0 引言

       眼底疾病作为眼科领域中的常见病症，涵盖了眼球后部的多种病变，主要涉及到视网膜、脉络膜、视神经等眼底组织的病变。在这些组织中，视神经与视网膜尤为关键，它们不仅是眼球的组成部分，更是中枢神经系统在眼眶中的直接延伸，承担着视觉信息捕获与传输至大脑的重要职责^[1]。既往研究发现，糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）^[2]、视网膜脱离（retinal detachment, RD）^[3]、老年性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）^[4]等众多眼底疾病都存在大脑功能或结构上的改变。这一发现凸显了眼底疾病与中枢神经系统之间紧密相连的病理机制，因此，对于眼底疾病所致中枢神经系统变化的病理及功能机制方面的研究变得尤为重要。

       近年来，多模态磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技术被广泛应用于深入探索各种疾病的内在脑活动，成为揭示病理机制的关键性手段，为医学研究和诊断提供了重要的信息支持^{[5, 6, 7]}。目前，应用多模态MRI技术探索眼底疾病所致的中枢神经系统改变的神经病理学机制俨然已成为眼科领域的热点。然而，在查阅相关文献时发现，尽管近年来关于眼底疾病与多模态MRI技术的结合研究数量丰富，但尚未有系统性的归纳和整理。这使得研究者和临床医生在理解这一领域的研究现状和进展时面临一定的困难。因此，本文就近年来多模态MRI技术对眼底疾病所致的中枢神经系统改变及其机制的研究现状展开综述，旨在提高对该领域病变机制的认识，并为未来的研究和临床诊疗提供有价值的参考和指导。

1 脑结构磁共振成像在眼底疾病所致中枢神经系统变化中的应用

       结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging, sMRI）是一项先进的影像学技术，其核心原理在于检测氢原子核在特定磁场中产生的共振现象，进而生成精确的大脑结构图像。借助sMRI，医学专家能够非侵入性地评估患者大脑结构的细微变化。在当前的sMRI研究中，基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）^[8]和基于皮层的形态学测量（surface-based morphometry, SBM）^{[9, 10]}分析被广泛采用，作为分析大脑结构变化的重要工具。

1.1 VBM

       VBM是一种常用的MRI分析方法，其核心在于精确计算脑组织的局部灰质和白质密度以及体积变化。通过对大脑结构的细致测量，VBM能够准确地展示脑组织的形态学改变^{[11, 12]}。先前研究已表明，新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）患者的多个脑区，包括右额下回、左颞上回颞极、左颞上回、左额中回、左前扣带回和扣带回旁，存在显著的灰质体积（gray matter volume, GMV）降低。进一步分析显示，这些脑区的GMV降低与医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression scale, HADS）评分呈现显著的负相关性（r=-0.6629，P=0.0027），这强烈地暗示了nAMD患者的焦虑和抑郁状态与其脑结构变化之间存在紧密联系，从而在一定程度上揭示了nAMD患者焦虑和抑郁的病理机制^[13]。值得一提的是，HUANG等^[14]运用VBM技术对高度近视（high myopia, HM）患者进行研究，发现右侧楔/舌回和右侧丘脑的GMV值明显降低，而脑干、右侧海马旁回/丘脑、左侧海马旁回/丘脑以及右侧和左侧壳核的GMV值则显著升高。此外，研究还发现，左眼的平均视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer, RNFL）厚度与脑干、右侧海马旁回/丘脑、左侧海马旁回/丘脑以及左壳核的平均GMV值均呈负相关，这些相关性分别达到了显著水平（脑干：r=-0.218，P=0.049；右侧海马旁回/丘脑：r=-0.262，P=0.017；左侧海马旁回/丘脑：r=-0.249，P=0.024；左壳核：r=-0.232，P=0.036）。这些发现揭示了HM患者视觉通路区域和边缘系统的大脑结构改变，这可能为探究HM患者远距离视力受损的神经机制提供新的视角和启示。在另一项研究中，LI等^[3]也采用了VBM技术对RD患者进行了深入研究，观察到视觉相关脑区的GMV值出现下降，这一发现可能揭示了RD的潜在神经病理学机制。RITA MACHADO等^[15]则进一步利用VBM技术对视网膜色素变性患者进行了研究，发现这些患者仅存在枕叶区GMV值的下降，并且初级视觉皮层及其相关皮层的GMV值与周边视野的缺损存在显著相关性。这一发现为GMV与视野缺损程度之间的关系提供了有力证据。上述研究表明眼底疾病患者大脑GMV普遍降低，推测视觉功能下降为其诱因之一，这为揭示该疾病导致中枢神经系统变化的病理机制提供了新见解。

1.2 SBM

       SBM是一种基于大脑皮层表面结构分析的神经影像学方法，主要用于对脑结构MRI数据进行处理，以精细化地测量大脑皮层的表面积、厚度、体积以及皮质曲率等特征^{[16, 17]}。近期研究揭示，HM患者在多个大脑皮层区域表现出形态学变化。具体而言，WU等^[18]的研究发现，HM患者左侧枕中回、左侧顶下小叶、右侧颞下回、右侧楔前叶、右侧初级视觉区、右侧颞上回、右侧顶上小叶、右侧枕极和右侧初级运动皮层的皮层表面厚度显著减少，而顶叶上盖的皮层表面厚度则有所增加。此外，HM患者的右侧眶额皮质、右侧背外侧前额皮质和右侧胼胝体下皮质的皮层表面厚度与眼轴长度、黄斑平均厚度、角膜曲率、黄斑平均中央凹厚度、屈光度等多个眼部参数呈负相关。这些发现对于深入探究HM的神经机制具有重要意义。另一项由PLANK等^[19]进行的研究则发现，AMD患者的初级视觉皮层中，优先视网膜注视位置代表区的皮层表面厚度增加。此外，研究还发现，右侧前额眼动区和辅助眼动运动区的皮层表面厚度与注视稳定性呈正相关，而右侧运动前眼动区的皮层表面厚度与阅读速度呈正相关。这些结果提示，AMD患者所使用的补偿策略的效率与大脑的结构特性之间存在密切关联，特别是在早期视觉皮层和控制眼球运动的皮层区域。尽管SBM作为先进神经影像学方法揭示了眼部疾病与大脑结构间复杂关联的大脑皮层视角，并为探索其所致中枢神经系统变化提供了重要依据，但目前利用SBM针对眼底疾病所致中枢神经系统变化的研究相对较少，受疾病种类及患者个体差异影响，研究存在偏差。因此，未来研究应着重关注眼底疾病患者大脑皮层的变化。

2 脑扩散磁共振成像在眼底疾病所致中枢神经系统变化中的应用

       扩散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging, dMRI）是一种先进的无创成像技术，它通过精确测量和分析生物体内水分子的扩散特性，深入揭示了组织和器官的微观结构。dMRI技术涵盖了多种子技术，如扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）^[20]、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）^[21]、神经突方向离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）^[22]以及自由水扩散张量成像（free water elimination diffusion tensor imaging, FW-DTI）^[23]，每种技术都针对水分子扩散的特定特性进行细致研究。然而，在回顾过往关于眼底疾病的研究时，我们发现dMRI技术的应用主要集中在DTI和DKI这两种技术上，它们通过测量水分子扩散的方向性和非高斯特性，为眼底疾病的神经病理学机制的研究提供了重要的影像学依据。

2.1 DTI

       DTI是一项被广泛采用的技术，它依赖于追踪大脑中的水分子扩散来深入探究神经微结构的细节^{[24, 25]}。在DTI分析中，一系列关键标量指标发挥着至关重要的作用，其中包括平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、分数各向异性（fractional anisotropy, FA）、轴向扩散系数（axial diffusion, AD）以及横向扩散系数（radial diffusivity, RD）^[26]。最近，ZHANG等^[27]采用基于纤维束示踪的空间统计分析（tract-based spatial statistics, TBSS）方法，对视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion, RVO）患者的脑白质进行了深入研究。他们发现，与健康对照（health controls, HCs）组相比，RVO患者的脑白质显示出较低的FA值和较高的RD值，这种变化在双侧后丘脑、双侧矢状层、胼胝体、扣带回和穹窿等区域尤为明显。此外，研究还发现RVO患者的全脑平均FA值与国家眼科研究所视觉功能问卷25（National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEl-VFQ 25）评分正相关（r=0.769, P=0.001）且与HADS评分负相关（r=-0.863, P<0.0001），而全脑平均RD值则与NEI-VFQ 25评分负相关（r=-0.866，P<0.0001）并与HADS评分正相关（r=0.898，P<0.0001）。这些发现可能为我们揭示了RVO患者视力损害的神经病理机制。另一方面，WANG等^[28]的研究则关注了慢性Leber遗传性视神经病变（Leber's hereditary optic neuropathy, LHON）。他们发现，慢性LHON患者的平均FA值显著降低，而平均MD值显著升高。此外，视神经FA值与RNFL厚度之间存在显著的相关性（P<0.05）。这些发现表明，DTI技术可以提供慢性LHON患者视神经损害的信息，并有可能成为检测和评估LHON视神经病变的有效手段。ZHANG等^[29]对LHON患者的进一步研究显示，急性和慢性LHON患者的FA值均明显较低，RD值较高。急性LHON患者的局部连接FA值显著较低，RD值较高。LHON患者中连接视觉、听觉和基底神经节区域的FA值降低。RNFL厚度与疾病持续时间呈显著负相关（P<0.05，FDR校正）。这些结果表明，在LHON中同时存在原发性和继发性连通性损害。此外，LING等^[30]对DR患者的视觉通路白质微结构完整性的研究也为我们提供了重要线索。他们发现，DR患者的FA值低于无DR的糖尿病患者以及HCs组，这表明在DR发作前，视觉通路的神经纤维就已受损。而随着DR的发作和病程的延长，由于长期暴露于高血糖状态，这种损害会进一步加重。综上所述，DTI技术及关键标量指标虽加深了对眼底疾病在大脑白质层面神经病理生理机制的理解，揭示了其对视觉信息传导通路的影响，但现有研究受限于样本大小、可重复性及标准化问题，未来需向大样本、纵向跟踪和临床转化方向深入探索。

2.2 DKI

       DKI是一种由DTI衍生出的MRI新技术，它专门用于研究生物组织中水分子的非高斯扩散特性，从而能够更敏感地反映组织微结构的复杂程度^{[21, 31, 32]}。在DKI技术的分析框架中，以下三个关键度量被广泛应用，以量化描述水分子在生物组织中非高斯扩散的特性：平均扩散峰度（mean kurtosis, MK）、轴向峰度（axial kurtosis, AK）以及径向峰度（radial kurtosis, RK）^[33]。这些指标共同为研究人员提供了评估组织微观结构复杂性的有力工具。近年来，DKI在眼底疾病的神经病理研究中的应用日益广泛。例如，ZHANG等^[34]的研究揭示了视神经脊髓炎患者在特定脑区的微结构变化与视觉缺陷之间的紧密联系。他们发现，这些患者在左侧颞下回区域中的MK和RK指标均显著降低，同时在双侧距状裂中AK指标也呈现下降趋势。此外，左侧梭状回、右侧距状裂以及右侧海马的MD指标增加，表明这些区域的微结构可能受到损害。基于上述发现，他们认为枕叶视觉皮层的微结构损伤与视神经脊髓炎患者的视觉缺陷直接相关。LU等^[35]的研究揭示了非动脉炎性前部缺血性视神经病变（non-arterial anterior ischemic optic neuropathy, NAION）患者的MK、RK、AK显著升高，而FA、RD、AD降低；而急性视神经炎患者除RD升高外，其余DKI指标均下降。同时，相关性分析显示患病时间与MK、RK、AK和FA呈负相关，与MD、RD和AD呈正相关（P<0.05）。因此，他们认为早期DKI检查有助于诊断和评估NAION。类似地，WANG等^[36]的研究揭示了HM患者关键脑区白质微结构显著变化：在双侧皮质脊髓束、右侧下纵束、上纵束、下额枕束以及左侧丘脑中，MK、AK、RK和FA均显著降低，而AD显著升高。并且峰度参数与病程呈负相关（r=-0.448~-0.376，P<0.05），而扩散参数与病程呈正相关（r=0.372~0.409，P<0.05）。这些发现可能为HM发病机制研究提供新线索。上述研究发现DKI技术能够敏感地反映眼底疾病所致中枢神经系统微结构的变化，特别是在评估白质微观结构复杂性方面提供了新见解。但当前该技术在眼底疾病研究中的应用尚显不足，缺乏一致性和可推广性，故未来需增加相关研究，以深化我们对眼底疾病患者大脑白质微观结构的理解。

3 脑功能磁共振成像在眼底疾病所致中枢神经系统变化中的应用

       功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）是一种利用血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）信号自发波动来研究神经连接和识别精神疾病生物标志物的非侵入性、相对快速的成像技术^{[37, 38]}。它基于神经元活动期间耗氧量和局部血流量的增加机制，即“神经血管耦合”，通过检测氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白浓度的相对变化来反映神经元活动的状况^[39]。fMRI主要包括两种类型：静息状态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）和任务态功能磁共振成像（task functional magnetic resonance imaging, t-fMRI）。t-fMRI依赖于复杂的实验设计和专门的刺激设备，以激活大脑特定的神经活动模式。与之不同，rs-fMRI则无须任何外部刺激，它主要聚焦于大脑在静息状态下自然产生的神经活动模式^[40]。然而，回顾以往的研究，我们注意到在探索眼底疾病时，fMRI技术的应用主要集中在rs-fMRI技术上。

       近年来，多项研究利用fMRI技术深入探讨了不同眼底疾病患者的大脑神经活动变化。HUANG等^[41]的研究发现，DR患者在视觉皮层、小脑和海马旁回表现出动态低频波振幅（dynamic amplitude of low-frequency fluctuation, dALFF）的异常变化，暗示了DR患者的视觉、运动和记忆功能的受损。LIU等^[42]对AMD患者的研究显示，边缘叶和海马旁回的局部一致性（regional homogeneity, ReHo）值升高，而扣带回等区域的ReHo值降低。此外，AMD患者的焦虑评分、抑郁评分以及疾病持续时间均显示出与扣带回和额上回的ReHo值存在负相关关系（P<0.05）。这一发现可能揭示了AMD患者视力下降、焦虑抑郁等病理状态的潜在神经机制。尤为重要的是，该研究结果进一步指出了ReHo指标在AMD早期筛查和诊断中的潜在应用价值，为临床提供了新的参考信息。此外，DONG等^[43]的研究揭示了RVO患者疼痛相关和视觉相关区域的度中心性（degree centrality, DC）信号异常，且RVO患者的双侧前扣带回的平均DC值与HADS评分呈负相关（r=-0.858, P<0.001）。这可能有助于揭示RVO患者视力下降的潜在神经机制。DAN等^[44]采用ReHo结合功能连接（functional connectivity, FC）的方法对视网膜色素变性患者进行研究，发现视网膜色素变性患者初级视觉区神经活动同步性降低，视觉网络断开和重组，表明视觉空间和立体视觉受损。最后，ZHANG等^[45]的研究揭示了糖尿病视网膜病变合并玻璃体积血（diabetic vitreous hemorrhage, DVH）患者的小脑、枕叶和额叶等区域的ReHo值发生显著变化。他们发现，DVH患者对侧眼的最佳矫正视力与右侧枕上回/枕中回区域的平均ReHo信号值存在显著的正相关关系（r=0.7313，P<0.0001），这暗示了视觉功能与这些脑区功能活动的紧密联系。同时，研究还指出，DVH患者的抑郁评分与右侧脑岛、双侧中额叶以及右侧额中回的ReHo信号值均呈现负相关（r值分别为-0.8297、-0.858和-0.6239，P值均小于0.0001），这一发现为理解DVH患者情绪状态与脑部功能变化之间的关系提供了新的视角。基于上述研究，fMRI作为神经科学研究的重要工具，能够从脑功能层面精准地揭示眼底疾病对中枢神经系统产生的病理机制变化，并为未来研究和诊疗提供了神经影像学依据。然而，目前研究尚未结合机器学习和人工智能，期望未来fMRI研究能融入这些技术，以筛选出一致且可推广的神经影像学标志物，提高诊疗准确性。

4 脑灌注磁共振成像在眼底疾病所致中枢神经系统变化中的应用

       灌注磁共振成像（perfusion weighted imaging, PWI）在临床实践中主要分为两大类别：一是需要对比剂的PWI技术，这包括动态磁敏感对比增强（dynamic susceptibility contrast, DSC）和动态对比增强（dynamic contrast enhanced, DCE），它们依赖于外源性对比剂来提供详尽的灌注信息^[46]；二是无须对比剂的PWI技术，其代表是动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL），它通过直接标记动脉血中的质子来测量组织灌注^[47]。然而，在回顾过往的研究时发现，利用PWI技术探究眼底疾病时，主要集中在了非侵入性、无须对比剂的ASL技术上。

       ASL是一种非侵入性的MRI技术，它通过特定的标记方法能够量化和可视化体内的局部脑血流量（cerebral blood flow, CBF）^{[48, 49]}。该技术被证实具有广泛的实用性，不仅可作为基于对比剂的灌注MRI的替代方案，而且在某些特定病理条件下表现出特殊敏感性，为临床诊断和治疗提供了重要的信息^{[50, 51]}。近年来，DAN等^[52]的研究进一步证实了ASL技术在视网膜色素变性患者中的应用价值。他们发现，这类患者双侧楔回、舌回、楔前叶、后扣带回以及枕中回的CBF值显著降低。此外，左侧枕中回和枕下回的CBF值与平均RNFL厚度呈正相关，而某些脑区的CBF值还与疾病的持续时间和发病年龄密切相关。上述发现不仅揭示了视网膜色素变性对脑部血流的影响，也为进一步理解该疾病的病理机制及探索潜在治疗方法提供了重要线索。同时，WANG等^[53]也采用ASL技术对LHON患者进行了研究。他们发现LHON患者在视觉通路、感觉运动和高级认知区域均表现出CBF减少，其中左侧额中回的CBF与病程呈显著负相关，而视网膜神经纤维层厚度则与左侧额中回的CBF存在显著正相关（P<0.05，经Bonferroni校正）。此外，HUANG等^[54]还利用ASL技术对DR患者进行了研究，发现患者左侧颞中回和双侧辅助运动区的CBF值显著升高，而双侧距状裂的CBF值则显著降低（双尾，体素水平P<0.05，GRF校正，团块水平P<0.05）。更值得注意的是，DR患者的糖化血红蛋白水平与双侧距状裂的CBF值呈正相关（r=0.473，P=0.007），这一发现可能揭示了DR患者视觉、感觉运动和认知功能障碍的神经机制。基于上述研究，ASL技术凭借其精准量化能力，成功揭示了眼底疾病患者大脑血流量的变化，为理解眼底疾病导致的中枢神经系统变化提供了强有力的神经影像学依据，但鉴于该技术在眼底疾病中应用有限，且未全面探究所有眼底疾病对大脑血流量的影响，我们期望未来能加强这方面的研究。

5 总结与展望

       综上所述，多模态MRI技术为揭示眼底疾病如何影响中枢神经系统提供了重要的病理学机制线索。通过上述研究，我们观察到脑功能、脑结构以及脑血流量的变化均可能与眼底疾病诱发的中枢神经系统变化紧密相关。为了深入理解这一病理机制，我们需要对这些方面展开持续且深入的研究。然而，当前该领域的研究尚存局限。一方面，新型的扩散、功能和灌注技术以及人工智能技术尚未广泛应用于眼底疾病所致中枢神经系统变化的研究中；另一方面，现有的MRI研究多受限于小样本、单中心、横断面设计，且主要聚焦于单一模态的MRI分析，从而限制了研究结果的普遍性和可靠性。因此，未来的研究应当着重于整合先进技术，扩大样本量，采用多中心、纵向追踪的设计，并融合多模态与人工智能进行综合分析，以更全面地揭示眼底疾病所致中枢神经系统变化的病理学机制。