0 引言

       磁共振自旋锁定成像（T1ρ成像）是一项生理成像定量技术，早在1985年，就由SEPPONEN等^[1]首次引入磁共振领域，其利用特定的自旋锁定脉冲来“锁定”横向磁化，可以测量组织中的低频运动，而传统的T1或T2成像则无法进行这种测量，T1ρ对大分子缓慢运动过程的敏感性，使其成为评估组织性质的有价值的成像参数。近年来，该项技术逐渐应用于临床疾病研究，尤其是与纤维化、大分子物质含量改变相关的疾病，例如T1ρ值能较T1、T2值更早地识别骨关节炎^[2]、椎间盘退变^[3]、心肌纤维化^{[4, 5]}等，因而能早期干预治疗，延缓疾病发展。但是，该项技术仍存在一些局限性，例如成像稳定性易受磁场不均匀影响、因扫描时间长在人体中应用受限、常规使用的单指数分析模型不能对活体组织复杂成分中特定代谢产物准确刻画等。尽管研究者们采取了一些措施来提高其成像稳定性^{[6, 7]}及图像质量^[8]、缩短扫描时间^[9]，但仍未能常规应用于临床。目前对于该项技术的综合分析和全面评估较为有限，因此本文综述了T1ρ成像的原理、T1ρ值的影响因素以及T1ρ成像的临床应用，旨在为未来该序列的改进提供新思路，并促进其在临床中的应用。

1 T1ρ成像技术简介

1.1 自旋锁定的基本原理

       自旋锁定通常是通过在共振或非共振状态下以恒定的射频（radio frequency, RF）振幅施加连续RF波来实现的，其原理如下：纵向磁化矢量Mz在90° RF脉冲的作用下由z轴翻转到Mxy横向平面，然后沿着同一轴立即施加自旋锁定脉冲将磁化矢量锁定在横向平面上，此时磁化矢量在旋转坐标系中是相对静止的，只有幅度的变化，而没有相位的变化，磁化强度在自旋锁定脉冲的影响下随时间衰减，其恢复平衡值的过程称为自旋晶格弛豫，又称纵向弛豫时间常数，即T1ρ。

       自旋锁定脉冲是一种持续时间长、能量低的共振连续波RF脉冲，被锁定的横向磁化矢量可以与在自旋锁定脉冲频率（spin lock frequency, FSL）下发生的晶格过程交换能量。FSL与自旋锁定脉冲的幅度（用BSL表示）成正比：FSL=γ×BSL，其中，γ为氢质子的旋磁比，BSL一般很小，因此，FSL通常为几百到几千赫兹的低频。与T1和T2弛豫时间常数相比，T1ρ对kHz范围内的低频能量交换更敏感，而晶格中的低频运动一般与大分子相关，因此，T1ρ可用于探查细胞外基质中大分子的组成及水分子与大分子间的质子交换。

1.2 T1ρ成像的基本原理

       T1ρ成像可以分为磁化准备（T1ρ对比度形成）阶段和信号采集（信号读出）阶段。磁化准备阶段是由多个磁化准备脉冲实现，又称自旋锁定脉冲簇，基本的T1ρ成像扫描是通过三组RF脉冲实现的，即在自旋锁定技术的基础上，再施加一个-90°脉冲，将磁化矢量翻转回z轴（纵轴）MTSL，在T1ρ准备模块之后，施加一个强力的粉碎性梯度磁场来消除横向平面的剩余磁化，在足够的脉冲磁化准备时间之后，并且在保持该T1ρ准备磁化沿着z轴的同时，执行2D或3D任何类型的脉冲序列数据采集。T1ρ信号弛豫可以用以下公式表达：S=S0ｅ^-TSL/T1ρ，S表示自旋锁定后、磁化准备形成后采集的信号大小，S0表示平衡磁化强度，TSL为自旋锁定脉冲持续时间（spin lock time）。通过固定FSL，改变TSL，采集多个不同TSL下的T1ρ序列，再通过二参数、三参数、线性拟合或其他拟合方式，得到T1ρ mapping定量图像，继而测得组织的定量T1ρ值。

2 T1ρ弛豫时间的影响因素

       T1、T2弛豫时间基本反映给定磁场强度下组织的固有物理特性，和磁共振成像的脉冲序列及扫描参数均无关，而T1ρ不仅取决于组织的固有特性，也受所施加的自旋锁定RF脉冲及其特征（如振幅、持续时间和模块类型）、重建算法、拟合模型等的影响^[10]，获得T1ρ弛豫时间的所有步骤都可能为其测量增加偏倚或不确定性。

2.1 各生理因素对T1ρ的影响

       蛋白质侧链基团和水分子之间的质子交换在碱性条件下被催化，在酸性条件下被抑制，因此如果质子交换会影响蛋白质溶液中的T1ρ弛豫速率（R1ρ=1/T1ρ），则可以预期在碱性条件下能检测到更快的R1ρ弛豫，而在酸性条件下检测到较慢的R1ρ弛豫。COBB等^[11]利用弥散曲线来测量交联聚丙烯酰胺凝胶模型系统中的质子交换，结果表明随着pH值的增加，T1ρ弛豫速率增加了4倍。OWUSU等^[12]利用不同的物理模型，在控制温度的同时系统地改变pH值、葡萄糖和赖氨酸的浓度，实验结果表明，R1ρ随着pH值的增加而明显增加，且R1ρ只对pH值的变化敏感，而对生理范围内的葡萄糖和赖氨酸浓度几乎不敏感。

       T1ρ弛豫时间受组织中胶原蛋白、蛋白多糖等大分子物质含量的影响。ALI等^[13]的研究表明，在生理pH值为7.20的恒定条件下，R1ρ会随着大分子含量的增加而线性增加，对正常人大脑中R1ρ的区域变化研究发现，不同结构的大脑区域之间信号差异显著，与灰质相比，白质和基底节区域的R1ρ较高（P<0.001），这可能是该区域蛋白质和脂质含量较高的缘故。VILLANUEVA-MEYER等^[14]通过比较脑肿瘤相关的血管源性水肿和浸润性水肿T1ρ值的差异，得出T1ρ值随着溶液或组织中大分子含量浓度的增加而降低的结论。MENON等^[15]、TAMAGAWA等^[16]的研究表明T1ρ对椎间盘髓核早期退变很敏感，T1ρ弛豫时间随着糖胺聚糖含量的减少而减少。ZHAO等^[17]利用蛋氨酸胆碱缺乏（methionine and choline deficient, MCD）饮食诱导的非酒精性脂肪肝大鼠模型研究肝脏纤维化与T1ρ值的关系，结果表明每1%的胶原蛋白含量增加会导致约1.4 ms的T1ρ弛豫时间延长，大鼠肝脏胶原蛋白含量与T1ρ值之间存在较强且显著的正相关关系，肝脏脂肪沉积与肝脏T1ρ值之间呈负相关趋势。但是XIE等^[18]用大鼠四氯化碳肝损伤模型（CCl4）研究发现，肝脏T1ρ值与纤维化仅轻度相关（r=0.362），与炎症等级中度相关（r=0.568），且炎症等级相同的大鼠T1ρ值在不同纤维化阶段之间没有显著差异，认为炎症等级是与T1ρ值相关的独立变量，炎症活动对肝脏T1ρ值的影响大于纤维化。造成研究结果不同的原因之一可能是使用了不同的大鼠模型，CCl4诱导的肝纤维化与更大程度的炎症有关，组织学上肝细胞水肿、炎症细胞浸润、变性和坏死的程度更大，而MCD大鼠模型则是一种更贴近临床的动物模型。

       在其他生理因素中，性别、年龄、心率、体温、体质量指数等在某些疾病T1ρ成像中也显示出其与T1ρ弛豫时间的关系。MENON等^[15]研究表示椎间盘髓核T1ρ值与年龄呈明显负相关，而在膝关节软骨退变中，软骨T1ρ值与年龄呈明显正相关^[19]。BONNHEIM等^[20]在比较非特异性慢性腰背痛患者与无症状对照组之间腰椎间盘退变的差异研究中显示，在特定年龄下，男性的髓核T1ρ值明显高于女性，且髓核的T1ρ值与年龄呈显著负相关。DENG等^{[21, 22]}研究发现在没有已知心血管疾病或风险因素下的人群中，女性的心肌T1ρ值和心肌纤维化指数明显高于男性，且T1ρ值从基底部到心尖部逐渐增加。

       上述研究表明，在体外模型中，通过人为控制变量，可以较准确地测量单一化合物或某物理化学条件（如pH值、温度）对T1ρ弛豫速率的影响，但是在活体组织内，组织中大分子物质及水分子含量改变、细胞微环境pH值的变化、血流量等都会影响T1ρ弛豫速率，因此体内组织T1ρ值的变化是多因素作用下的综合结果，其主要反映质子交换，较T1、T2值的优势在于更敏感的反映大分子与水分子之间的低频能量交换。

2.2 自旋锁定脉冲设计对T1ρ的影响

       主磁场（B0）和自旋锁定RF场（B1）的不均匀会导致磁化的横向分量发生振荡，从而在T1ρ加权图像中出现明显带状或波纹状伪影，由于T1ρ测量对场不均匀性高度敏感，因此自旋锁定脉冲的设计对于高质量T1ρ加权图像和T1ρ弛豫时间的准确量化至关重要。

       PALA等^[23]比较了传统非聚焦硬脉冲、单重聚焦脉冲^[24]、双重聚焦脉冲^[25]以及新型三重聚焦硬脉冲四种脉冲制备方案对B0和B1磁场不均匀性的敏感性，在理想和非理想条件下，对不同自旋锁定振幅进行了布洛赫模拟和实验测量，并对硬脉冲制备方法进行了理论分析，结果发现绝热双重聚焦方案具有最广泛的ΔB0稳健性，而单重聚焦和三重聚焦制备方案在硬脉冲制备方案中具有最广泛的ΔB0稳健性，但在B1振幅超过额定振幅的±31%时略有下降，双重再聚焦硬脉冲对ΔB1偏移高度不敏感，但对B0不均匀性更敏感，是重聚焦方案中最不稳定的一种。

       尽管目前已经开发了很多脉冲序列以校正自旋锁定成像中B0和B1场不均匀的缺陷，包括旋转回波自旋锁定、复合脉冲自旋锁定、配对自补偿模块自旋锁定及平衡自旋锁定等，但它们通常是在相对较高的锁定振幅（即几百赫兹）下进行评估的，而在低自旋锁定振幅下观察到的“残余效应”将导致R1ρ值的估计出现误差。ZU等^[26]最近的研究使用复合脉冲自旋锁定（与传统自旋锁定相比，在制备簇和数据采集之间，增加了扰动梯度以消除残余横向磁化），并提出了一个新的理论公式，将自旋锁定信号分离成不同弛豫的两个信号分量来模拟信号和拟合R1ρ，结果表明在更低的自旋锁定振幅（≤100 Hz）下，该方法比传统使用的矩阵乘法的方法能更精确地拟合R1ρ，减少R1ρ拟合误差，而在极低自旋锁定振幅（≤100 Hz）下测量的R1ρ，可以敏感的反映内在梯度中水扩散的影响，并可提供组织微血管的信息。

       综上，各学者提出的传统自旋锁定脉冲的不同成像改进方案及后续T1ρ值量化的不同弛豫模型均有其各自的优势及局限性，其最终目标都是准确量化组织T1ρ值，但在临床实际应用方面仍需要相对统一的成像参数及拟合模型，未来需要进一步探索。

3 T1ρ成像的临床应用

3.1 T1ρ成像在脊柱关节中的应用

       骨关节炎（osteoarthritis, OA）是一种常见的退行性病变，80%的确诊患者活动能力会下降^[27]，该疾病主要以关节软骨退化为特征，形态学MRI只能够检测国际骨关节炎研究学会（Osteoarthritis Research Society International, OARSI）组织学分级不低于Ⅲ级（有软骨体积和厚度等形态学变化）的软骨退变，而T1ρ成像可在关节软骨尚未发生形态学改变之前，早期识别关节软骨成分的变化，且与术后组织学检查结果相当。SHARAFI等^[2]在对健康志愿者和轻度膝骨关节炎患者的研究中表明OA患者的T1ρ高于T2，且高于健康志愿者，并较T2能敏感识别软骨早期退变。YANG等^[28]的研究提出了区分膝关节早期OA和晚期OA的T1ρ阈值为33 ms，其敏感度和特异度均较高，分别为94.12%、91.30%。EIJKENBOOM等^[29]提出髌股关节的结构和排列异常可能会导致髌骨股骨痛和髌股骨关节炎，其在运动过程中髌股关节的接触面积减少，进而导致剪切应力增加，造成骨髓病变和软骨损伤，蛋白多糖含量缺失，相应髌软骨和股骨滑车软骨的T1ρ值增加。

       T1ρ也用于评估脊柱椎间盘退行性变，尤其是初期轻度至中度的椎间盘退变^[3]，T1ρ与椎间盘内蛋白多糖含量呈强相关，与水分含量呈中度相关，与Pfirrmann分级呈负相关^{[15, 16]}，即随着椎间盘退变等级的加重，水分和蛋白聚糖均逐渐减少，T1ρ值也随之下降。BONNHEIM等^[20]研究表明椎间盘髓核T1ρ值可用于区分与慢性腰背痛相关的病理性退行性改变和正常的椎间盘老化，且髓核T1ρ值差异在L5~S1椎间盘比在其他水平大得多。

       值得注意的是，在骨关节及椎间盘早期退变的研究中，尽管两者均主要表现为蛋白多糖的减少，但上述研究结果显示椎间盘髓核T1ρ与蛋白多糖呈正相关，关节软骨T1ρ与蛋白多糖呈负相关，这提示T1ρ不仅与蛋白多糖的含量有关，也与其他成分（如水、胶原蛋白）含量及交联程度相关，因而需要学者们对其进一步完善、验证。

3.2 T1ρ成像在心肌中的应用

       T1ρ-心脏磁共振成像（T1ρ-cardiovascular magnetic resonance, T1ρ-CMR）可用于表征和量化各种心脏疾病的心肌纤维化。心肌纤维化是多种心肌病的共同病理特征，包括扩张型心肌病（dilated cardiomyo-pathy, DCM）、肥厚型心肌病（hypertrophic cardio-myopathy, HCM）等，文献表明^{[4, 5]}无论是否存在心肌延迟强化（late gadolinium enhancement，LGE），HCM患者的T1ρ值均升高，T1ρ和LGE测量的心肌增强区域具有中度相关性。WANG等^[30]将HCM患者分为室壁厚度正常和室壁肥厚两组，以细胞外容积（extracellular volume , ECV）为30%作为临界点诊断心肌纤维化与非纤维化为参考，结果表明HCM患者即使在室壁厚度正常、左室射血分数正常的情况下，T1ρ值较健康对照组仍明显升高，室壁肥厚组的T1ρ较室壁正常组的T1ρ进一步升高，其特异度、敏感度均较T1值高。DONG等^[31]在27例HCM、16例DCM、18例健康人的研究中，比较了T1ρ和T1 mapping这两种技术检测非缺血心肌纤维化的能力，结果表明无论是否存在LGE，HCM、DCM患者的T1和T1ρ值均显著高于对照组，HCM患者的T1ρ值较其他两组最高，与T1 mapping相比，T1ρ可作为识别LGE灰区的更好的鉴别方法。QI等^[32]开发了快速三维自由呼吸全心T1ρ成像技术，结果初步显示心肌梗死区的T1ρ值升高，在另一项研究中^[33]报道了相似的结果，T1ρ可用于识别患者的LGE，其敏感度为93%，特异度为89%，可作为LGE的一种稳健、无需对比增强的辅助手段，为深入了解心肌结构紊乱提供新的视角。

       综上，T1ρ可在心肌功能仍正常时早期识别心肌病、心梗等疾病中的心肌纤维化改变，有利于临床早期干预治疗。T1ρ可作为传统心肌成像方法的重要补充，但扫描时由于呼吸、心率、磁场强度、自旋锁定脉冲设计等因素的影响会造成结果的差异，因此仍需进一步探索、统一规范化扫描设置以获得更具信服力的结果。

3.3 T1ρ成像在腹部中的应用

       肝脏纤维化涉及各种类型的胶原、蛋白聚糖、糖蛋白和透明质酸等组织学变化以及分子的重新排列^[34]，已有很多学者^{[17, 18, 35]}利用不同的大鼠模型来研究T1ρ与肝脏纤维化的关系，结果均表明T1ρ与肝脏纤维化呈正相关关系。在临床实验中，SUYAMA等^[36]利用T1ρ及超声剪切波弹性成像（shear wave elasto-graphy, SWE）对18例慢性肝病患者进行定量评估，结果表明肝脏T1ρ值与SWE值呈中度正相关（r=0.783），T1ρ值能充分反映肝纤维化的严重程度。TAKAYAMA等^[37]利用T1ρ及T2 mapping评估了82例慢性肝病患者肝纤维化和坏死--炎症程度，结果表明随着纤维化和坏死—炎症的进展，肝实质的T1ρ和T2值均明显增加，且T1ρ略优于T2。但有研究表明如果同时伴有脂肪和铁的沉积，肝纤维化组织中胶原蛋白的过度沉积和细胞外基质的扩张，并不一定会导致T1ρ弛豫时间延长^[38]。

       慢性胰腺炎是以胰腺实质的进行性炎症和纤维化为特征，早期胰腺纤维化分布不均匀，晚期整个胰腺实质将逐渐被纤维化取代。SUN等^[39]的研究初步探讨了T1ρ评估慢性胰腺炎（chronic pancreatitis, CP）的应用价值，结果显示胰头和胰体部的T1ρ值在CP患者与健康对照组间无显著性差异，而CP患者胰尾部T1ρ值明显高于健康志愿者，这可能是由于胰岛β细胞功能障碍、死亡和去分化与纤维化、萎缩和炎性细胞浸润呈正相关^[40]，而胰腺尾部的胰岛细胞密度最高^{[41, 42]}，因此CP患者胰尾部出现明显的细胞丢失和纤维化。

       HU等^[43]、MIN等^[44]使用单侧输尿管梗阻大鼠模型及KIM等^[45]使用慢性肾脏病大鼠模型开展的大鼠模型体内实验结果均表明T1ρ可以作为一种定量评估肾实质纤维化以及监测治疗疗效的无创方式。在临床实验中，HECTORS等^[46]对15名功能稳定的同种异体肾移植患者和12名功能障碍同种异体肾移植纤维化患者进行T1ρ扫描，结果显示异体移植肾纤维化患者的肾皮质T1ρ值明显高于异体移植功能正常组，而髓质的T1ρ值在两组之间没有差异，T1ρ在106.9 ms阈值时区分功能正常和纤维化异体移植物的AUC为0.77，敏感度和特异度分别为75.0%和86.7%，T1ρ是肾移植纤维化的潜在成像生物标志物。

       综上，T1ρ可反映肝脏、胰腺、肾脏的纤维化病变，可有效评估纤维化进程及治疗疗效，辅助临床诊疗，但目前以肝脏研究相对较多，胰腺、脾脏、肾脏及盆腔脏器的相关研究尚缺乏，因此，未来学者可进一步探索该技术在相关疾病中应用。

3.4 T1ρ成像在颅脑中的应用

       T1ρ成像利用质子交换，为脑部代谢成像提供了更多可能性^[47]，可用于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、多发性硬化、亨廷顿病、脑肿瘤等多种颅脑疾病中。

       AD是老年人最常见的痴呆形式，其病理学特征包括神经纤维缠结、老年斑、β-淀粉样蛋白的积聚，进而导致脑萎缩、神经元凋亡、神经功能紊乱。HARIS等^[48]比较了T1ρ和脑脊液生物标记物（T-tau、P-tau、Aβ1-42）在AD、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者和健康对照组中的差异，结果表明，与对照组相比AD患者的内侧颞叶灰质T1ρ、白质T1ρ、T-tau、P-tau明显增加，而Aβ1-42则明显减少，MCI患者的颞叶白质T1ρ明显增高，与MCI患者相比AD患者只有T-tau浓度明显升高，且T1ρ和脑脊液生物标志物之间没有相关性，这表明这两种生物标志物是相互独立的，T1ρ和脑脊液生物标志物的结合有望成为一种特异性的早期诊断AD的方法，并可跟踪从MCI到AD的进展情况。研究发现^[49]，T1ρ值越高，认知障碍和病理负担越重，在控制了年龄变量之后，T1ρ随着认知功能受损、淀粉样蛋白负荷增加和葡萄糖代谢异常增加而增加，T1ρ成像可帮助深入了解注意力缺失症和注意力缺失性精神障碍的疾病进展情况，并有助于早期诊断。

       MENON等^[50]、MA等^[51]将T1ρ成像应用于多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）中，结果表明与健康对照组相比，白质病变的T1ρ值明显升高，且白质病变的T1ρ与MS病程相关，提示T1ρ可能是衡量多发性硬化症脱髓鞘过程的有用指标。TERESHCHENKO等^[52]采用T1ρ成像比较了13名青少年亨廷顿病（juvenile-onset Huntington's disease, JOHD）患者和39名对照组患者的大脑区域，结果表明与对照组相比，JOHD患者的尾状核、丘脑、苍白球和间脑的平均T1ρ弛豫时间均有所增加，且这些区域的T1ρ增加与体积降低显著相关，与亨廷顿病通用评定量表（Universal Huntington's Disease Rating Scale, UHDRS）评分成正比，这表明T1ρ可以预测与亨廷顿病相关的运动障碍。

       T1ρ成像在脑肿瘤中的应用目前相对较少。VILLANUEVA-MEYER等^[14]比较转移瘤相关的血管源性水肿和胶质瘤相关的浸润性水肿T1ρ值的差异，结果显示转移瘤周围的血管源性水肿T1ρ值较胶质瘤相关的浸润性水肿明显升高，低级别胶质瘤和高级别胶质瘤瘤周水肿的T1ρ值无明显差异。郑泽宇^[53]的研究表明低级别胶质瘤的肿瘤实质区T1ρ值明显高于高级别胶质瘤，胶质瘤实质区T1ρ值与其WHO病理等级之间呈负相关关系。BENDER等^[54]在最近的研究中首次测量脑肿瘤患者中基于T1ρ的动态葡萄糖增强（dynamic glucose enhanced, DGE）信号，结果表明血脑屏障破坏与DGE信号之间存在关联，葡萄糖化学交换饱和转移（glucose chemical exchange saturation transfer, glucoCEST）更多对应于血脑屏障破坏并伴有钆对比剂的摄取，而不是肿瘤分子特征或肿瘤分级。

       综上，T1ρ在脑变性疾病、脱髓鞘疾病中的研究表明其可以很好的表征疾病的严重程度及进展情况，在存在神经精神症状而常规影像表现阴性的情况下，T1ρ可作为重要补充，有助于早期识别诊断；在脑肿瘤中，有助于术前无创评估肿瘤的病理分级。但目前T1ρ在中枢神经系统中的研究仍较少，特别是在评估疾病治疗疗效方面，仍有待进一步探讨研究。

4 总结

       T1ρ成像是一项很有前景的先进磁共振生理定量成像技术，对大分子之间的低频运动较T1、T2敏感，它不需要对比剂，适用于肾功能不全及对比剂过敏的患者。T1ρ成像目前主要应用于科研，文献表明其在各种疾病中具有很大的潜在应用价值，但目前尚未在临床常规扫描中广泛应用，这与以下原因有关：（1）T1ρ扫描时间较长，生成T1ρ mapping定量图像需要扫描一系列不同TSL的T1ρ序列；（2）扫描不同部位用到的T1ρ成像参数可能不尽相同，尤其是对于运动的器官或成像受呼吸影响的器官；（3）T1ρ值受多种因素的影响，尤其是对主磁场和RF磁场不均匀高度敏感，同时磁场不均匀会导致图像出现明显的波纹状伪影，降低图像质量。尽管学者们采取多种措施来提升T1ρ成像的稳定性、提高图像精确度和信噪比、缩短扫描时间等，但仍缺乏准确、标准、统一的T1ρ扫描参数，因此未来可以进一步探索该序列的稳定快速成像、联合其他磁共振定量参数以研究其在具体疾病中的应用价值，促进该项技术在临床中的应用。