0 引言

       失眠障碍（insomnia disorder, ID）是影响民众健康的公共卫生问题^[1]。据统计约有30%以上的中国人患有失眠^[2]。失眠不仅严重影响生活质量，还可能加剧心血管疾病、精神障碍等多种病症的风险^{[3, 4, 5]}。失眠发病率高，发病机制复杂不清，缺乏有效、精准的临床干预策略，因此亟须采用有效技术方法探究ID发病机制和临床综合治疗^{[6, 7, 8]}。实时功能磁共振成像神经反馈（real-time functional magnetic resonance imaging neurofeedback, rtfMRI-NF）是一种新的干预措施，是功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）技术的新进展，该技术通过训练被试者自主调节大脑神经活动，改善认知或治疗疾病，已被用于多种神经精神疾病的探索^{[9, 10, 11, 12]}。与经颅磁刺激等治疗方法相比，rtfMRI-NF具有更高的空间分辨率，并能更准确定位大脑深层结构。度中心性（degree centrality, DC）是一种脑功能分析方法，通过衡量特定体素与大脑其余部分体素间即刻功能连接来分析其在脑网络中的重要性^[13]。该方法有效地揭示了在静态状态下大脑特定区域的功能异常^{[14, 15]}。DC值越高，表明该区域在大脑的信息传递网络中扮演更核心角色，与多个其他脑区有更强烈的功能联系^{[16, 17]}。其被用于如抑郁症^[15]、帕金森病^[18]、阿尔茨海默病^[19]等多种神经精神疾病的探索。DC已不断被各国研究者证实，是衡量静息状态下大脑局部脑区功能异常的有效方法^{[20, 21]}。但暂无基于大脑DC变化评估rtfMRI-NF技术调控ID患者提高睡眠质量的研究报道。研究发现，ID患者杏仁核与多个脑区及皮层下结构连接存在异常，且与ID严重程度呈正相关^{[22, 23]}。因此，本研究基于rtfMRI-NF技术调控ID患者杏仁核活性，通过对大脑DC的影响评估其作用，为探索ID发病机制提供新的神经影像学证据，并展示了该技术在ID治疗中的潜力。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究于2021年12月至2023年12月期间在河南省人民医院进行ID患者招募。纳入标准：（1）符合《中国精神障碍分类与诊断标准（第三版）》及《美国精神疾病诊断与统计手册（第五版）》中关于ID的诊断标准；（2）年龄18~60岁；（3）根据匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）评分，参与者的评分需达到或超过7分；（4）常规头颅MRI检查无异常结果；（5）教育程度达到初中或以上；（6）右利手。排除标准：（1）失眠由特定的睡眠障碍疾病引起，如周期性肢体运动障碍或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；（2）半年内接受过其他失眠治疗（如药物治疗、认知行为疗法等）；（3）具有神经系统相关疾病或头部外伤史；（4）处于妊娠期；（5）表现出严重自杀倾向或有重度精神健康问题；（6）有吸烟、饮酒或药物滥用史；（7）存在其他重大的身体健康问题。本研究严格遵守《赫尔辛基宣言》，已获得河南省人民医院伦理委员会的批准（伦理批准号：2021伦审第67号）。所有参与者均已签署知情同意书，自愿参与本研究。

1.2 一般临床资料收集及量表评估

       本研究收集了ID患者的人口统计学信息，包括年龄、性别、民族、教育年限等。测量用于评估过去一月睡眠质量和模式的量表：PSQI。评价失眠的严重程度量表：失眠严重程度指数量表（Insomnia Severity Index Scale, ISI）。量化成人焦虑的程度量表：汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）。评估抑郁症的严重程度量表：汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）、贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory, BDI）。并由2名具有10年以上工作经验主治职称以上的神经内科医师对患者进行多导睡眠监测（Polysomography, PSG）检查。

1.3 试验方法及扫描参数

       试验流程包括1次基线期扫描、3次治疗和1次治疗后扫描，每次间隔1周，持续时间大约为30天。每次治疗时间大约持续50 min。治疗流程：（1）静息态扫描，嘱被试大脑放空，扫描干预前静息状态下脑功能图像。（2）干预前练习，引导患者逐渐熟悉训练程序，每轮训练时长约7 min，共进行一轮。当屏幕显示“静息”二字时，患者须尽力清空思绪，维持30 s的静止状态；当屏幕显示“高兴”字样，指导患者详细构思一个能带给其快乐的具体场景，此场景应丰富具体，拥有立体感，避免仅停留在表层的思维。此环节同样持续30 s，如此循环交替六次。（3）反馈治疗：共进行3轮训练，每轮训练大约持续7 min。本训练选取大脑情绪调节的关键区域——杏仁核作为靶点，引导患者构建愉悦场景提升情绪，使杏仁核活性提高。在屏幕上，反馈信息被通过图形线条展示，线条提升表示采用的调控策略起效，即杏仁核得到了激活。如果屏幕上的线条没有上升，患者需尝试重新构建新的场景。（4）干预后练习，流程如干预前练习，引导患者逐渐巩固训练程序。（5）静息态扫描：嘱被试大脑放空，扫描干预前静息状态下脑功能图像。

       基线期扫描和干预后扫描由医学影像科专业技术人员使用德国西门子公司生产的Prisma 3.0 T磁共振扫描仪将对患者进行检查。MRI扫描采用以下序列（均为轴位扫描）：T1WI（TR 25 ms，TE 2.4 ms，FOV 230 mm×230 mm，层数18，层厚6 mm）；T2WI（TR 5000 ms，TE 96 ms，FOV 230 mm×230 mm，层数18，层厚6 mm）；FLAIR（TR 7500 ms，TE 81 ms，FOV 230 mm×230 mm，层数18，层厚6 mm）。排除颅脑器质性病变后，进行rs-fMRI数据采集，在扫描过程中，患者需要保持静息状态以采集rs-fMRI数据。扫描参数设置为：轴向扫描、TR 2000 ms、TE 30 ms、层厚2 mm、层间距2 mm、FOV 224 mm×224 mm、矩阵大小112×112、翻转角65°。整个扫描过程包括27层的成像，重复扫描500次，总扫描时间约为7 min。

1.4 图像处理

       基于MATLAB 2022b平台，采用RESTplus v1.28_20230706（http://www.restfmri.net）进行图像预处理，具体操作步骤如下：将采集图像从DICOM格式转换为NIFTI格式；为减少扫描起始阶段可能的不稳定性去除开始扫描的10个时间点；应用时间层校正同步重复时间内采集的图像；排除各方向头动平移大于2 mm或旋转超过2°的数据；将BOLD图像与3D解剖图像进行配准，并对脑脊液、灰、白质部分进行重新分割；使用DARTEL模板重采样体素大小调整至3 mm×3 mm×3 mm，对图像进行空间标准化统一分析标准；对每个时间序列进行去除线性趋化处理；降低低频漂移和高频生理呼吸噪声的影响，对每个体素进行低频滤波，频带设置为0.01~0.08 Hz。

1.5 DC分析

       使用RESTplus软件对预处理好的rs-fMRI数据进行分析，计算DC。通过DPARSF默认模板计算全脑掩膜内体素间的时间相关性，构建了Pearson相关系数矩阵，并以r>0.25排除阈值筛选时间相关性较低的体素。DC值分为加权和二值化总和，本研究采用稳定性更高的加权总和。并对DC值进行Fisher-Z变换以提高数据的正态分布性，使用6 mm高斯平滑核进行空间平滑，以便进行后续的统计分析。

1.6 统计学分析

       本研究样本量估算采用G*Power软件，设置检验水准α为0.05，检验功效1-β为0.85，根据既往治疗失眠相关文献取效应值0.5进行计算^[24]。初步估算结果显示，本研究需要至少31名被试。考虑预期脱落率5%~10%，为确保足够数据进行有效分析，本实验拟纳入34名被试。

       使用SPSS 23.0对人口统计学、临床量表及PSG进行数据分析，符合正态分布数据用均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示。使用SPM12 （https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）对干预前后DC值进行配对t检验，并进行GRF校正，体素水平P<0.001、团块≥50体素被认为差异具有统计学意义。对干预后差异脑区的DC值与临床量表数据进行 Pearson相关分析和Spearman相关分析，P<0.05认为差异有统计学意义，设定|r|>0.25作为相关性排除阈值。0.1≤|r|<0.3为弱相关，0.3≤|r|<0.5为中度相关，|r|≥0.5表示强相关。

2 结果

2.1 一般人口学资料与临床数据

       本研究共招募被试38例，4名被试因扫描过程中头部移动排除。最终共分析34例ID患者的数据，男7例，女27例，年龄（42.62±12.47）岁。这些患者的临床特征（包括PSQI、ISI、HAMA、HAMD、BDI及总睡眠时间）均呈正态分布。睡眠效率呈非正态分布。与训练前相比，ID患者在训练后的PSQI、ISI、HAMA及HAMD上差异具有统计学意义（P<0.05；表1）。然而，BDI、总睡眠时间、睡眠效率差异不具有统计学意义。

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表1  ID患者干预前后临床数据比较
Tab. 1  Comparison of clinical data before and after treatment for patient ID

2.2 ID患者干预前后全脑DC值比较

       ID患者干预前后全脑 DC 值比较发现，干预后右侧海马旁回、左侧眶部额中回、右侧后扣带回及左侧内侧额上回DC值增高；而左侧楔前叶、左侧顶上回、右侧背外侧额上回DC值减低，详见表2、图1。

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图1  与干预前相比，干预后ID患者DC差异具有统计学意义的脑区（GFR校正，体素水平P<0.001，团块水平P＜0.05）。暖色代表干预后DC值增大，冷色代表干预后DC值减小。ID：失眠障碍；DC：度中心性。
Fig. 1  Brain regions with statistically significant differences in DC in ID patients after treatment compared to before treatment (GFR corrected, voxel-level P<0.001, cluster-level P<0.05). Warm colors indicate an increase in DC values after intervention, while cool colors indicate a decrease in DC values after intervention. ID: insomnia disorder; DC: degree centrality.

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表2  ID患者干预前后全脑DC显著差异的脑区
Tab. 2  Brain regions with significant differences in whole-brain DC before and after treatment in ID patients

2.3 相关性分析

       干预后右侧背外侧额上回的DC值与睡眠效率差值（干预后睡眠效率-干预前睡眠效率）呈正相关（r=0.488，P=0.004）（图2A），右侧海马旁回DC值与干预后ISI呈负相关（r=-0.478，P=0.004）（图2B）。

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图2  经rtfMRI-NF调控经后，ID患者右侧背外侧额上回DC值与睡眠效率差值、右侧海马旁回DC值与干预后ISI评分的相关性散点图。rtfMRI-NF：实时功能磁共振成像的神经反馈；ID：失眠障碍；DC：度中心性；ISI：失眠严重程度指数量表。
Fig. 2  Scatter plots showing the correlation between the change in DC values in the right dorsolateral prefrontal cortex and the difference in sleep efficiency, and between the DC values in the right parahippocampal gyrus and post-treatment ISI scores in ID patients after rtfMRI-NF training. rtfMRI-NF: real-time functional magnetic resonance imaging neurofeedback; ID: insomnia disorder; DC: degree centrality; ISI: insomnia severity index scale.

3 讨论

       本研究探讨了rtfMRI-NF技术在调控ID中的应用及其对DC的影响。在对34名ID患者实施rtfMRI-NF调控后，观察到包括PSQI、ISI、HAMA及HAMD评分的显著下降，反映了睡眠质量、失眠严重程度以及焦虑和抑郁症状的减轻。同时，fMRI数据揭示特定大脑区域如右侧海马旁回、左侧眶部额中回等的DC值显著增高，而左侧楔前叶等区域的DC值减低，强调了rtfMRI-NF在调节大脑功能网络中的潜在效力。这些结果展示了rtfMRI-NF作为一种非侵入性治疗方法在提高ID患者睡眠质量方面的潜力，为开发新型治疗策略提供了有价值的视角。

3.1 ID患者干预前后全脑DC值变化特征

       内侧额上回是位于大脑额叶内侧部分的区域，它在执行功能^[25]、情绪调节^[26]以及自我意识^[27]等多种认知过程中扮演着重要角色。作为大脑默认模式网络的一部分，内侧额上回的活动与个体的内省、未来规划以及社会性认知等任务紧密相关^{[28, 29]}。JIANG等^[30]研究发现，在持续ID患者中，内侧额上回出现活动降低，表明内侧额上回在睡眠调节及ID中发挥重要作用。此外，一项关于ID患者内侧额上回与胆碱能基底前脑区域的研究发现两者功能连接减少，进一步支持内侧额上回在睡眠障碍中出现功能障碍^[31]。本研究通过实施rtfMRI-NF调控后观察到内侧额上回DC值增加，证实了rtfMRI-NF在改善与睡眠密切相关脑区活动中的潜力。但是，本研究并未发现该脑区DC值与PSQI等量表具有显著相关性，此结果可能由于调控时间较短未能充分引发脑区活动长期改变导致。

3.2 ID患者干预后改善脑区DC值与临床数据的相关性分析

       海马旁回是大脑中与记忆和情绪处理密切相关的脑区，位于大脑边缘系统内，紧邻海马结构^[32]。海马旁回在空间导航^[33]、情景记忆以及情绪调节等方面发挥重要作用^{[32, 34]}。过往研究发现，慢性原发性失眠患者海马亚区域呈现萎缩，且萎缩与较差的睡眠质量和受损的认知功能相关^[35]。XU等^[36]研究发现，慢性失眠障碍（chronic insomnia disorder, CID）患者在海马旁回等区域脑血流减少。表明ID患者可能出现海马旁回结构变化以及相应功能下降。本文研究发现，rtfMRI-NF调控后海马旁回DC值增高，并与调控后ISI值呈负相关，过往研究表明ID患者ISI降低表示失眠症状好转^{[37, 38]}。此结果间接证实ID患者海马旁回可能存在一定功能异常。然而LEERSSEN等^[39]研究发现ID患者出现海马旁回功能增强，这可能是由于两项研究中的ID患者群体存在严重程度、失眠持续时间或其他临床特征上的差异，且rtfMRI-NF的调控机制为上调情绪相关脑区活性，这些因素共同作用可能解释了两项研究结果间的不一致性。

       背外侧额上回是大脑额叶的一部分，主要参与认知功能^[40]、注意力控制^[41]、执行功能^[42]和情绪调节^[43]，其结构和功能变化与多种情绪障碍疾病相关^{[44, 45]}。研究表明，ID患者额上回体积减小，且减少程度与睡眠质量明显相关^[46]。CHENG等^[47]发现失眠症患者的额上回与多个脑区的功能连接增强，且与患者的PSQI得分呈正相关。失眠患者出现情绪相关脑区结构功能异常，表明情绪调节障碍与失眠症状可能存在相关性。在本研究中，调控后的ID患者背外侧额上回DC值下降，且调控后DC值与睡眠效率差值呈正相关。改善睡眠效率是评估失眠治疗效果的一个有效指标^[48]。此结果表明改善情绪相关脑区功能在维持睡眠效率中的重要作用，为通过调控情绪相关脑区活性治疗ID提供了潜在靶点。

3.3 本研究局限性

       本研究也存在一定局限性。首先，本研究样本量较小，这可能影响结果的泛化性。其次，试验缺乏随机对照组，可能导致结果受到非特异性干预效应的影响。此外，rtfMRI-NF技术的实施精确度和个体对神经反馈的反应和学习能力存在差异也是技术和方法上的局限。最后，本研究主要关注短期效应，长期效果尚未明确，需要未来研究进一步探究。

4 结论

       本研究基于rtfMRI-NF技术调控ID患者杏仁核活性，重塑了部分与失眠相关脑区功能，提高了ID患者睡眠质量。这些发现增进了我们对ID神经影像学的理解，并强调了rtfMRI-NF作为一种非侵入性、潜在的治疗方法在提高ID患者睡眠质量方面的有效性，为ID的治疗提供了新的视角和策略。