0 引言

       在中国，乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率之首，2020年新发病例达42万^[1]。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）是异质性明显的乳腺癌亚型，雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2均不表达。TNBC具有高度侵袭性，易局部复发及远处转移，总体预后极差，缺乏有效治疗靶点^{[2, 3]}。因此准确诊断TNBC对于后续治疗方案制订具有重要作用。传统上穿刺或外科手术得到病变组织经过一系列处理和检测方能诊断乳腺癌及其分子分型。但它是一个有创操作并且在后续检测中的肿瘤免疫组化染色、FISH基因检测等处理流程繁杂，耗时、耗材^[3]。

       合成磁共振成像（synthetic magnetic resonance imaging, syMRI）是一种基于定量数据获得多种对比度加权图像的技术，其通过扫描一组特定的多对比度定量图谱磁共振成像（magnetic resonance image complication, MAGiC）序列获得组织的多种定量图像，可缩短扫描时间并实现组织T1、T2、PD值的定量测量^{[4, 5, 6]}。syMRI在乳腺疾病中主要应用于乳腺良恶性病变的鉴别^{[7, 8, 9]}及淋巴结状态的评估^[10]。有研究^{[11, 12, 13]}显示使用syMRI有助于区别乳腺癌分子分型及TNBC和非TNBC，有研究报道^{[11, 12, 14]}，syMRI参数T2、T1值与TNBC亚型相关，然而，尚未研究增强后syMRI对乳腺癌亚型鉴别的诊断性能；GAO等^[15]发现syMRI参数T1、T2在TNBC和非TNBC间的差异有统计学意义，但是没有研究syMRI联合常规MRI对TNBC的诊断性能；MATSUDA等^[16]对79例病例研究了动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）联合syMRI对TNBC的诊断价值，结果显示，Pre-T2和边缘增强可以鉴定TNBC，然而没有发现增强后syMRI参数、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值对TNBC的鉴定价值，同时，没有研究常规MRI中T2WI信号对TNBC的鉴定价值，而且这些是患者数量有限的单中心研究，因此，需要进一步的研究来验证这些结果。本研究旨在探索使用增强前后syMRI联合常规MRI在鉴别TNBC和非TNBC中的效能，以期无创鉴别TNBC和非TNBC，为临床制订治疗方案提供重要的指导作用。

1 材料与方法

1.1 临床资料

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经桂林医学院附属医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2023YJSLL-138。回顾性分析桂林医学院附属医院收治的乳腺癌患者病例资料（2020年5月至2024年5月）。纳入标准：（1）接受乳腺MRI（含syMRI）检查、临床资料完整，且病理结果为乳腺癌者；（2）手术、化疗或其他相关治疗在MRI检查后进行。排除标准：（1）MRI图像质量不合格或者是扫描序列不全；（2）乳腺病变小于0.5 cm。同一患者同一侧乳腺存在多个病灶，以最大的病灶纳入研究。最终纳入166例患者（共167个病灶，其中一名患者为双侧乳腺病变，有两个病灶），全为女性，年龄25~71（48.05±9.82）岁。

1.2 MRI检查

       采用GE SIGNA Architect 3.0 T 超导型MR系统，8通道相控阵乳腺专用线圈。按0.1 mmol/kg用量、2.0 mL/s推注流率经肘静脉注入钆特酸葡胺（Gd-DOTA，江苏恒瑞医药股份有限公司），注射完成后用同样的推注流率注射25 mL生理盐水冲洗，注射对比剂前先扫描1个时相为蒙片，注射对比剂后连续扫描7期动态增强时相。MAGiC序列增强前后使用相同的syMRI序列参数扫描，注射对比剂15 min后行MAGiC增强扫描（表1）。

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表1  乳腺MRI扫描参数
Tab. 1  MRI scanning parameters of breast

1.3 定量参数测量及图像评估

       在磁共振主机上用syMRI后处理软件对MAGiC序列的图像进行后处理。定量参数的测量由2名放射科医师（医师1为主治医师，工作年限为9年；医师2为住院医师，工作年限为5年）勾画感兴趣区（region of interest, ROI），勾画三次，局部勾画，取其平均值，勾画时注意避开钙化、坏死、出血等区域（图1）。ADC采用小ROI勾画扩散受限最明显处^[17]。定量参数包括增强前的T1、T2、PD值（T1pre、T2pre、PDpre）以及增强后的T1、T2、PD值（T1Gd、T2Gd、PDGd）、ADC值，得出增强前后的差值（ΔT1、ΔT2、ΔPD）、比值（rT1、rT2、rPD）及相对变化率（ΔT1%、ΔT2%、ΔPD%），差值=增强前-增强后，比值=增强前/增强后，相对变化率=（增强前-增强后）/增强前×100%。常规MRI影像学评估参考2013版美国放射学会乳腺成像报告和数据系统标准。

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图1  感兴趣区的勾画。1A：增强前T2加权合成图像；1B：增强后T2加权合成图像；1C：表观扩散系数图。
Fig. 1  Sketching of the region of interest. 1A: Synthetic images obtained before contrast agent injection (T2-weighted imaging); 1B: Synthetic images obtained after contrast agent injection (T2-weighted imaging); 1C: Apparent diffusion coefficient map.

1.4 病理及分子分型评估

       参照2024版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范评估组织病理及分子分型^[3]。

1.5 统计学分析

       使用MedCalc 20.2软件和SPSS 27.0软件进行统计分析。采用Shapiro-Wilk检验分析计量资料是否符合正态分布，采用独立样本t检验分析符合正态分布的计量资料，采用U检验分析不符合正态分布的计量资料；等级资料采用卡方检验进行分析。采用二元logistic回归分析筛选与TNBC相关的独立危险因素并构建预测模型：syMRI模型（T2pre、T1Gd、T2Gd）、常规MRI模型（ADC、边缘强化）和联合模型（T2pre、T1Gd、T2Gd、ADC值、边缘强化）。绘制受试者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲线评估各模型的效能，采用DeLong评估各模型间AUC的差异。通过组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评估2名医师间的一致性水平，ICC>0.75为一致性较好，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病理结果

       167个病灶中，TNBC 30例，非TNBC 137例，浸润性癌有151例，原位癌9例，乳头状肿瘤5例，少见肿瘤及涎腺型肿瘤2例；167个病灶中剔除无组织学分级病例17例后，TNBC 26例，组织学分级Ⅰ级1例，Ⅱ级9例，Ⅲ级16例，Ⅲ级占比62%；非TNBC病变 124 例，组织学分级Ⅰ级14例，Ⅱ级75例，Ⅲ级的有35例，Ⅲ级占比28.2%，TNBC组的组织学分级Ⅲ级占比与非TNBC组差异具有统计学意义（P<0.05），TNBC组的组织学分级中高级别占比更高，侵袭性更强。

2.2 2名医师各参数测量及评估的一致性

       2名放射科医师评估的乳腺腺体类型、乳腺实质背景强化类型及强化是否对称、肿块形态、边缘、T2WI信号、ADC值、强化方式、时间信号曲线及T1pre、T2pre、PDpre、T1Gd、T2Gd、PDGd均显示出良好的一致性，ICC（95%置信区间）分别为0.939（0.916~0.956）、0.951（0.932~0.965）、0.932（0.906~0.951）、0.907（0.871~0.933）、0.942（0.920~0.958）、0.972（0.961~0.980）、0.969（0.957~0.978）、0.965（0.951~0.975）、0.950（0.930~0.964）、0.974（0.963~0.981）、0.991（0.987~0.993）、0.925（0.895~0.946）、0.959（0.943~0.971）、0.987（0.982~0.991）。

2.3 TNBC组与非TNBC组参数及特征的单因素及多因素分析

       单因素分析显示，TNBC组的年龄、是否绝经、淋巴结是否转移与非TNBC组差异不具有统计学意义。TNBC组的T1pre、T2pre、T1Gd、T2Gd、ΔT2、ΔPD、rT2、ΔT2%、ΔPD%及ADC值、T2WI信号、边缘强化与非TNBC组差异具有统计学意义（P<0.05）。排除方差膨胀因子VIF>10（ΔT2、rT2、ΔT2%）后，将以上syMRI参数与常规MRI参数及特征分别纳入多因素logistic 回归分析，结果显示T2pre、T1Gd、T2Gd 、ADC值、边缘强化为TNBC的独立预测因子（表2，图2、3）。

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图2  女，54岁，病理证实为右乳三阴性乳腺癌（TNBC）。2A：增强前合成T2弛豫图；2B：增强后合成T1弛豫图；2C：增强后合成T2弛豫图；2D：表观扩散系数（ADC）图；2E：T1WI增强图；2A~2D图的定量值如下：T2pre值约107 ms，T1Gd值约682 ms，T2Gd值约84 ms，ADC值约0.862×10^-3 mm²/s；2E显示病灶边缘明显强化。
图3  女，38岁，病理证实为左乳非TNBC。3A：增强前合成T2弛豫图；3B：增强后合成T1弛豫图；3C：增强后合成T2弛豫图；3D：ADC图；3E：T1WI增强图。3A~3D图的定量值如下：T2pre值约72 ms，T1Gd值约527 ms，T2Gd值约60 ms，ADC值约1.011×10^-3 mm²/s；3E显示病灶不均匀强化。
Fig. 2  A 54-year-old female with right breast triple negative breast cancer (TNBC), is pathologically confirmed. 2A: T2 relaxation diagram synthesized before enhancement; 2B: T1 relaxation diagram synthesized after enhancement; 2C: T2 relaxation diagram synthesized after enhancement; 2D: Apparent diffusion coefficient (ADC) map; 1E: T1WI enhancement diagram. The quantitative values of 2A-2D are as follows: T2pre value about 107 ms, T1Gd value about 682 ms, T2Gd value about 84 ms, ADC value about 0.862×10^-3 mm²/s; 2E shows lesions rim enhancement.
Fig. 3  A 38-year-old female, is pathologically confirmed as non-TNBC in the left breast. 3A: The resultant T2 relaxation diagram before enhancement; 3B: The resultant T1 relaxation diagram after enhancement; 3C: The resultant T2 relaxation diagram after enhancement; 3D: The ADC map; 3E: The T1WI enhancement diagram. The quantitative values of 3A-3D images are as follows: T2pre value about 72 ms, T1Gd value about 527 ms, T2Gd value about 60 ms, ADC value about 1.011×10^-3 mm²/s; 3E shows uneven enhancement.

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表2  TNBC组与非TNBC组临床特征及MRI参数及特征比较
Tab. 2  Comparison of clinical features, MRI parameters and characteristics between TNBC group and non-TNBC group

2.4 各种模型鉴别诊断TNBC与非TNBC的效能比较

       单参数T2pre、T1Gd、T2Gd、ADC值中，T2pre的AUC最大，显著高于其他单参数的AUC（P<0.05），DeLong检验示其差异具有统计学意义；各预测模型中，联合模型的AUC显著高于常规MRI模型的AUC（Z=3.183，P<0.01），syMRI模型和常规MRI模型、syMRI模型和联合模型的AUC差异无统计学意义（P>0.05）（表3，图4、5）。

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图4  各参数单独区分三阴性乳腺癌（TNBC）和非TNBC的受试者工作特征曲线。T2pre为增强前的T2值；T1Gd、T2Gd分别为增强后的T1、T2值。
图5  各预测模型区分TNBC和非TNBC 的受试者工作特征曲线。ADC：表观扩散系数；syMRI：合成磁共振成像。
Fig. 4  Receiver operator characteristic curve distinguish triple negative breast cancer (TNBC) and non-TNBC by each parameter. T2pre is the T2 value before enhancement. T1Gd and T2Gd are the enhanced T1 and T2 values, respectively.
Fig. 5  Receiver operator characteristic curve distinguish TNBC and non-TNBC by each prediction model. ADC: apparent diffusion coefficient; syMRI: synthetic magnetic resonance imaging.

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表3  各参数及预测模型鉴别TNBC和非TNBC的性能
Tab. 3  The parameters and the prediction model distinguish TNBC and non-TNBC performance

3 讨论

       本研究结果显示，T2pre 、T1Gd、T2Gd、ADC、边缘强化是TNBC的独立预测因子，syMRI参数（T2pre 、T1Gd、T2Gd）联合鉴别TNBC组及非TNBC组的AUC为0.893；syMRI联合常规MRI鉴别TNBC与非TNBC乳腺的AUC为0.932，高于单独syMRI的AUC（0.893）及常规MRI的AUC（0.809），也高于MATSUDA等^[16]syMRI联合DCE-MRI的AUC（0.831），同时本研究显示T1Gd对于鉴别TNBC和非TNBC的差异具有统计学意义，这个发现是本研究的一个优势，因为很少有研究报告T1Gd在预测TNBC中的价值。本研究提示syMRI定量参数可作为鉴别TNBC及非TNBC的参考指标，联合常规MRI能进一步提高TNBC的诊断效能，从而无创鉴别TNBC与非TNBC，为临床医师制订治疗方案提供重要参考。

3.1 syMRI参数鉴别TNBC与非TNBC效能的研究

       既往研究^{[15, 16, 18]}报道，T1pre、T2pre对于预测乳腺癌分子分型及TNBC具有重要价值。本研究发现 TNBC与非TNBC组的T2pre、T1Gd、T2Gd、ΔT2、rT2、ΔT2%差异有统计学意义，其中T2pre、T1Gd、T2Gd是TNBC的独立预测因素。有报道^{[11, 14]}研究增强前syMRI参数对于鉴别TNBC组与非TNBC组的价值，其中TNBC组T1、T2值高于非TNBC组，与本研究结果一致，此外，本研究显示增强后syMRI参数对于预测TNBC有重要价值，联合增强前syMRI参数可以提高TNBC的诊断性能。GAO等^[15]研究了增强后syMRI鉴别TNBC与非TNBC的价值，结果显示TNBC组T2Gd高于非TNBC组，与本研究结果一致，然而本研究结果进一步表明，除了T2Gd外，T1Gd同样可以区分TNBC组与非TNBC组。

       影响乳腺T1值、T2值的因素很多，包括含水量、纤维组织含量、脂肪浸润等^[19]。本研究结果显示TNBC组的T2pre、T1Gd、T2Gd显著高于非TNBC组，可能的原因：（1）TNBC较非TNBC恶性程度高、侵袭性强、肿瘤组织内细胞增殖旺盛，具有更高水平的血管内皮生长因子，促进肿瘤血管生成，导致血流灌注增加，尽管TNBC肿瘤表现出高细胞性，但这些肿瘤中的新生血管性可能对T1、T2值的影响大于细胞性^{[11, 15, 20]}；（2）TNBC较非TNBC更容易形成坏死^[21]，尽管勾画ROI过程中尽量避开肿瘤肉眼可见的坏死区域，但仍有肉眼不可见的坏死部分被勾画进ROI；（3）TNBC中普遍存在以胶原纤维增加为特征的高度纤维化^[22]。WANG等^[23]研究显示T1Gd值可以直接反映肿瘤的血液灌注情况，可以代替信号的强度来评估组织中的增强程度，肿瘤的分级越高，T1Gd值越高。本研究中TNBC组的组织学分级Ⅰ~Ⅲ中Ⅲ级占比62%，显著高于非TNBC组的28.2%。本研究中TNBC组T1Gd显著高于非TNBC组，而既往研究^{[15, 16]}显示T1Gd不能区分TNBC，原因可能是：（1）注射对比剂后syMRI的采集时间会影响T1WI病灶的强化程度。在可能的扫描时间中，注射对比剂后1 min和30 min扫描可以获得更好的对比度，而在注射对比剂后约10 min时获得的扫描对比度较差^{[8, 23]}，本研究增强后MAGiC序列在注射对比剂后15 min开始扫描，而MATSUDA等^[16]、GAO等^[15]分别是在注射对比剂后12 min、8 min开始扫描，这可能是本研究T1Gd值与他们不同的原因之一。（2）激素的波动改变了乳房的信号，与发达国家相比，中国女性乳腺癌发病率最高的人群年龄较小，大多处于围绝经期，激素水平波动很大^[24]。

3.2 常规MRI参数鉴别TNBC与非TNBC效能的研究

       既往研究^{[25, 26, 27]}显示，常规MRI对区分TNBC与非TNBC有重要意义。本研究发现与非TNBC相比，TNBC组病灶T2WI高信号，边缘强化多见，且差异有统计学意义，与既往研究^{[28, 29, 30]}一致。T2WI高信号出现的原因可能是TNBC易发生中央坏死^[21] ，正如UEMATSU等^[31]报道T2WI图像上肿瘤内高信号区域在病理上与肿瘤内坏死区域相对应；而肿瘤外周血管生成增加、中央坏死、中央结缔组织增生可能是边缘强化出现的原因^{[21, 32, 33]}。ADC值可评估组织中水分子的扩散能力及细胞密度，较低的ADC值与较高的组织学分级的存在有关，它可能反映侵袭性乳腺癌^[34]。既往研究^{[14, 33, 35]}显示ADC对于预测乳腺癌分子分型的结果存在差异，赵睿萌等^[14]的研究结果与本研究一致，即TNBC组ADC值更低，出现结果不一致的原因可能是勾画ROI的方式以及纳入研究人群不同，本研究ROI勾画采用局部小ROI勾画法，勾画病灶扩散受限最明显处，其对应的是细胞密度最高的区域，可能反映了侵袭性成分的位置，而表现出侵袭性临床特征的TNBC的ADC值低于非TNBC。

       本研究中更低ADC值、边缘强化是TNBC的独立预测因素，二者联合预测TNBC的AUC为0.809，低于syMRI的AUC（0.893）。因此，通过进一步研究MAGiC技术，有望在未来实现和测量CT值一样来测量组织的弛豫时间，提供客观、准确的数据，准确地鉴别TNBC与非TNBC。

3.3 研究的局限性

       本研究也有一定的局限性：（1）为单中心研究、样本量不多，样本TNBC组与非TNBC组偏倚较大；（2）没有将TNBC与每种乳腺癌亚型进行比较，未来的研究将集中在TNBC与每种乳腺癌亚型进行比较。

4 结论

       综上所述，syMRI定量测量的T2pre、T1Gd、T2Gd可作为鉴别TNBC与非TNBC的辅助手段，其诊断性能高于常规MRI的诊断性能，两者联合诊断性能最高，在临床中可作为常规MRI的有效补充，值得临床推广。