0 引言

       肺癌目前已经是全世界最普遍的恶性肿瘤之一，目前在所有恶性肿瘤中的发生率排名世界第一，据估计，每年新发肺癌患者超过200万，死亡患者超过176万，并且，肺癌的发病率和死亡率仍在不断上升^{[1, 2, 3]}，其中，超过80%肺癌患者的病理分型属于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）^[4]。由于大多数NSCLC患者的临床症状出现较晚，在诊断时存在局部晚期或转移性肿瘤以及多种耐药机制，一般患者的预后都比较差^{[5, 6, 7]}。预后不良是造成NSCLC患者死亡的主要原因，因此精确评估NSCLC患者的预后是制订个体化治疗计划的基础，也是提高患者生存率和生活质量的关键要素^[8]。¹⁸F-氟脱氧葡萄糖（¹⁸F-fluorodeoxyglucose,¹⁸F-FDG）正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）成像能够利用肿瘤细胞对葡萄糖的特有代谢特点，揭示出肿瘤的活跃度、生长能力和代谢活力^[9]。扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）反映的是水分子在生物组织中的扩散情况。通过测量水分子在组织中的扩散速度和方向，可以提供关于组织微观结构和功能状态的信息。表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）是评估水分子在生物组织内的扩散能力的关键指标，能够反映组织与肿瘤微循环的生理特性，可作为肿瘤细胞活性和增殖情况的替代标志物^{[10, 11, 12]}。¹⁸F-FDG/磁共振（magnetic resonance, MR）成像能够同时获取代谢信息和多参数MRI数据，在原发性肿瘤的诊断和预测或监测肿瘤侵袭性中具备巨大潜力^{[13, 14]}。利用¹⁸F-FDG PET/MR取得的代谢参数和扩散参数，如最大标准摄取值（maximum standardized uptake value, SUVmax）和ADC，对于评价NSCLC患者的远程转移、预后评估和治疗效果有非常关键的作用^[15]。在预后评估中，无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）是两个重要的指标。PFS是指患者自病理确诊时开始至首次发现肿瘤进展或复发的时间；OS是指患者自病理确诊至死亡的时间。之前并没有研究比较SUVmax和ADC在NSCLC患者PFS中的预测价值。本研究使用¹⁸F-FDG为示踪剂，并利用PET/MR进行显像，以比较¹⁸F-FDG PET/MR的SUVmax以及ADC在预测NSCLC患者的PFS和OS价值，为预测NSCLC患者的预后提供更加充分的参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       前瞻性招募自2020年7月8日至2021年7月29日在河南省人民医院通过CT检查怀疑有肺部占位性病变的患者。纳入标准：（1）肺部原发病灶；（2）病理证实为NSCLC；（3）病灶的最大直径大于1 cm；（4）病灶在PET/MR检查前未进行侵入性治疗、放疗或化疗；（5）没有PET/MR检查禁忌证（例如空腹血糖控制不佳、心脏起搏器等铁磁植入物、幽闭恐惧症等）。排除标准：（1）失去随访或失去联系而无法获得完整结果的患者（n=18）；（2）因伪影或患者配合度不高，导致图像质量不佳的患者。最终，共48例患者纳入本研究。该项研究严格遵守《赫尔辛基宣言》，获得了河南省人民医院伦理委员会的批准，批准文号：2020116。所有纳入研究的患者均已签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

       所有纳入研究的患者均在3.0 T PET/MR（u PMR790，上海联影医疗科技股份有限公司，上海）扫描仪上检查，使用12通道相控阵体线圈。由通用电气公司（美国）FracerLab FX-FDG生产的、纯度大于95%且pH值在4.5~8.5之间的¹⁸F-FDG作为示踪剂，患者需要保持空腹状态超过6 h，并保证血糖水平在8.0 mmol/L以下。静脉注射¹⁸F-FDG的剂量标准为4.07 MBq/kg，在1 h后开始采集患者整个肺部的影像，扫描的范围为自肺尖至隔角，用呼吸导航和腹部束带来减少患者呼吸运动造成的伪影，同时也可实时监测患者呼吸情况。基于Dixon水-脂分离技术的三维T1加权梯度回波序列被用于伽马射线的MR衰减校正（MR-based attenuation correction, MRAC），在MRAC处理过程中，校正后的图像被分割成四类：软组织、脂肪、肺和空气。采取迭代有序子集期望最大化算法重建图像。与PET同时进行扫描的MR序列包括MR-base衰减校正、T2WI、T1WI以及DWI序列（b=0和1000 s/mm²），PET及MR序列相关详细参数见表1、表2。

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表1  磁共振成像参数
Tab. 1  Magnetic resonance imaging parameters

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表2  PET及重建算法相关参数
Tab. 2  PET scanning and reconstruction algorithm related parameters

1.3 数据后处理

       导入采集到的PET/MR图像到联影成像工作站（uWS-MR：R005，UIH，上海，中国）后，图像会被自动进行配准处理。后期处理软件会自动勾勒病灶的感兴趣体积（volume of interest, VOI），自动生成肿瘤的SUVmax（图1A）。手动在DWI图像中画出每一张含有肿瘤图像的感兴趣区（region of interest, ROI）（图1B），参考T1WI和T2WI（图1C、1D），尽可能避免出血、坏死和囊性变区等可能产生伪影的地方。使用工作站的高级分析工具包处理参数，使用两个b值（0，1000 s/mm²）计算出对应区的ADC。上述所有定量参数均由两名放射科医生（分别具有5年和7年影像诊断经验的主治医师）在对任何临床或病理信息均不知情的情况下测得，当结果不一致时，由第三名具有5年以上影像诊断经验的主治医师参与测量，讨论以得出最终结论。DWI参数使用公式（1）生成。

       其中，S0是当b值为0 s/mm²时的信号强度；Sb是不同b值时的信号强度；b是扩散灵敏度值；ADC是表观扩散系数。

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图1  男，81岁，右肺上叶鳞癌（箭）。1A：PET/MR融合图，SUVmax=3.91；1B：DWI图像上手动勾画出感兴趣区（红色）；1C：T1WI表现为右肺上叶低信号肿块；1D：T2WI表现为右肺上叶高信号肿块。PET/MR：正电子发射断层扫描/磁共振；SUVmax：最大标准摄取量；DWI：扩散加权成像。
Fig. 1  Male, 81 years old, squamous cell carcinoma of the upper lobe of the right lung (arrow). 1A: PET/MR fusion map, SUVmax=3.91 g/cm³; 1B: Manually draw the region of interest (red) on the DWI image; 1C: T1WI shows a low signal mass in the upper lobe of the right lung; 1D: T2WI shows a hyperintense mass in the upper lobe of the right lung. PET/MR: positron emission tomography/magnetic resonance; SUVmax: maximum standard uptake; DWI: diffusion weighted imaging.

1.4 治疗及随访

       48例患者中，单纯手术治疗15例，手术联合放疗和/或化疗14例，单纯化疗13例，放化疗联合治疗1例，单纯靶向治疗4例，靶向联合化疗1例。从他们病理诊断或手术当天开始进行追踪，主要随访方式为电话和门诊等，截止时间为2022年6月18日。除这48例患者以外，失访人数18例，随访率为72.7%，随访时长为2~27个月，中位随访时间24.5个月。

1.5 统计学分析

       运用SPSS 26.0软件进行统计分析，并借助夏皮罗-威尔克检验来确认各组数据是否符合正态分布。在数据符合正态分布的情况下，参数以平均值±标准差的形式展现，而在非正态分布的情况下，参数以中位数（四分位距）的方式表示。此外，本研究采取Kaplan-Meier方法绘制曲线描述单因素生存分析，组间差异比较采取Log-rank检验，多因素生存分析采取Cox回归分析，揭示了SUVmax和ADC同PFS以及OS的相关性。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床一般资料

       共有48例患者被纳入这项研究。男22例，女26例，年龄40~81（63.5±9.64）岁。病理类型：腺癌37例，鳞癌11例。参照2014年第8版TNM分类，Ⅰ~Ⅱ期为19例，Ⅲ~Ⅳ期为29例。手术治疗患者为29例，非手术治疗患者为19例。SUVmax中位数为5.87（3.92，9.66） g/cm³及ADC中位数为1.41（1.28，1.57）×10^-3 mm²/s。

2.2 预后影响单因素分析

       将SUVmax和ADC分别以各自中位数为截断点进行分组。从单因素生存分析的结果来看，SUVmax和ADC均为NSCLC患者PFS以及OS的影响因素，均P<0.05，见表3、表4。比较ADC和SUVmax组间差异的结果显示，仅ADC在不同组之间存在显著差异（Log-rank检验，P<0.05）（图2）。在临床病理因素中，手术（肺叶切除术）也是NSCLC患者PFS以及OS的影响因素（P<0.05）。而性别、直径、亚型及分期均与患者PFS和OS差异无统计学意义（P均>0.05）。

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图2  48例非小细胞肺癌患者两组SUVmax和ADC的无进展生存期和总生存期生存曲线。2A：两组SUVmax的无进展生存期生存曲线；2B：两组SUVmax的总生存期生存曲线；2C：两组ADC的无进展生存期生存曲线；2D：两组ADC的总生存期生存曲线。SUVmax：最大标准摄取值；ADC：表观扩散系数。
Fig. 2  The progression free survival and overall survival curves of SUVmax and ADC in 48 patients with non-small cell lung cancer were compared between the two groups. 2A: Progression free survival curve of SUVmax in two groups; 2B: Overall survival curve of SUVmax in two groups; 2C: Progression free survival curve of ADC in two groups; 2D: Overall survival curve of two groups of ADC. SUVmax: maximum standard uptake value; ADC: apparent diffusion coefficient.

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表3  总生存期预后分析
Tab. 3  Prognostic analysis of overall survival

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表4  无进展期预后分析
Tab. 4  Prognostic analysis of progression-free survival

2.3 多因素Cox回归分析

       将单因素Cox回归分析中显示出有统计学意义的因素（手术、SUVmax、ADC）作为自变量执行多因素Cox回归分析，结果指出，ADC [HR=0.012，95%置信区间（confidence interval, CI）为0.000~0.386]是影响NSCLC患者PFS的独立危险因素，且ADC同样是影响NSCLC患者OS的独立危险因素（HR=0.008，95% CI为0.000~0.298），见表3、表4。

3 讨论

       本研究通过分析比较NSCLC患者基于PET/MR成像获得的SUVmax和ADC与PFS和OS的关系，发现SUVmax和ADC都是NSCLC患者预后的影响因素，且相对于SUVmax，ADC表现为更加稳定的独立影响因素。但目前未见¹⁸F-FDG PET/MR检查测量的SUVmax和ADC是否与NSCLC患者的PFS相关的研究，因此，本研究是对¹⁸F-FDG PET/MR代谢参数与扩散参数对NSCLC患者预后评估价值的重要补充。

3.1 SUVmax对NSCLC患者预后的评估价值

       SUVmax可以提供关于组织代谢活跃程度的信息^{[16, 17]}。本研究显示，高SUVmax值可能与较短的PFS和OS相关，这预示着肿瘤预后可能不佳，与之前的研究结果大致相符^{[18, 19, 20, 21, 22]}。其原因是肿瘤细胞的恶性程度越高，增殖速度越快，¹⁸F-FDG的吸收率越高，SUVmax值越大。但是多因素Cox回归分析显示，SUVmax并不是预测NSCLC患者预后方面的独立影响因素，既往也有类似的研究结果^[23]。其原因可能是SUVmax受多种因素影响，如患者生理状态、影像技术差异等，导致测量结果不稳定，影响预测一致性。同时SUVmax的限制在于未能全面反映肿瘤的体积、整体代谢活性以及异质性情况^[16]。另外BRUCKMANN等^[18]所述，示踪剂注射后PET/MR的漫长等待时间可能由于示踪剂衰减和不同的示踪剂分布而对SUV值产生影响。

3.2 ADC对NSCLC患者预后的评估价值

       DWI检查以无创方式进行测量和成像体内水分子扩散情况，来提供关于组织微结构的信息^[24]。ADC反映了肿瘤细胞活性和增殖情况，有希望成为NSCLC患者的预后标志^{[24, 25]}。本研究应用单因素及多因素Cox回归分析显示，ADC是影响NSCLC患者PFS以及OS的独立危险因素，并且ADC与PFS和OS的长短呈正相关，这与既往多项肿瘤研究结果一致^{[26, 27, 28, 29, 30, 31]}。原因是高ADC通常与较低的细胞密度和侵袭性、更好的治疗反应以及有利的肿瘤特征相关，这些联合作用可能导致肿瘤生长较慢、治疗效果良好，从而延长了患者的PFS及OS。甚至，OHNO等^[32]研究表明，ADC在预测NSCLC患者放化疗前肿瘤对治疗的反应方面可能比FDG PET/CT具有更好的潜力。此外，ADC变化率还可以敏感地区分化学敏感肿瘤和化疗耐药肿瘤，从而指导治疗调整，改善患者预后^[33]。

3.3 局限性

       本研究也具有一定的局限性：（1）本研究为前瞻性研究，样本量相对较小，这可能使得研究结果的泛化能力受到限制；（2）NSCLC患者的临床分期和治疗方案的差异也可能引发结果的不同。今后仍需要更多多中心、大样本研究，以进一步验证¹⁸F-FDG PET/MR代谢参数和扩散参数在NSCLC患者预后评估方面的价值。

4 结论

       综上所述，¹⁸F-FDG PET/MR成像中SUVmax和ADC都是NSCLC患者预后的影响因素，并且，ADC可能比SUVmax更有助于预测NSCLC患者的预后。本研究通过分析比较¹⁸F-FDG PET/MR代谢参数与扩散参数在NSCLC患者预后评估中的价值为NSCLC患者今后制订个体化治疗计划、提高患者生存率和生活质量提供了重要的补充信息。