脉高压伴腹水患者TIPS术前、术后2周及12周的门静脉区域血流，定量结果显示TIPS支架放置术后门静脉系统血流峰值速度和流量均显著增加，研究中还发现一例难治性腹水患者存在明显的肝左叶动脉-门静脉分流，这解释了难治性腹水出现的原因。RIEDEL等^[37]报道了一例4D Flow MRI引导下治疗TIPS术后因多发肝外动脉-门静脉分流导致门静脉高压的病例，4D Flow MRI可以同时显示多个腹腔动脉-门静脉分流支，并量化单个分流量，为介入和手术治疗提供了极大的帮助。TIPS支架置入术前行4D Flow MRI可全面显示门静脉及相关侧支循环的情况，指导介入手术治疗，TIPS支架置入术后行4D Flow MRI可对肝脏血流和TIPS通路进行可视化和量化分析，帮助临床监测TIPS支架功能。

       上述研究均使用一个VENC进行流速编码，对于准确测量肝脏动静脉、门静脉及TIPS支架内的血流速度存在一定困难，而且部分患者由于TIPS支架内流速过高，出现了速度混叠的现象。未来进行此类研究时，可以通过使用双或多VENC以扩大速度编码的范围，实现更准确的流速测量。

2.4 肝硬化PSS的疗效评价及肝性脑病的预测

       肝硬化PSS可能导致严重的肝性脑病，而这种情况可以通过分流栓塞术进行治疗^[38]，因此诊断及评估PSS的严重程度对临床治疗和干预具有重要作用。4D Flow MRI通过对肝脏血流动力学的评估，能够客观地评价PSS的早期治疗效果，预测肝性脑病治疗后的转归情况。

       HYODO等^[4]使用4D Flow MRI对2例并发肝性脑病的PSS患者分流栓塞术前后的血流进行评估，发现患者术前肠系膜上静脉主干存在逆行血流，大部分血液直接从肠道血管进入体循环，推测这可能是发生肝性脑病的主要原因；介入术后，侧支循环明显减少或消失，门静脉主干血流增加，肠系膜上静脉血流变为顺行，提示肠道血流进入肝脏，血氨立即恢复正常，肝性脑病症状得到改善。HIGAKI等^[39]的研究也获得了相同的结果。

       上述两项研究表明4D Flow MRI可视化血流的能力对PSS的诊断管理、制订手术计划和术后随访有极大帮助。然而检查所需时间较长，对于并发肝性脑病的患者，安静地完成系列检查较为困难，未来应结合相关加速采集方法，进一步缩短采集时间。

2.5 Budd-Chiari综合征手术前后的血流评估

       Budd-Chiari综合征是在没有心内或心包阻塞的情况下，从肝内静脉到下腔静脉和右心房交界处的肝静脉流出受阻^[40]。侧支血管的发生常使血流动力学复杂化，因此在干预前进行综合血流动力学评估是必不可少的。

       HYODO等^[41]报告了1例具有复杂静脉血流的Budd-Chiari综合征，介入术前4D Flow MRI提示肝静脉梗阻、下腔静脉膜性不完全梗阻和右心房流入通道狭窄，与DSA结果一致，介入术后4D Flow MRI显示整个腹部血管扩张，尽管下腔静脉仍存在狭窄的部分，然而狭窄近侧的血液流速明显增加，下腔静脉血流发生顺行性改变，提示治疗效果显著。

       该项研究证实了4D Flow MRI对复杂血流的显示有助于Budd-Chiari综合征的治疗指导和疗效评估，但研究样本量过少，未来需要进行多中心、大样本量的研究来验证结果的可靠性。

2.6 肝癌动脉化疗栓塞术后的疗效预测

       动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）作为治疗中晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的常用方法，是利用HCC特有的动脉血供，通过选择性插管肿瘤供血肝动脉、输注血管闭塞颗粒和化疗药物来诱导肿瘤坏死^[42]。肝脏的血管形态和血流动力学可直接或间接地反映HCC的固有生物学特性^[43]。

       MOON等^[15]通过比较TACE术后达到完全缓解（complete response, CR）与不完全缓解（incomplete response, IR）的肝硬化合并HCC患者的血流动力学参数，发现TACE后达到CR患者的门静脉平均血流速度和峰值速度显著高于IR患者，研究结果表明4D Flow MRI获得的流量数据可以评估HCC患者TACE术后疗效，为预测TACE后的治疗反应提供新的参考。

       在HCC的发展过程中，肿瘤内的新生血管往往会影响肝脏的血流，因此4D Flow MRI测量门静脉血流动力学参数的改变，可能是HCC患者TACE术后监测肿瘤治疗效果的有意义的生物标志物，但目前相关研究较少，需要通过更多的临床研究加以验证。而且上述研究主要集中在门静脉系统，没有将与HCC血供密切相关的肝动脉纳入在内，未来的研究中可尝试加入肝动脉血流进行更深入探索。

2.7 胆管癌门静脉栓塞术后肝脏残余体积预测

       手术是治疗胆管癌的唯一方法，但有时需要进行广泛的肝脏切除，这可能导致患者肝脏衰竭和死亡^[44]。经皮经肝门静脉栓塞术（portal vein embolization, PVE）是晚期胆管癌的一种标准术前治疗方法，用以增加入肝血流，以保证残余肝脏的容量及功能^[45]。

       HYODO等^[46]将37例胆管癌患者分为两组，分别在PVE前、PVE后1天（1天组）或3~4天（3~4天组）对门静脉系统血流进行评估，同时测量肝脏体积，结果显示PVE术3天后门静脉左支流量明显增加，其血流量的变化与手术前后残肝体积的增加量显著相关。

       此项研究揭示了4D Flow MRI预测残余肝脏体积的可能性，但由于检查时间较长的原因，PVE术后不允许在短时间内对同一患者进行两次影像学检查，因此无法对同一患者的时间序列进行研究，未来可以通过改进成像技术、缩短成像时间，达到对术后患者的径向研究，还可以尝试通过使用更多的血流定量信息进行更精准的残肝体积估算。

2.8 活体肝移植术前评估

       活体肝移植是从活体供体身上切除肝脏的一部分，将其移植到受体体内。手术后，供体和受体的肝组织再生能力分别可达原始大小的80%和90%左右^[16]。然而，肝脏的中央脉管系统无法再生，因此术后等量的血容量必须流经较小的血管床，这不可避免地导致血流阻力较高，肝阻力的这种变化已被证明会影响肝脏再生^[47]。供体肝移植后的健康和安全至关重要，因此在手术前通过体内成像和功能生物标志物来预测活体肝移植对供体的影响十分有必要。

       RUTKOWSKI等^[16]使用4D Flow MRI和计算流体动力学对供体进行模拟手术，他们通过假设餐后门静脉分支的扩张为术后最大扩张，使用术前获得的血流数据预测术后流速、流量、压力和壁面剪切力等数值，结果提示术前4D Flow MRI联合模拟模型可用于预测供体术后肝脏的血流。

       在此项研究中，供体的血管压力没有进行体外测量，只能根据模拟模型来比较术后压力的增加，未来的工作可着眼于实施体外压力测量，为4D Flow MRI和模拟模型获得的压力数据提供验证。4D Flow MRI还可以同时评估肝脏动、静脉血流，可能对合适的供体选择有重要帮助，并且在肝移植术后复杂的血流动力学评价方面也有极大的应用空间。

3 深度学习在4D Flow MRI中的应用

       近年来，人工智能在4D Flow MRI的图像采集、处理等方面发挥越来越重要的作用。KIM等^[48]使用卷积神经网络研究4D Flow MRI的加速采集，发现通过三点速度编码得到的流速信息与标准的四点速度编码得到的信息非常一致。YOU等^[49]针对腹部血管的4D Flow MRI研究发现利用深度学习进行自动相位误差校正可减少4D Flow MRI在体积和流量测量中的流入-流出偏置和方差，取得了与人工相位误差校正相当的结果。BERHANE等^[50]开发了一项卷积神经网络，该方法可以通过4D Flow MRI实现全自动3D主动脉分割，从而快速、可重复地评估主动脉尺寸和血流，与手动分割相比具有极好的一致性，展示了其在高效临床工作流程中的潜力。相信随着深度学习在4D Flow MRI领域的不断研究和探索，在简化图像采集和后处理流程、提高诊断效能等方面会有更大的突破。

4 4 D Flow MRI在肝脏应用的局限性与展望

       针对肝脏血流4D Flow MRI研究的主要局限性之一是临床研究中肝脏疾病患者和对照队列的规模较小，而且疾病晚期患者的依从性较差，很难获得准确的数据。4D Flow MRI的验证是另一个局限性，当前大部分研究^{[51, 52, 53]}运用多普勒超声来验证4D Flow MRI数据的准确性，未来需要通过更准确的有创性血流动力学测量指标对其进行验证。4D Flow MRI目前仍处于学术研究中，缺少标准化的数据评估方法和免费的后处理软件，扫描过程中执行预处理和后处理所需的时间较长，这些都是限制4D Flow MRI在临床应用的客观因素，也是急需解决的技术难题。

       在今后的研究中，可以从下面两个方面进行优化：一是可以通过进一步扩大样本量，获取更多有价值的测量数据，以发现4D Flow MRI在肝脏疾病临床诊断、病情评估中更精确的测量数值，对患者进行更好的风险分层和管理；二是基于技术水平的研究应重点放在缩短采集时间和优化后处理程序等方面，以便4D Flow MRI在更多医疗机构进行开展。

       综上所述，4D Flow MRI作为一项新兴技术，可以对生理和病理条件下肝脏复杂的血流情况进行全面的无创性量化研究，提供肝脏血管系统的重要信息，精准地监测患者的血流动力学动态变化以评估病情、指导临床治疗。相信随着采集技术的优化、数据处理的自动化、新流量指标的开发以及相关技术的持续发展，4D Flow MRI将会更广泛地应用于肝脏疾病的临床诊断和研究中。