0 引言

       前列腺癌（prostatic cancer, PCa）是全世界范围第二常见男性恶性肿瘤，也是最常见的癌症相关死亡主要原因之一，已成为全球老年男性重要的健康问题^{[1, 2]}。良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia, BPH）和PCa可以表现出类似的症状和前列腺特异性抗原（prostate specific antigen, PSA）升高，这使得两者的鉴别诊断具有挑战性^[3]。PSA、直肠指检和直肠超声引导下穿刺活检为临床实践中常见的PCa检查方法，然而，PSA对具有临床意义的PCa特异性较低，导致不必要的假阳性活检结果^[4]。多参数磁共振成像（multiparametric MRI, mpMRI）具有较高的软组织分辨率、无创性等特点，近几年逐渐应用在PCa筛查、肿瘤疗效和预后评估等方面^{[5, 6]}。扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）是mpMRI的关键组成部分，可用于有临床意义PCa的肿瘤检测和定位。常规DWI序列是一种单指数成像模型（mono-exponential model, MEM），微循环血流灌注效应在一定程度上会影响表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）的真实性。体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）成像则能区分ADC中的血流灌注成分，拟合算法得出真实扩散系数（true diffusion coefficient, D）、伪扩散系数（pseudo-diffusion coefficient, D^*）、灌注分数（perfusion fraction, f）等参数，不需要注射对比剂便能得到扩散与灌注两个方面的信息，能够更准确地反映病变的微观结构和病理特征。PCa单独DWI或IVIM的研究报道较多，联合DWI和IVIM研究的报道^[7]相对较少。目前，有关前列腺IVIM-DWI及其衍生参数在PCa检测中的诊断性能并不一致^{[8, 9]}。因此，本研究主要探讨IVIM定量参数联合ADC能否明显提高对PCa与BPH的鉴别诊断效能。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       回顾性分析2018年1月至2023年3月在我院行前列腺mpMRI的74例患者病例及影像资料。所有患者均经病理证实，具有完整手术、病例资料。纳入标准：（1）在前列腺穿刺活检前获取常规MRI和多b值DWI图像；（2）患者MRI检查前未行任何内分泌或放射治疗。排除标准：（1）图像质量差，伪影明显，不足以进行分析；（2）MRI检查和前列腺活检之间的时间间隔超过3个月。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经东莞市人民医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：KYKT2023-027。

1.2 检查方法

       采用德国西门子SIEMENS MAGNETOM Verio 3.0 T超导核磁共振扫描仪，16通道体部相控阵线圈扫描。扫描的范围从前列腺的底部到前列腺的尖端（包括双侧精囊腺），采用前列腺mpMRI技术的国际标准。轴位、矢状位T2WI扫描参数：TR 1500 ms，TE 100 ms，矩阵320×256，FOV 360 mm×360 mm，层厚5.0 mm，层间距0 mm。轴位、冠状位抑脂T2WI扫描参数：TR 5700 ms，TE 103 ms，矩阵360×256，FOV 220 mm×220 mm，层厚3.5 mm，层间距0 mm。轴位T1WI扫描参数：TR 570 ms，TE 9.9 ms，矩阵360×256，FOV 220 mm×220 mm，层厚3.5 mm，层间距0 mm。DWI采用单次激发自旋平面回波（single-shot echo planar imaging, SS-EPI）序列进行轴位扫描，12个b值（0、10、20、30、50、80、100、200、400、800、1000、1500 s/mm²），TR 3020 ms，TE 67 ms，矩阵150×141，FOV 200 mm×200 mm，层厚3.0 mm，层间距0 mm。多期动态增强扫描，扫描序列采用三维容积式内插值法屏气检查（3D volumetric interpolated breath-hold examination，3D-VIBE）序列进行扫描，扫描参数：TR 4.81 ms，TE 1.74 ms，空间分辨率224×179×150，FOV 260 mm×260 mm，层厚3.5 mm，NEX 2，共30期，每期扫描时间为13 s。

1.3 图像后处理与分析

       把多b值DWI图像导入MITK-Diffusion- 2014.10.02-win64软件进行计算，由两名分别有8年和10年腹部MR诊断经验主治医师和副主任医师进行数据的测量，根据病理结果采用双盲法独立进行测量，两位医师相互不告知测量结果，最后取两位医师测量结果的平均值。感兴趣区（region of interest, ROI）的选取原则：（1）依据病理结果及MRI图像的信号特点，特别是轴位T2WI及DWI图像特点，采用整体容积法，即于横断图上显示病灶轮廓的最大层面沿其边缘勾画ROI，注意避开坏死液化、出血、钙化、尿道、射精管等区域；（2）PCa组尽量于显示病灶的最大层面沿其边缘勾画ROI，同时避开精囊腺、膀胱等区域；BPH组分别勾画T2WI低信号增生结节与T2WI高信号增生结节，每型增生结节尽量选取有包膜或包膜不完整时选取轮廓相对清晰的病灶,多发、信号不一病灶分别勾画ROI取平均值。

       在轴位ADC图（b=1500 s/mm²）上手动勾画ROI。根据DWI-MEM模型，可以使用单指数衰减函数来分离纯水分子分子扩散，单指数模型用公式（1）表示：

       S0表示弥散敏感梯度为0时的信号强度，SnTE为DWI的信号强度，n为回波链的长度，b为梯度因子。

       根据IVIM-DWI模型，可以使用双指数衰减函数来分离纯水分子分子扩散和微循环（灌注），双指数模型用公式（2）表示：

       S是给定b值时的信号强度，S0是b=0 s/mm²时的信号密度，D是反映由纯分子扩散的真实扩散，f是微循环灌注分数，D^*是表示由微循环产生的伪扩散系数。

       当b值较低（b<200 s/mm²）时，微循环灌注的效果在总扩散效果中占很大比例，而随着b值的升高（b≥200 s/mm²），信号衰减基本上只反映体素中纯水分子的扩散，此时D^*值可忽略不计，公式（2）可简化为公式（3）：

       使用公式（3）对b=400、800、1000、1500 s/mm²时的扩散信号Sb进行线性拟合，可算得D值，使用公式（2）Levenberg-Marquardt非线性方法，计算得出f值和D^*值。

1.4 统计学方法

       应用SPSS 22.0和Medcale 16统计软件进行统计学分析。先对各组数据进行正态分布检验和方差齐性检验，符合正态分布计量资料采用（x¯±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析（ANOVA）；不符合正态分布计量资料采用M（Qr）表示，采用非参数Kruskal-Wallis单因素ANOVA分析，对各组资料进行差异性比较。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）分析两位观察者对测量的差异性：0表示不可信，1表示完全可信，一般认为信度低于0.40表示信度较差，大于0.75表示信度良好。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评价IVIM各定量参数及ADC对PCa与T2WI低信号、高信号增生结节的鉴别诊断效能，并计算曲线下面积（area under the curve, AUC）、敏感度、特异度，采用DeLong检验评价各个模型诊断效能的差异性。IVIM各定量参数、ADC值与Gleason评分关系采用Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本信息

       共纳入行前列腺mpMRI的患者74例，其中PCa组41例，年龄54~81（68.3±8.1）岁，PSA 4.60~3 568.00 （101.19±167.68）ng·mL^-1；BPH组33例，年龄55~91（70.9±8.5）岁，PSA 0.07~57.65（9.49±10.13）ng·mL^-1。PCa组与 BPH组之间年龄差异无统计学意义（P>0.05），PSA差异有显著统计学意义（P<0.001）。PCa组中，Gleason评分≤6分的有6例，7分的有16例，8分的有9例，9分、10分的分别有5例（表1）。

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表1  患者基本临床信息
Tab. 1  Patient data characteristics

2.2 观察者参数测量的一致性及PCa与T2WI低信号、高信号增生结节的参数结果

       2名观察者测量PCa、T2WI低信号增生结节和T2WI高信号增生结节各参数值一致性良好，ICC值分别为0.984（95% CI：0.979~0.988）、0.994（95% CI：0.992~0.996）和0.995（95% CI：0.993~0.996）。PCa的ADC值、D值及f值显著低于T2WI低信号、高信号增生结节，差异有统计学意义（P<0.05），PCa的D^*值低于T2WI低信号、高信号增生结节，差异无统计学意义（P>0.05），详见表2、图1。

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图1  男，65岁，PSA 25.68 ng·mL^-1，根治术后病理证实为右侧移行带PCa。1A：轴位T2WI抑脂序列病灶呈低信号（箭）；1B：轴位DWI（b=1500 s/mm²）呈高信号（箭）；1C～1F：分别为ADC图及D、D^*、f值伪彩图，ADC图病灶呈低信号，测量ADC、D、D^*、f值分别为0.787×10^-3 mm²/s、0.62×10^-3 mm²/s、6.96×10^-3 mm²/s、156。PSA：前列腺特异性抗原；PCa：前列腺癌；DWI：扩散加权成像；ADC：表观扩散系数；D：真实扩散系数；D^*为伪扩散系数；f 为灌注分数。
Fig. 1  Male, 65 years old, PSA 25.68 ng·mL-1, pathological confirmation of PCa in the right transitional zone after radical surgery. 1A: Fat suppression T2WI axial lesion (arrow) shows low signal; 1B: DWI axial b=1500 s/mm2 (arrow) shows high signal; 1C-1F: The pseudo-color map of ADC, D, D*, f value respectively, on ADC map lesion shows low signal, the measured values are 0.787×10-3 mm2/s, 0.62×10-3 mm2/s, 6.96×10-3 mm2/s, 156 respectively. PSA: prostate specific antigen; PCa: prostate cancer; DWI: diffusion weighted imaging; ADC: apparent diffusion coefficient; D: true diffusion coefficient; D*: pseudo-diffusion coefficient; f: perfusion fraction.

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表2  PCa与T2WI低信号、高信号增生结节的IVIM参数、ADC值比较
Tab. 2  Comparisons between PCa and hyperplastic nodule with hypointense & hyperintense in T2WI in the parameters of IVIM &ADC value

2.3 IVIM各定量参数、ADC值的诊断效能

       各参数中，D值在鉴别PCa与T2WI低信号增生结节中的AUC最大，特异度最高，差异具有统计学意义（P<0.05）。联合ADC、D、f值中任意两个或三个参数在鉴别PCa与T2WI低信号增生结节中的AUC、敏感度均提高，以联合三个参数的提高最显著，ADC+D、D+f的特异度最高并与D值相当。单独ADC值在鉴别PCa与T2WI高信号增生结节中的AUC、敏感度、特异度非常高，D与ADC+D、D与ADC+f、D与D+f在鉴别PCa与T2WI高信号增生结节中的AUC比较，差异有统计学意义（P<0.05）。详见表3和图2、图3。

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图2  IVIM各定量参数及ADC值对PCa与T2WI低信号增生结节鉴别诊断的ROC曲线。
图3  IVIM各定量参数及ADC值对PCa与T2WI高信号增生结节鉴别诊断的ROC曲线。IVIM：体素内不相干运动；ADC：表观扩散系数；PCa：前列腺癌；ROC：受试者工作特征；D：真实扩散系数；D^*：伪扩散系数；f：灌注分数。
Fig. 2  ROC curves of each quantitative parameter of IVIM and ADC value for differential diagnosis of PCa and hyperplastic nodule with hypointense in T2WI.
Fig. 3  ROC curves of each quantitative parameter of IVIM and ADC value for differential diagnosis of PCa and T2WI hyperplastic nodule with hyperintense in T2WI. ROC: receiver operating characteristic; IVIM: intravoxel incoherent motion; ADC: apparent diffusion coefficient; PCa: prostate cancer; D: true diffusion coefficient; D^*: pseudo-diffusion coefficient; f: perfusion fraction.

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表3  IVIM定量参数、ADC值对PCa与T2WI低信号、高信号增生结节的鉴别诊断效能
Tab. 3  The diagnostic efficacy of IVIM quantitative parameters and ADC value between PCa and hyperplastic nodule with hypointense&hyperintense in T2WI

2.4 ADC值、IVIM各定量参数与Gleason评分相关性

       ADC、D、D^*、f值与Gleason评分无显著相关性（P=0.068、0.455、0.822、0.297），相关系数分别为-0.287、0.120、-0.036、-0.167（图4）。

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图4  PCa的ADC、D、D^*、f值与Gleason评分相关性散点图。ADC：表观扩散系数；D：真实扩散系数；D^*：伪扩散系数；f：灌注分数。
Fig. 4  Scatter plot of correlation between ADC, D, D^*, f values and Gleason scores for PCa. ADC: apparent diffusion coefficient; D: true diffusion coefficient; D^*: pseudo-diffusion coefficient; f: perfusion fraction.

3 讨论

       目前，PCa在临床上仍然主要通过参考PSA水平^[10]及超声引导下经直肠活检进行诊断，然而，由穿刺活检引起的疼痛与出血等并发症使许多患者难以接受^{[11, 12, 13]}。本研究使用IVIM-DWI这种崭新的磁共振检查技术，通过MEM-DWI和IVIM模型拟合计算出ADC值、D值、D^*值和f值，不需要注射对比剂便可无创地同时测量组织的水分子扩散与血流灌注特性，IVIM定量参数联合ADC值从形态学和功能的角度反映前列腺的病理生理情况，发现临床上有意义的肿瘤，提高对PCa的准确诊断和提供精准的定位手段。

3.1 PCa与前列腺T2WI低信号、高信号增生结节的D值、D*值、f值、ADC值差异

       本研究结果显示，与BPH（包括T2WI低信号、高信号增生结节）相比，PCa的ADC值、D值明显降低，这与以往中内外的报道^{[14, 15, 16]}相符合。与正常前列腺及增生组织相比，肿瘤细胞增生活跃且排列混乱、拥挤^[17]，较良性增生组织结构更紧密，细胞外间隙较窄，故PCa扩散受限较明显。但是，在既往的研究中，f值、D^*值的研究结果差异性较大，LI等^[18]研究认为PCa、前列腺炎与BPH之间没有显著性差异；宋曼等^[19]的研究显示PCa的D^*值、f值均高于非癌组织；而BEYHAN等^[20]，YAO等^[21]报道PCa的f值显著降低，而D^*值显著升高。而本研究显示PCa的f值明显降低，差异具有统计学意义，与上述研究^{[20, 21]}及DÖPFERT等^[22]的研究结果均一致；PCa的D^*值低于增生结节，但无显著的差异，与SHINMOTO等^[14]的研究结果相似。笔者认为这些研究结果差异的部分原因可能是由于研究测量的重复性较差。PANG等^[23]，冷晓明等^[24]中外学者研究指出，IVIM的参数结果差异与所选取的b值范围有关，当IVIM采用低b值较多时反应组织的灌注信息更准确，认为f值随b值变化，选用低b值较多时，f值在PCa与BPH的鉴别诊断方面有统计学意义；选用高b值较多时，f值在上述鉴别诊断方面则无统计学意义，而本研究选用的低b值较多，结果显示f值的降低具有统计学意义。KURU等^[25]分析可能是由于f值不仅包含微血管灌注，也包括腺体分泌、导管中的液体流动等因素，致使f值与实际情况存在偏差。D^*值也与微灌注相关，主要决定于组织的微循环血流速度、毛细血管几何形态及平均毛细血管长度，其对图像信噪比的要求较高，易受运动伪影、邻近结构等影响。SHINMOTO等^[14]认为，可能是PCa导致血管通透性的增加，间质内液压的增加超过了临界值，从而引起D^*值的降低，但这一观点尚有待验证，D^*值能否鉴别PCa与BPH仍存在争议。

3.2 IVIM定量参数联合ADC值对PCa的诊断效能

       PCa与T2WI低信号增生结节鉴别诊断最为困难，本研究PCa组与T2WI低信号增生结节组ROC分析结果显示，ADC值、D值、f值对PCa有较高的诊断效率，在这些参数中，以D值的AUC最大，特异度最高，而且PCa的D值与ADC值有差异，验证了存在两种不同的扩散，IVIM-DWI模型较DWI-MEM模型能更好地拟合信号的衰减，消除灌注因素影响的D值更能真实反映PCa的扩散特征，这与既往^{[16, 21, 26]}的研究报道结果相一致。但是，由于IVIM需选取的b值较多，对设备梯度功率和软件的要求较高，而DWI-MEM模型在临床中容易获得，扫描时间短，资源耗费少，而且不容易产生运动伪影^[15]。近年来，有研究^{[27, 28]}显示，在控制图像对比度与信噪比的前提下，高b值及超高b值DWI对外周带、移行带PCa的诊断敏感性可以得到进一步提高，而D值的特异度与最大b值、b值个数密切相关。本研究联合ADC值、D值、f值分析得出的AUC、敏感度、特异度分别为0.948、90.24%、90.91%，较单一参数有显著的上升，显示IVIM定量参数联合ADC值对PCa鉴别诊断具有显著的优越性，分析可能与b值的选取数目、范围及最大b值设定适当，较好地平衡图像的对比度与信噪比有关。

3.3 ADC值、IVIM定量参数与Gleason评分相关性分析

       本研究显示ADC值和IVIM的D值、D^*、f值等各定量参数与Gleason评分无显著的相关性，与LIU等^[15]的研究结果相同。PESAPANE等^[29]报道在PCa的Gleason评分中仅ADC值有意义，而IVIM不能进行肿瘤分级。分析可能的原因有：病灶选择偏倚，本研究病理参考为手术切除标本大切片和穿刺标本切片，可遗漏更多小且Gleason评分更低的病灶；本研究Gleason评分为7分的中级别PCa病例数较多而低级别和高级别PCa病例数较少，样本量也可能影响参数对肿瘤分级相关性的分析结果；b值的选择（包括选取数目、范围及最大值的设定）以及部分参数（如D^*值）的变异度较大等都有可能是潜在影响因素。因此，IVIM-DWI的定量参数能否预测肿瘤的侵袭性还需要大量的研究。

3.4 不足和展望

       本研究存在一定的局限性：（1）本研究的样本量较小，且为单中心研究，对病例的选择可能有偏倚；（2）本研究仅将病灶的最大部分描述为ROI，有一些研究^{[30, 31]}对病变同时行直方图分析，直方图分析法可提取不同的微环境，避免ADC值的平均化；（3）本研究仅使用一种b值组合，不同的重复时间、回波时间和b值组合进行IVIM-DWI检查可能会影响扩散系数和灌注系数与ADC相比的准确计算，进而影响诊断性能。在未来的研究中，需要进一步增加样本量，完善对ROI的选择、描述及后处理软件的应用，尝试不同b值组合的选择，探索其他数学模型及高级扩散张成像（如拉伸指数DWI模型，扩散峰度成像）^{[28, 32]}提高参数测量的稳定性、准确性，同时联合其他一些像T2 mapping、人工智能等^{[33, 34, 35]}新兴技术，力求对PCa进行早期诊断和准确的预后评估。

4 结论

       综上所述，IVIM的定量参数联合ADC值在PCa诊断方面具有显著优势，其中ADC值、D值和f值的降低有助于PCa的诊断，IVIM定量参数联合ADC值明显提高对PCa与BPH的鉴别诊断效能。本研究显示IVIM-DWI定量参数与Gleason评分无显著相关性，能否有助于评估PCa患者的预后仍需进一步探讨。