0 引言

       子宫内膜癌（endometrial carcinoma, EC）是女性生殖道常见的恶性肿瘤，好发于中老年女性，近年来，其发病率逐年上升且逐渐年轻化^{[1, 2]}。淋巴脉管间隙浸润（lymphvascular space invasion, LVSI）是基于组织学诊断，通过观察肿瘤细胞沉积于血管或淋巴管内皮细胞形成的间隙内，被认为是早期EC患者发生盆腔淋巴结转移的独立危险因素^[3]。研究表明^{[4, 5, 6]}，LVSI是影响EC预后的重要独立因素。2023年子宫内膜癌国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分期指出，非侵袭性组织类型的子宫内膜癌无论肌层浸润深度、是否侵犯宫颈间质，若存在大量LVSI（≥5个淋巴脉管间隙受累）均为FIGO Ⅱ期。研究表明^{[7, 8, 9, 10]}，与无LVSI的患者相比，有局灶性和弥漫性LVSI的EC患者生存率较差，复发率较高，淋巴结转移发生率较高；与局灶性LVSI相比，弥漫性LVSI盆腔及远处转移的复发率更高。此外，根据欧洲内科肿瘤学会-欧洲妇科肿瘤学会-欧洲放射治疗和肿瘤学会（ESMO-ESGO-ESTRO）共识，LVSI的存在将使低级别子宫内膜样癌（G1~2）患者的风险水平从低或中等增加到中~高等，低危患者不推荐进行系统性淋巴结切除术，而中高危患者则需要更广泛的手术切除。因此，术前对于LVSI进行准确评估有助于指导个体化手术方式的选择。但是术前活检或术中快速病理可能会因为取样质量、数量等因素都无法对LVSI状态做出准确评价。

       MRI是目前EC分期重要的影像学方法，常规MRI可以通过形态学对LVSI进行评估，而功能成像可通过定量参数评估LVSI状态，但目前通过MRI评估LVSI状态（局灶性或弥漫性）的相关研究较少。本研究就多模态MRI术前评估LVSI状态的相关研究进行综述，为未来进一步准确识别LVSI状态诊断提供有效、客观的影像学标志物，为患者制订个体化治疗方案提供术前参考。

1 常规MRI序列

       有研究显示^{[11, 12]}，LVSI的发生与较大的肿瘤直径相关，随着肿瘤的直径的增大，肿瘤增殖变得更加旺盛，其侵袭力变得更强，不断向组织深部浸润生长，甚至可突破邻近血管壁或毛细淋巴管壁，形成在光学显微镜下可以观察到的LVSI，然后进入脉管系统，继而引起肿瘤的淋巴结转移或血行转移。OLIVER-PEREZ等^[12]研究表明肿瘤直径≥2 cm是LVSI阳性的独立预测因素。

       EC短轴与LVSI阳性也存在相关性，BEREBY- KAHANE等^[13]分析73例EC患者的临床和影像资料，发现肿瘤短轴≥26 mm为LVSI的最佳预测指标。LAVAUD等^[14]对104名EC患者进行研究中发现，肿瘤短轴>24 mm与LVSI的存在具有相关性。上述两项研究所报道的短轴阈值不同，这种差异可能与研究人群不同有关，BEREBY-KAHANE等的研究纳入EC患者中部分肿瘤侵犯宫颈间质，部分发生了局部区域和宫体扩散，而LAVAUD等的研究只纳入浸润局限于肌层的EC患者。

       NOUGARET等^[15]回顾性研究70例EC患者的MRI，通过测量平均肿瘤体积和肿瘤体积比（the tumor volume ratio, TVR），发现伴有LVSI的EC患者的平均肿瘤体积和TVR显著大于无LVSI的患者，并提出EC以TVR≥25%为阈值预测LVSI的敏感度为77%，特异度为83%。KELES等^[16]研究42例EC患者发现LVSI与TVR显著相关（P=0.002）。综上，TVR及肿瘤短轴等形态学方面评估可能会提高术前EC 术前LVSI预估的准确性，

       常规的MRI序列对评估EC的LVSI价值有限，结合其他技术如影像组学等，可能更有助于评估肿瘤侵袭性。LUO等^[17]在MRI基础上得出多参数的放射组学列线图，用于预测EC的LVSI状态，结果诊断性能较好。深度学习可用于从传统MRI中自动识别EC患者的LVSI状态，有潜力帮助临床医生为EC患者选择合适的治疗方法^[18]。然而，基于MRI的深度学习在应用于临床实践之前需要更多的研究进行验证说明。

2 多模态扩散加权成像

2.1 扩散加权成像

       扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）通过水分子布朗运动，直观显示并量化水分子在组织中的扩散自由度，通过表现水分子在组织内的弥散受限的程度进而反映组织微观结构特征。表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值是DWI的一个定量参数。

       漆万银等^[19]通过对97例EC患者DWI回顾性分析显示最小ADC值（ADC minimum, ADCmin）及ADC平均值（mean ADC, ADCmean）对是否存在LVSI具有一定的鉴别诊断价值，且ADCmin诊断效能更优。既往研究表明^{[20, 21]}在大多数EC患者中，LVSI与较高的肿瘤组织学级别之间存在显著相关性。分析原因可能是伴有LVSI阳性的EC肿瘤恶性程度更高，肿瘤细胞增殖更为迅速，核质比增高，细胞密度增大，组织结构更紧密，进而细胞外的空间减少，使得细胞外水分子弥散受限，最终导致ADC值趋于更低，ADCmin能够更好地反映肿瘤区域的真实扩散水平，从而诊断效能较优。

       MA等^[22]对227例EC患者DWI的回顾性研究发现，ADCmean值在评估LVSI阳性方面效果最好。然而，与其的结果相反，LAVAUD等^[14]对104例EC患者的研究认为LVSI阳性和LVSI阴性的EC所有ADC值（最小、平均和最大ADC值）均无显著差异。分析原因可能是LAVAUD等的研究纳入样本量有限，特别是对于LVSI阳性的EC患者仅有23例，并且研究队列中的非子宫内膜腺癌病例（主要是浆液性癌和透明细胞癌）对ADC阈值可能产生影响；此外，在其分析中缺乏对肌层浸润深度、淋巴结转移、肿瘤亚型和组织学分级的考虑，也可能对ADC值产生潜在影响从而导致观察结果不一致。尽管既往研究表明ADC值对于LVSI诊断具有一定价值^[23]，但未来需要在不同ｂ值、不同场强下对大样本EC进行LVSI的前瞻性多中心研究，进一步分析肌层浸润、组织学分级等方面可能对LVSI产生的影响。同时，也应该对LVSI阳性患者进行进一步肿瘤级别（G1、G2和G3）分层分析。

2.2 体素内不相干运动

       体素内不相干运动（introvoxel incoherent motion, IVIM）是指在给定体素内，在测量时间内呈现速度方向和/或振幅分布的平移运动^[24]，通过观察组织内部的分子运动、微循环内的水分子扩散运动，IVIM可以更好的反映病灶内部的异质性。IVIM双指数模型的定量参数包括：真实扩散系数（D值），反映水分子在组织中的真实扩散情况，与ADC值相比，D值可以更准确地检测生物组织中的细胞密度；假性扩散系数（D^*值），用于反映组织的微血管灌注情况；水分子扩散分布指数（distributed diffusion coefficient, DDC），反映水分子的扩散运动；灌注分数（perfusion fraction, f），代表体素微循环灌注相关扩散效应占总体扩散效应的比例^[25]。

       ZHANG等^[26]对61例EC患者的IVIM（b=0、25、50、75、100、150、200、400、800、1000、1500、2000 s/mm²）的回顾性研究发现，LVSI阳性组D^*、f、DDC值低于LVSI阴性组，并且f和DDC组合在LVSI预测中表现出最佳的诊断效果（AUC为0.797）。王芳等^[27]通过前瞻性分析62例EC患者的IVIM成像（b=0、20、40、80、120、200、400、800 s/mm²），发现LVSI阳性组D^*值较LVSI阴性组高，ｆ值较LVSI阴性组低，但组间差异无统计学意义。上述两个研究结果不一致的原因之一可能是IVIM采集过程中b值的选择数目和最高值不同所致。低b值（b<200 s/mm²）时微循环灌注所占比例较大，随着b值升高，对水分子运动检测能力越敏感，高b值更真实反映水分子扩散状态，伴有LVSI的EC增殖活跃，细胞结构紧密，组织微环境结构复杂。ZHANG等研究选取b值数目较多且分布均匀，能更为可靠地反映水分子扩散受限。目前IVIM的b值选取尚未统一，未来需要进一步研究来优化与选择最佳的b值的数目及大小，以便为术前评估LVSI提供更多影像学标志物。

2.3 扩散峰度成像

       扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）反映组织中水分子非高斯分布的情况。常用参数有平均扩散峰度（mean kurtosis, MK）、平行扩散峰度（axial kurtosis, Ka）、垂直扩散峰度（radial kurtosis, Kr）、平均扩散系数（mean diffusivity, MD）等^[26]。

       MD主要反映的是存在于细胞内的水分子运动状态。王芳等^[27]前瞻性分析62例EC患者的IVIM成像（b=0、20、40、80、120、200、400、800 s/mm²），发现LVSI阳性组MD值低于LVSI阴性组。JIN等^[28]对72例EC患者的研究中发现LVSI阳性组MD值均低于LVSI阴性组。原因可能是MD值与组织的细胞结构和微观结构复杂性间接相关，由于LVSI阳性组肿瘤具有更高侵袭性，有丝分裂更为活跃，组织细胞结构更紧密，细胞内水运动更为受限，从而致其MD值低于阴性组。

       MK主要反映水分子在组织中扩散运动偏离高斯分布的程度。由于恶性病变组织结构复杂，人们认为其与水分子扩散运动的高斯分布有更高程度的偏离，这意味MK值更大^{[29, 30]}。先前的研究表明，由于细胞密度、核异质性和其他因素的差异，MK可以有效评估EC患者的组织学类型、分级、分期和LVSI状态^{[22, 31, 32]}。田士峰等^[33]对46例EC患者进行研究发现有LVSI阳性者的MK值高于LVSI阴性者。这可能是由于伴有LVSI的EC肿瘤细胞增殖活跃，内部新生血管相较于不伴有LVSI的肿瘤更为丰富，组织内微环境结构相对更加复杂，导致水分子扩散受限，从而导致较高的MK值。

       综上，DWI、IVIM、DKI均对LVSI的评估有一定价值。与单个参数相比，组合参数可能具有更好的诊断性能，因此在评估预后相关危险因素方面具有更大的潜力。未来需要进一步的研究来优化与评估不同参数组合的评估效能，以便为术前评估LVSI状态提供更多信息。

3 动态对比增强MRI

       动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）是对比剂进入肿瘤内部的微循环，可以反映组织血流动力学改变及病变组织的强化特点，通过药代动力学模型和定量参数分析组织微循环灌注状态和血管通透性，从而定量分析肿瘤组织内部的血供情况来判断肿瘤的生物学行为及对周边结构的侵犯情况^{[34, 35, 36]}。

       DCE-MRI定量参数容量转移常数（volume transport constant, K^trans）指对比剂从血管内扩散至血管外细胞外间隙的速率，该速率受血流量和渗透性的影响。组织中新生血管越多，通透性越大，K^trans值也越大。速率常数（rate constant, Kep）指血管外细胞间隙内对比剂回流到血管内的空间速率。血管外细胞外容积分数（extravascular extracellular volume fraction, Ve）反映的是血管外细胞外间隙的容积分数，其不仅受细胞密度的影响，可能还受到囊变、坏死等多种因素的影响，随着肿瘤恶性程度的增高，Ve值可增加或降低。TP53基因是一个重要的抑癌基因，与肿瘤的发生密切相关，可以调控细胞的生长、凋亡和调节血管生成。研究表明^{[37, 38]}，TP53的高表达与EC患者的不良预后密切相关，DCE-MRI有助于评估早期EC中TP53的状态。未来可通过DCE-MRI进一步研究比较TP53突变型与野生型EC患者LVSI状态，探究TP53与LVSI之间可能存在的关系，为早期EC的临床管理提供参考。

       YUE等^[39]对60名EC患者的DCE-MRI和DWI及血清人睾蛋白4（human epididymis protein 4, HE 4）含量进行分析，发现伴有LVSI的患者的正性增强积分（positive enhancement integral, PEI）和HE 4水平高于无LVSI患者。存在LVSI患者PEI较高可能是由于血管内皮生长因子C和血管内皮生长因子受体3与LVSI和淋巴结转移有关^[40]。LVSI的存在会刺激肿瘤细胞产生更多的血管生成因子，形成丰富的未成熟微血管，从而导致肿瘤组织的灌注量增加。LI等^[41]的研究表明，血清HE 4水平是EC淋巴结转移的独立危险因素，当HE 4水平高于132 pmol/L时，发生淋巴结转移的风险显著增加。比较LVSI阳性患者和LVSI阴性患者，发现伴有LVSI患者的HE 4水平高于无LVSI患者。以109.4 pmoL/L为临界值，HE 4对预测EC存在LVSI的准确率为73.3%。这一值与以前的报道HE 4预测绝经后EC危险因素的最佳阈值为113 pmoL/L一致^[42]。

       综上所述，在LVSI阳性的患者中，HE 4水平较高。半定量DCE-MRI在预测EC的高危因素方面具有一定优势，MRI参数与肿瘤标志物的结合诊断效果优于单一指标。但是YUE等的研究未将非子宫内膜样癌包括在内，非子宫内膜样癌更易发生LVSI。未来DCE-MRI预测血清HE 4水平与LVSI的相关性的研究应包括所有组织学类型的EC，来进一步验证其评估效能。在临床实践中联合使用DCE-MRI及HE 4水平可能有助于高危患者分类，避免治疗不足和过度治疗。

4 酰胺质子转移加权成像

       酰胺质子转移加权成像（amide proton transfer-weighted imaging, APTWI）是通过对内源性低浓度蛋白质或多肽中的酰胺质子的进行探测，从而反映蛋白浓度以及微环境的变化的一种新型磁共振分子成像技术。

       磁化传递比不对称性（magnetization transfer ratio asymmetry, MTRasym）表征了由于肿瘤的组织病理学和遗传表达变化导致的移动的蛋白质和肽的异质性代谢^{[43, 44]}，游离蛋白质及多肽含量越高，MTRasym（3.5 ppm）值越大。YAMADA等^[29]对于对72例EC患者进行研究显示LVSI阳性组中的MTRAsym（3.5 ppm）较高。分析原因可能是与LVSI阳性的EC具有更活跃的细胞增殖，新生血管更为丰富，导致组织中移动蛋白肽含量增加。有研究表明在LVSI阳性的EC血浆中血管内皮生长因子和血管生成素-2水平较高^[45]，这些因子不仅促进了EC肿瘤新生血管的形成，还可能促使更多蛋白质从血管渗出，从而在肿瘤局部区域增加蛋白质的浓度，进一步证实了上述分析。APTWI是一种对蛋白质及多肽浓度敏感的成像技术，二者含量越高，则交换速率越快，相应APT信号越强，而影响蛋白质及多肽含量的因素较多，且测量过程中可能受到人工感兴趣区勾画的主观性影响导致结果不同，未来需要更大规模研究证实APTWI在LVSI状态预测方面具有临床研究及应用价值。

5 增强T2*加权血管成像

       增强T2^*加权血管成像（enhanced T2star-weighted angiography, ESWAN）可以反映组织形态的差异，并通过定量值检测细胞代谢、缺氧程度及微出血等组织内变化^[46]。ESWAN具有磁敏感率高、信噪比高、分辨率高等特性，可以显著缩短检查时间。R2^*值与组织脱氧血红蛋白含量直接相关，可定量评价局部组织氧含量的变化。氧含量越低，脱氧血红蛋白含量增加，R2^*值越高。田士峰等^[47]研究发现EC LVSI阳性组Ｒ2^*值高于LVSI阴性组也证实了上述观点。分析原因可能是伴有LVSI的EC细胞增殖旺盛，耗氧量及脱氧血红蛋白含量增加，从而导致R2^*值升高。

6 合成磁共振成像

       合成磁共振成像（synthetic magnetic resonance imaging, SyMRI）是基于涡轮自旋回波读数方法进行饱和恢复的多回波采集并量化弛豫时间和质子密度，10 min内通过单次扫描获取多对比度加权图像，其中包括T1、T2（T1和T2时间均是组织固有属性，分别反映纵向磁化矢量恢复和横向磁化矢量衰减情况）及质子密度加权成像（proton density weighted imaging, PDWI）等^[48]。WANG等^[49]对109名EC患者进行SyMRI分析发现，低T2、质子密度（proton density, PD）值与LVSI相关。SyMRI具有一次成像获得多种对比图像并可提供多种定量参数评价指标的优势，但也存在Flair图像质量差等不足，未来随着SyMRI技术的不断完善及深入探索，其在LVSI预测方面具有广阔应用前景。

7 展望

       SIEGENTHALER等^[50]回顾性分析589例EC患者，按照基因检测结果进行分型，其中聚合酶ε超突变40例，错配修复缺陷（mismatch repair deficient, MMRd）198例，p53异常型83例，无特异性分子改变型（no specific molecular profile, NSMP）268例，发现LVSI与淋巴结转移存在显著相关性，LVSI的存在与MMRd、p53异常型和NSMP患者的复发相关，并且LVSI是NSMP患者复发的独立预测因子。未来可通过MRI进一步分析不同分子亚型EC之间LVSI状态对淋巴结转移及预后的影响，为患者制订个体化治疗方案提供术前参考，以及指导后续的辅助治疗。

8 总结

       综上所述，多模态MRI可在术前无创性评估LVSI，但评估多局限于阳性或阴性，且2023年FIGO分期首次将LVSI状态纳入EC分期标准，因此在未来需要前瞻性研究来进一步确定LVSI状态（局灶性或弥漫性）是否可以标准化并指导EC的临床管理，量化LVSI对于制订更为个性化的临床治疗计划具有关键作用。目前大多数研究样本量较小且为单中心研究，得出结论稳定性较差，未来需要大规模、多中心的研究确定多模态MRI诊断效能。随着技术发展，未来可通过以多模态MRI为核心联合HE 4、EC分子分型及影像组学等在术前对LVSI状态进行更加准确评估，从而避免不必要的淋巴结清扫，为临床治疗、预后判断等方面提供可靠的影像学标志物。