0 引言

       缺血性脑卒中具有较高的复发率、致残率和死亡率，严重威胁人类的生存和健康^[1]。超过20%的缺血性脑卒中患者在5年内复发，并会造成更广泛的脑血管损伤，导致额外的身体和认知障碍以及重大的社会影响^[2]。动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的重要病理基础，其中30%是由颈动脉粥样硬化性疾病引起的^{[3, 4]}。既往研究表明，缺血性脑卒中的发生主要与颈动脉粥样硬化斑块引起的管腔狭窄有关，但最近的研究表明，即使有轻度颈动脉管腔狭窄，许多患者仍会发生缺血性脑卒中，斑块脆弱性比其狭窄程度更有可能导致缺血事件^[5]。组织学研究表明，斑块脆弱性由其内部成分决定，包括薄或不完整的纤维帽（thinning or rupture of the fibrous caps, TRFC）、富含脂质的坏死核心（lipid rich necrotic core, LRNC）、钙化（calcification, Cal）、斑块内出血（intra-plaque hemorrhage, IPH）及斑块内新生血管和溃疡性斑块形成^{[6, 7]}。缺血性脑卒中的主要原因是颈动脉易损斑块破裂造成远端分支血管血栓堵塞。所以，如何准确评估易损斑块并尽快干预是临床亟待解决的问题。

       高分辨磁共振血管壁成像（high-resolution magnetic resonance vessel wall imaging, HR-VWI）是体内评估动脉粥样硬化斑块和动脉壁的有效方法，不仅可以直观地显示血管管腔的狭窄程度，还可以定性、定量评价斑块的大小、体积及斑块内成分^[8]。在颈动脉粥样硬化斑块的识别和定量分析方面与组织病理学结果高度一致，对于粥样硬化斑块成分的识别有较高的敏感性和特异性^[9]。然而目前这方面的研究相对较少，有必要进行Meta分析以扩充病例数，并探讨颈动脉易损斑块特征与缺血性脑卒中发生及复发的相关性。

1 材料与方法

1.1 文献检索

       计算机检索了Web of Science、Embase、The Cochrane Library、Medline、PubMed、中国知网、万方、维普数据库，检索时间均从建库至2024年2月，采用主题词和自由词相结合的检索策略，并对纳入文献的参考文献进行二次检索。英文检索词包括“high resolution”“plaque, atherosclerotic”“magnetic resonance imaging” “carotid plaque”“carotid artery”“stroke”“recurrence”。中文检索词包括“动脉粥样硬化，斑块”“复发” “颈动脉”“缺血性脑卒中” “磁共振成像”和 “高分辨率血管壁成像”。

       纳入标准：（1）涉及颈动脉粥样硬化狭窄患者的研究；（2）对患者颈动脉进行高分辨率磁共振血管壁成像检查的研究；（3）包括回顾性和前瞻性研究；（4）结局指标为缺血性脑卒中发生或复发。排除标准：（1）重复发表的文章；（2）未提供颈动脉易损斑块特征计数型数据的文章或无法获取足够的原始数据；（3）非中英文文献、综述、会议论文、述评、病例报告及摘要、动物实验等。

1.2 文献筛查和资料提取

       文献筛选过程由2名研究者依据纳入和排除标准独立筛选文献、排除重复文献、提取资料并交叉核对，如遇争议，与另一位具有20年以上中枢方面影像研究经验的主任医师进行最终判断。文献筛选流程为首先阅读文题和摘要，进一步阅读全文，以确定是否纳入。资料提取的主要内容包括：（1）一般信息，包括第一作者、发表年份、研究方法；（2）纳入研究的信息，包括样本量、数量、年龄、性别比例、对比人群、检测指标；（3）MRI方案，包括MR扫描机器磁场强度；（4）偏倚风险评价的关键要素。对于数据缺乏的研究，尽力向作者获取完整数据，无法获取则排除。

1.3 质量评价

       采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）^[10]作为评价标准，两名研究人员根据文章的研究内容对病例对照研究及队列研究的方法学质量进行了独立评估，包括研究对象的选取、组间可比性和结果测量。满分为9分，≥6分可认为是高质量研究，分值越高提示研究质量越高^[11]。

1.4 统计学分析

       统计学软件选用Stata 17.0和RevMan 5.3。病例对照研究合并效应量用比值比（odds ratio, OR）或风险比（hazard ratio, HR）及其95%可信区间（confidential interval, CI）表示，P<0.05表明合并效应量有统计学意义。队列研究合并效应量用HR及其95% CI表示，P<0.05表明合并效应量有统计学意义。异质性检验时，基于I²统计量和Q检验判断异质性，当I²<50％且P>0.1时，表明异质性较低，采用固定效应模型，异质性较高则采用随机效应模型。P<0.1且I²>50%表明异质性较高，则采用随机效应模型，将研究人群年龄、性别特征、MRI方案等协变量作为分组因素，对纳入的研究进行亚组分析，探讨异质性来源。

2 Meta分析结果

2.1 文献检索及筛选情况

       初步检索共获得862篇相关文献，经过筛选最终纳入17篇文献^{[12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28]}。其中包括15篇英文文献，2篇中文文献。其文献相关信息及质量评分如表1所示，文献检索及筛选流程如图1所示。

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图1  文献检索及纳入排除流程图。
Fig. 1  Flow chart of literature retrieval and selection.

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表1  纳入文献特征信息
Tab. 1  Main characteristics of inlcuded literature

2.2 Meta分析结果

       Meta分析结果显示，在与缺血性脑卒中发生相关的文献中，不同斑块特征的文献间异质性检验I²均小于50%，且P值均大于0.1，故均采用固定效应模型。在9项回顾性研究中，IPH（OR=1.92，95% CI：1.46~2.52）、LRNC（OR=2.78，95% CI：1.84~4.18）、Cal（OR=1.26，95% CI：0.99~1.61）、TRFC（OR=1.64，95% CI：1.06~2.52）与缺血性脑卒中发生显著相关。颈动脉易损斑块特征与的Meta分析的森林图如图2所示。IPH的漏斗图未发现发表偏倚（图3）。

       在与缺血性脑卒中复发相关的文献中不同斑块特征的文献间异质性检验I²均小于50%，且P值均大于0.1，故均采用固定效应模型。在9项前瞻性研究中，IPH（HR=6.88，95% CI：4.46~10.61）、LRNC（HR=1.78，95% CI：0.87~3.65）、TRFC（HR=3.01，95% CI：1.53~5.93）与缺血性脑卒中复发显著相关。颈动脉易损斑块特征与缺血性脑卒中发生的Meta分析的森林图如图4所示。IPH的漏斗图未发现发表偏倚（图5）。

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图2  IPH预测缺血性脑卒中发生（2A）、Cal预测缺血性脑卒中发生（2B）、LRNC预测缺血性脑卒中发生（2C）、TRFC预测缺血性脑卒中发生（2D）的森林图。IPH：斑块内出血；Cal：斑块钙化；LRNC：斑块富含脂质的坏死核；TRFC：斑块纤维帽破裂。
Fig. 2  The forest map of IPH predicting the stroke occurrence (2A) Cal predicting the stroke occurrence (2B) LRNC predicting the stroke occurrence (2C) TRFC predicting the stroke occurrence (2D). IPH: intra-plaque hemorrhage; Cal: calcification; LRNC: lipid rich necrotic core; TRFC: thinning or rupture of the fibrous caps.

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图3  IPH预测缺血性脑卒中发生的漏斗图。IPH：斑块内出血。
Fig. 3  The funnel diagram of IPH predicting the occurrence. IPH: intra-plaque hemorrhage.

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图4  IPH预测缺血性脑卒中复发（4A）、LRNC预测缺血性脑卒中复发（4B）、TRFC预测缺血性脑卒中发生（4C）的森林图。IPH：斑块内出血；LRNC：斑块富含脂质的坏死核；TRFC：斑块纤维帽破裂。
Fig. 4  The forest map of IPH predicting th.e stroke recurrence (4A) LRNC predicting the stroke recurrence (4B) TRFC predicting the stroke recurrence (4C). IPH: intra-plaque hemorrhage; LRNC: lipid rich necrotic core; TRFC: thinning or rupture of the fibrous caps.

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图5  IPH预测缺血性脑卒中复发的漏斗图。IPH：斑块内出血。
Fig. 5  The Funnel diagram of IPH predicting the recurrence. IPH: intra-plaque hemorrhage.

2.3 亚组分析、敏感性分析及发表偏倚评估

       亚组分析根据扫描设备场强（分为1.5 T和3.0 T）、纳入研究病例数量（分为数量大于100和小于100）、纳入研究平均年龄（分为大于70和小于70）三种分组方式进行分析。综合评估后如表2和表3所示，无论分组情况如何，缺血性卒中发生及复发与IPH之间均为强正相关。敏感性分析显示易损斑块特征的合并结果是稳健可靠的（图6）。

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图6  使用留一法对IPH预测缺血性脑卒中发生（6A）和IPH预测缺血性脑卒中发生（6B）相关文献进行敏感性分析。IPH：斑块内出血。
Fig. 6  Sensitivity analysis of literature related to IPH predicting the occurrence (6A) and IPH predicting the recurrence (6B) by using a leave-one-out method. IPH: intra-plaque hemorrhage.

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表2  IPH预测缺血性脑卒中发生的亚组分析结果
Tab. 2  Subgroup analysis results of IPH predicting ischemic stroke occurrence

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表3  IPH特征预测缺血性脑卒中复发的亚组分析结果
Tab. 3  Subgroup analysis results of IPH predicting ischemic stroke recurrence

3 讨论

       本研究通过Meta分析，应用HR-VWI技术研究颈动脉斑块特征对缺血性脑卒中发生及复发的诊断价值，结果显示伴有IPH、Cal、LRNC和TRFC的颈动脉斑块更有可能导致同侧缺血事件的发生；伴有IPH、LRNC和TRFC的颈动脉斑块更有可能导致同侧缺血事件的复发。这一结果提示，通过颈动脉HR-VWI所获得的斑块成分特征分析，能够更精确地对患者进行风险分层和管理，为临床缺血性脑卒中的诊治及早期干预提供重要信息，从而降低患者的致残率及死亡率。同时还可表明在临床确诊的动脉粥样硬化性疾病患者中，颈动脉斑块的检测可成为预测脑卒中事件发生及复发、指导临床防治方向的重要标志。

3.1 斑块成分对缺血性脑卒中发生及复发的预测价值

       斑块内成分对斑块稳定性具有影响，其中包含IPH、Cal、LRNC和TRFC的斑块稳定性差。

3.1.1 IPH

       IPH被认为是红细胞从功能失调的微血管中漏出，随后导致局部炎症细胞（如巨噬细胞）的积聚，这是一个高度受调控的生物过程，是导致斑块不稳定的关键因素之一^[29]。HR-VWI目前是检测IPH最成熟的诊断工具，其基于T1加权序列的铁检测，可给出斑块内高信号，而其他成分则被检测为等强度或低强度信号。近年来，人们也更好地认识到，存在IPH的斑块通常是有症状的^[30]。TAKAYA等^[31]在一项前瞻性研究中得出存在IPH组的颈动脉壁体积变化百分比明显高于无IPH组。这是由于颈动脉粥样硬化斑块出血会刺激动脉粥样硬化的进展，从而增加总壁体积和富含脂质的坏死核心体积，减少管腔大小。不仅IPH的存在，而且其体积对缺血性脑卒中的分级也很重要。对于具有相似体积的斑块，IPH的大小可以提供更有价值的评估和预测^[32]。SABA等^[33]在一项研究中证实症状侧同侧斑块的IPH 百分比明显大于对侧无症状侧。CHE等^[12]也表明颈动脉IPH与复发性缺血性事件密切相关，可预测同侧卒中复发，研究同时发现存在IPH患者颈动脉狭窄更严重，斑块面积更大。综上，颈动脉斑块IPH与卒中风险之间的关系已在以往的研究中得到很好的证实，因此在有颈动脉斑块的患者中，量化IPH的大小是有必要的。

3.1.2 纤维帽

       纤维帽对维持斑块稳定具有重要作用，纤维帽在动脉粥样硬化斑块形成的早期形成。该帽是覆盖于脂质核上的纤维结缔组织，它将软斑块成分与血管腔内的血液分开，具有功能保护性。HR-VWI可用于将纤维帽分为厚、薄或破裂三类，其中厚且形状良好的帽通常可以承受动脉血流动力，并且是斑块稳定性的标志，而当纤维帽较薄或破裂时，斑块易发生破裂、脱落，堵塞脑血管，从而引发缺血性脑卒中。UNDERHILL等^[34]得出，在先前无症状的个体中，富含脂质的坏死核心体积的增加与斑块的反复破裂有关。一项对120例无症状个体的纵向MRI研究进一步表明，在3年的随访中，LRNC比例大于40%的颈动脉斑块更有可能发生纤维帽破裂^[35]。LU等^[16]在一项研究中发现伴有TRFC或IPH的颈动脉斑块的快速进展可能会增加发生重复纤维帽破裂或斑块内出血的风险，这将导致随后脑血管事件的复发。方淳等^[36]同样在一项研究中得出复发组患者动脉斑块中IPH和（或）TRFC成分较初发组含量高。这表明评估斑块纤维帽状态可作为检测高风险、易损斑块的可靠指标。

3.1.3 钙化

       颈动脉易损斑块中存在钙化是未来同侧缺血性卒中发生及复发风险的有力预测因素，在有症状的动脉中钙化成分的含量明显较高，这表明钙化可能在部分患者缺血性卒中的发病机制中发挥作用。目前研究表明，斑块中钙化的硬度至少是细胞成分的4~5倍，其内部应力往往集中在钙化和非钙化区域的界面上。钙化分布复杂、大小不均，增加了斑块内软硬组织之间的界面，造成斑块内局部不稳定力集中^[37]，斑块内分布不对称，可能促进炎症进展及脂质核心的形成^{[38, 39]}。朱燕等^[23]在一项研究中得出症状侧颈动脉斑块钙化比例高于非症状侧，这是因为钙化在斑块的表面可能会增加斑块破裂的风险。

3.1.4 多成分同时存在

       易损斑块中的不稳定成分往往同时存在且增加斑块的脆弱性和狭窄进展的速度。易损斑块的特征是薄FC覆盖着大的LRNC。LRNC大小是FC破裂的有力预测因素，FC破裂会使LRNC暴露于管腔血液，这可能导致动脉血栓形成和/或脑卒中。IPH被认为发生在LRNC中。因此，LRNC的大小在很大程度上取决于IPH的大小。研究者发现，IPH可以加速颈动脉斑块的进展，LRNC的大小可能控制未来颈动脉表面破坏的风险^[15]。TAKAYA等^[40]对154例颈动脉狭窄程度为50%~79%的无症状患者进行了平均38个月的随访。研究结果表明钙化和坏死脂质核心越大、纤维帽厚度越薄或破裂、斑块内出血越多，斑块稳定性越差。且TANG等^[41]在研究中发现如果LRNC、IPH和溃疡这三个高危因素同时存在，则在发生缺血性脑卒中时准确诊断责任血管和责任斑块的可能性大大提高，为临床靶向治疗提供了重要依据。

3.2 局限性及展望

       本研究也存在一定的局限性。第一，纳入文献量相对较少。因部分文献存在部分原始数据缺乏，无法纳入研究，在纳入的与缺血性脑卒中发生及复发相关文献中，颈动易损斑块特征为Cal、LRNC、TRFC的原始数据相对较少，无法进行亚组分析。第二，因纳入文献人群地区跨度较大，可能存在基因、文化背景、生活方式等方面的差异，这些因素可影响结果的稳定性。第三，不同的二级预防策略可能会产生结果的差异和异质性，例如，在首次发作和复发之间的时间内，不同的研究对缺血性脑卒中患者使用不同的治疗方案。

4 结论

       综上所述，早期、及时地明确诊断颈动脉易损斑块是诊治临床缺血性脑血管疾病并预防缺血性脑疾病复发的关键。本研究可表明，HR-VWI可早期识别动脉斑块中高风险成分，如IPH、TRFC和LRNC，可以帮助我们筛选出经历过首次卒中事件并更有可能发生复发性缺血事件的患者，为患者接受更有效的预防措施提供指导，利于早期治疗改善预后。目前，随着7 T高场强磁共振的发展和应用，可进一步提高观测血管壁病变的显著性和检测数量的准确性，并可能在脑卒中风险分层中具有额外的诊断价值^{[42, 43]}。