本文为回顾性研究，遵守《赫尔辛基宣言》，经过兰州大学第二医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2023A-169。

       患者女，29岁，主诉“智力发育低下、运动不耐受伴反复癫痫发作23年”。为求诊治，家属分别于2000年、2016年携带患者在外院就诊，诊断为“癫痫、白内障”，先后予以氯硝西泮、丙戊酸钠、卡马西平、左乙拉西坦控制癫痫症状，并行双眼白内障手术。近1月来，患者突发步态不稳，行下肢局部浅表组织超声检查示右侧跟腱内实性低回声肿块。查体：大脑皮层高级功能粗测下降（时间-地点定向力、理解力、判断力、计算力、远近记忆力均粗测下降），双眼视力粗测下降，双瞳形状不规则，双侧咽反射消失，双下肢腱反射活跃，双侧深浅感觉查体不合作，双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准、双侧轮替试验不协调。实验室检查：血气分析、凝血功能均未见明显异常。

       影像学检查结果如下。（1）CT检查：双侧小脑齿状核见类圆形低密度影（图1A），边界尚清，考虑软化灶形成。（2）MRI检查：MRI头颅平扫示双侧小脑齿状核后方对称性斑片状稍长T1WI（图1B），稍长T2WI信号影（图1C），液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列中心呈低信号，周缘可见高信号环绕（图1D），小脑脑沟增宽。单侧踝关节及邻近长骨平扫示右侧腓骨（外踝）可见云絮状质子密度加权像（proton density weighted image, PDWI）压脂高信号影。跟腱下部局部明显肿胀，内见团块状异常信号影，T1WI呈低信号（图1E），PDWI压脂呈稍高信号，T2WI呈低信号，边界清，大小约为5.3 cm×2.2 cm，跟腱前方皮下软组织可见斑片状PDWI压脂高信号影。（3）下肢超声：右侧踝部皮下软组织探及大小约4.8 cm×1.5 cm低回声，边界清，内可探及点状血流信号。

       病理检查结果：患者于局部麻醉下行右踝包块活检术，病理检查肉眼观见梭形皮肤组织一块，大小约为0.5 cm×0.5 cm×0.2 cm，10×20倍光镜下示纤维结缔组织内可见较多的泡沫样组织细胞增生（图1F）。免疫组织化学染色结果（图1G）：CD68（+），CD163（+），Ki-67阳性细胞数1%，考虑为（右侧跟腱）腱黄色瘤。

       基因分析结果：CYP27A1基因c.380 (exon2) G>A（编码区第380号碱基由G替换为A）导致氨基酸改变，p.R127Q (p.Arg127Gln)（第127号蛋白质序列由精氨酸变异为谷氨酸）为错义突变，c.1477-2 (IVS8) delA（编码区第1477号的碱基A缺失）为剪切位点改变。结合患者的临床表现、辅助检查以及基因检测，诊断为脑腱黄瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis, CTX）。

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图1  女，29岁，脑腱黄瘤病。1A：CT横轴扫描见双侧小脑半球齿状核类圆形低密度影，边界尚清；1B~1C： MRI冠状位扫描可见双侧小脑齿状核后方对称性斑片状稍长T1WI信号，稍长T2WI信号；1D：FLAIR呈高信号；1E：单侧踝关节及邻近长骨平扫见右侧腓骨（外踝）团块状T1WI低信号，边界清；1F：病理图（HE ×200），镜下可见纤维结缔组织内较多的泡沫样组织细胞增生；1G：免疫组化图，瘤细胞示泡沫细胞呈棕黄色或棕褐色，即CD6、CD163阳性。
Fig. 1  Female, 29-year-old, cerebrotendinous xanthomatosis. 1A: Transverse CT scan shows circular low-density shadows of dentate nuclei in bilateral cerebellar hemispheres with clear boundaries; 1B-1C: Coronal MRI scan shows slightly longer T1WI signals and slightly longer T2WI signals in symmetrical patches behind the dentate nucleus of the bilateral cerebellum; 1D: FLAIR shows a high signal; 1E: Plain scan of the unilateral ankle joint and adjacent long bones shows low signal and clear boundary of the right fibula (lateral malleolus) clumps on T2WI; 1F: Pathological picture (HE ×200), shows more foam-like histiocytic hyperplasia in the fibrous connective tissue; 1G: Immunohistochemical images show that the foam cells were brownish yellow or brown, that is CD68 (+), CD163 (+).

讨论

       脑腱黄瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis, CTX）是由固醇27-羟化酶上的CYP27A1基因突变引起的常染色体隐形遗传性疾病^[1]，在不同国家、地区及种族间的发病率存在较大差异，最近的一项全球遗传流行病学研究估计CTX的发病率为1/36042~1/468624^[2]。在我国，CTX的发病率低，个体差异大。该病的自然史特点是从儿童期开始出现慢性腹泻，青年期出现白内障，成年期出现腱黄色瘤，再表现为痴呆、锥体麻痹、小脑性共济失调、周围神经病等进行性神经功能障碍^[3]。本例患者于17岁时确诊为青年白内障，21岁时发现右侧跟腱腱黄色瘤，同时伴有癫痫等神经功能障碍，符合该病的流行病学特征。

       MRI是脑腱黄瘤病诊断的主要检查方法之一。一般来说CTX在MRI上的特征性表现有：（1）双侧小脑齿状核、小脑白质、脑室周围白质、内囊后肢、苍白球与脑桥前区的对称性T2WI高信号^[4]，疾病晚期齿状核可能在T2WI和磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）上呈低信号；（2）幕上与幕下皮质萎缩、脑室周围白质异常、脑干病变、小脑萎缩；（3）肌腱黄色瘤的MRI表现主要为T1WI与T2WI的低信号。本例患者的头颅MRI结果显示为小脑萎缩及双侧小脑齿状核的对称性T2WI高信号，且踝部MRI示右侧跟腱处TIWI、T2WI低信号，PDWI压脂高信号，均与既往报道相符，属脑腱黄瘤病十分典型的影像学表现。患者双侧小脑齿状核的T2WI高信号可能是神经胶质细胞膜与髓磷脂中混入了更多胆固醇所致^[5]，因此可服用鹅去氧胆酸来降低血清胆固醇和甘油三酯。虽然该药物不能缩小腱黄色瘤或改善白内障^[4]，但可以稳定或改善神经系统表现，达到防止病情进展、提高生活质量的作用。本例患者出院后自服鹅去氧胆酸胶囊（250 mg/粒）2粒/日，1月后复查颅脑MRI示小脑多发异常信号并局部软化灶形成，表现大致同前相仿。近期电话随访明确，患者近期一般情况尚可，癫痫症状未再发生，远期预后有待后续随访评价。

       病理检查可作为诊断该病的重要依据。对腱黄色瘤组织进行伊红-苏木素染色后活检可见纤维结节内大量胆固醇晶体沉积，且被大量多核巨细胞和泡沫细胞包围^[6]，细胞无明显异型性和核分裂像。对本例患者的右踝包块行病理活检，结果符合腱黄色瘤的镜下表现。

       基因分析是诊断该病的另一重要手段，目前CYP27A1基因（编码固醇27-羟化酶）是唯一已知与CTX相关的基因^[7]。对该患者的相关基因进行全外显子组测序分析，报告显示发现与该基因相关的两个变异，符合脑腱黄瘤病的基因表达。

       鉴别诊断：（1）Marinesco-Sjogren综合征。Marinesco-Sjogren综合征是一种GBA2基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病，以小脑萎缩伴共济失调、早发性白内障、肌张力低下和肌肉无力为主要临床表现，在MRI上表现为小脑萎缩，以小脑蚓部萎缩为著^[8]。CTX与该病虽都具有小脑萎缩、青年期白内障及共济失调的表现，但本病无腱黄色瘤的形成，可鉴别二者。（2）谷固醇血症。谷固醇血症（sitosterolemia, STSL）是一种罕见的隐性遗传性疾病，是由固醇外转运蛋白基因ABCG5和ABCG8突变导致谷固醇及豆固醇的异常蓄积引起。临床表现以广泛的结节性和腱性黄色瘤、高胆固醇血症、过早动脉粥样硬化、溶血性贫血、关节炎和血小板减少性紫癜为主。尽管二者肌腱黄色瘤的MRI表现相一致，都表现为T1WI与T2WI的低信号，但STSL并无神经系统症状及青年白内障，可以借此来区分二者。（3）家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia, FH）。中国的《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》^[9]指出，皮肤或腱黄色瘤及脂质角膜弓可作为诊断FH的一项重要标准。超过90%的FH是由LDLR基因突变引起的以显著升高的低密度脂蛋白胆固醇及皮肤/腱黄色瘤为主要临床表现的疾病， 因此我们可以将血浆中的低密度脂蛋白胆固醇浓度作为鉴别FH与CTX的指标。

       综上，CTX是一种发病率被低估的罕见疾病，这种疾病的早期诊断与治疗十分重要。当在MRI检查发现双侧小脑齿状核及其他结构的对称性T2WI高信号；脑室周围白质异常及脑实质萎缩；踝部T1WI与T2WI低信号肿块时，应考虑脑腱黄瘤病可能，结合成年人发病的流行病学特点可初步诊断，这将有助于临床医师根据患者表现进一步制订诊疗计划。明确诊断仍需结合病理检查及基因分析结果。