0 引言

       宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，近年来，随着社会的发展和人们生活方式的改变，宫颈癌的发病率呈上升趋势且发病人群趋于年轻化^{[1, 2, 3]}。尽管目前在医学技术和治疗手段方面取得了一定进展，但宫颈癌的早期诊断和治疗仍然面临着挑战^[4]。早期发现宫颈癌并采取及时有效的治疗措施对于提高患者的生存率和生活质量具有至关重要的作用^{[5, 6]}。磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography, MRE）是一种新兴的无创、无放射性的磁共振功能成像技术，通过运用外接的刺激器将弹性剪切波传达目标组织，同时，利用磁共振的运动敏感梯度获得组织中质点的相位分布信息，得到组织中弹性剪切波传播的相位和波形，最后，利用弹性成像软件对波形图进行反演算法生成弹性图，从而对目标组织的弹性特性进行定量、定性评估^{[7, 8, 9]}。MRE技术可以显示由于特定的病理或生理过程而引起的组织弹性变化，为疾病诊断、治疗监测和预后评估提供新的手段，目前已被广泛应用于各种不同类型肿瘤的临床研究，显示出良好的发展前景^{[10, 11, 12, 13]}。但在宫颈癌方面的应用起步较晚，当前MRE用于宫颈癌的相关研究极少。因此，本研究旨在探究MRE技术在宫颈癌研究中的应用潜力。通过MRE技术，我们希望能够实时、定量地评估宫颈的弹性，进一步探讨其在宫颈癌诊断和分期评估方面的临床应用前景，为宫颈癌治疗方案的制订和临床研究提供可靠的客观评价指标。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究是一项遵守《赫尔辛基宣言》的单中心前瞻性研究，得到了中国医科大学附属盛京医院医学伦理委员会的批准（伦理编号：2022PS1179K），严格遵守伦理道德标准和隐私保护法规，保障参与者的权益和安全，所有受试者均签署知情同意书。在本研究中，我们使用G*Power3.1.9.7（HHU, Düsseldorf, GER）软件进行样本量计算，以确保试验具有足够的统计功效。针对配对样本t检验，我们设定了中等效应大小（Cohen's d=0.5），检验水准（α）为0.05，检验功效（1-β）为0.80。计算结果显示，为了观察到所期望的效应，宫颈癌组和健康对照组分别需要约34名患者和志愿者。最终我们招募了39名宫颈癌患者和39名与宫颈癌组年龄、BMI相匹配的健康志愿者。宫颈癌患者组来自2023年4月至2023年12月中国医科大学附属盛京医院就诊的宫颈癌患者。宫颈癌患者组纳入标准：（1）病理活检证实为宫颈癌；（2）尚未接受手术或放化疗治疗；（3）病灶直径>1 cm；（4）愿意接受MRE检查。排除标准：（1）合并其他宫颈疾病；（2）存在MRI检查禁忌（如幽闭恐惧症，携带宫内节育环、金属支架等）。健康对照组纳入标准：（1）年龄>18岁，子宫发育良好；（2）无妇科疾病和宫颈癌风险；（3）自愿接受MRE检查。排除标准：（1）既往子宫或宫颈手术史；（2）不能耐受MRI检查或具有MRI检查禁忌。

1.2 检查方法

       本研究采用3.0 T核磁共振扫描仪（Signa HDX, GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA），配备8通道相控阵Torsopa体部线圈，行常规磁共振检查和MRE扫描，扫描过程中，受试者采用仰卧位，足先进，盆腔置于体部线圈的中央。常规磁共振扫描序列包括矢状面T1WI、T2WI及横断面T1WI、T2WI。矢状面T1WI扫描参数：TR 4.24 ms，TE 1.84 ms，层厚6 mm，层间隔1 mm，FOV 24 cm×24 cm，矩阵512×512，层数20层，扫描时间2 min 5 s；矢状面T2WI扫描参数：TR 5440 ms，TE 130 ms，层厚6 mm，层间隔1 mm，FOV 24 cm×24 cm，矩阵512×512，层数20层，扫描时间1 min 54 s；横断面T1WI扫描参数：TR 1080 ms，TE 8.03 ms，层厚2.4 mm，层间隔0 mm，FOV 38 cm×38 cm，矩阵512×512，层数27层，扫描时间2 min 45 s。横断面T2WI扫描参数：TR 4620 ms，TE 120 ms，层厚2.4 mm，层间隔0 mm，FOV 38 cm×38 cm，矩阵512×512，层数27层，扫描时间2 min 23 s。在进行MRE检查时，使用位于扫描间外的主动刺激器产生机械波，将被动刺激器固定于被检查者的脐与耻骨联合之间，并通过聚乙烯管连接两者，从而将产生的机械波传达子宫。MRE扫描采用MRE常用的自旋平面回波（Spin-echo echo-planar imaging, SE-EPI）序列，扫描参数如下：TR 1300 ms，TE 44.6 ms，层厚2.4 mm，层间隔0 mm，FOV 44.8 cm×44.8 cm，矩阵256×256，层数32层，扫描时间1 min 39 s，声波频率60 Hz。

1.3 图像后处理

       将通过直接反演拟合算法生成的MRE图像导入MRE-LAB（v2018a；The Mathworks Inc，Natick，MA，USA）后处理软件中，生成全定量彩色编码的弹性图，由两名有着5年以上盆腔影像诊断经验的放射科主治医师在幅度图上，选取肿瘤最大横断层面和上下层面（与最大横断面相邻的1个层面），避开血管，囊变和坏死区域，沿肿瘤边缘绘制感兴趣区（region of interest, ROI），ROI会自动复制到弹性图和波形图上，将3个层面的测量值取平均值，获得用于计算的弹性值。对于健康对照组，选取宫颈阴道部和宫颈阴道上部两个层面的弹性图，进行ROI勾画，将两个层面测得的弹性值取平均值。同时，分别在肿瘤的横断面和矢状面T2WI图像上测量肿瘤的体积（体积=最大左右径×最大前后径×最大上下径）及浸润深度（图1）。对所有测量结果进行读者间一致性分析，在确定两名读者结果的一致性后，将两名读者的测量结果取均值，用于最终的统计学分析。若无一致性需重新进行测量。

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图1  宫颈癌组最大切面参数测量示意图。1A为矢状面T2WI，测量肿瘤的最大上下径、浸润深度及确定病灶最大切面的位置；1B为横断面T2WI，测量肿瘤的最大左右径及前后径；1C为幅度图，进行感兴趣区（ROI）勾画；1D为弹性图，测量组织的弹性值。
Fig. 1  Schematic diagram of the measurement of maximum cross-sectional parameters in the cervical cancer group. 1A: Sagittal T2WI shows the measurement of the maximum superior-inferior diameter, the depth of infiltration of the tumor and determining the location of the largest cross-section of the lesion; 1B: Transverse T2WI shows the measurement of the maximum left-right and anterior-posterior diameters of the tumor; 1C: Amplitude map shows the delineation of the region of interest (ROI); 1D: Elastogram shows the measurement of tissue stiffness values.

1.4 临床数据收集

       针对宫颈癌患者组，我们将收集患者的临床资料，包括患者的年龄、BMI、影像检查及病理结果。根据患者影像学结果及病理检查，由2名高年资影像科副主任医师和2名高年资妇科主治医师按照宫颈癌2018 FIGO标准^[14]，共同商议确定分期，最终的分期结果为：ⅠB期7例、ⅡA期11例、ⅡB期3例、ⅢA期4例、ⅢC期11例及ⅣB期3例，并根据临床的治疗方案不同分为早期（≤ⅡA期）及晚期（≥ⅡB期）2个亚组。

1.5 统计学分析

       使用IBM SPSS Statistics 22统计学软件（IBM，Armonk，NY，USA）对获得的数据进行统计学分析。对于符合正态分布的连续性变量用均数±标准差（x¯±s）表示，并采用独立样本t检验比较两组间差异；对于非正态分布的连续性变量，使用中位数（M）与第1、3位四分位数间距（interquartile range, IQR）表示，并采用Mann-Whitney U检验比较两组间差异。使用类内相关系数（Intraclass correlation coefficient, ICC）评价2名读者间测量值的一致性，当组内相关系数大于0.85时，认为一致性极好；0.85~0.70认为一致性较好；0.69~0.55认为一致性中等；小于0.55认为一致性较差。采用配对样本t检验比较两组间弹性值差异。采用Spearman秩相关系数分析宫颈癌分期与各参数间的相关性。采用Medcalc 20软件（MedCalc Software, Ostend, Belgium）绘制受试者工作特性（receiver operating characteristic, ROC）曲线评价弹性值、肿瘤体积及浸润深度的诊断效能。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 宫颈癌组和健康对照组的基本特征

       本研究共招募了39名宫颈癌患者和39名健康受试者。所有参与者均成功完成了MRE扫描，并且未出现任何严重不良反应。宫颈癌组年龄为（48±10）岁，BMI为（23.27±2.82）kg/m²，健康对照组年龄为（45±8）岁，BMI为（22.81±3.17）kg/m²，两组间差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 图像测量值的一致性评价

       2名读者在宫颈癌组弹性值、健康对照组弹性值、肿瘤体积及浸润深度的数据测量一致性分别为：0.903（0.815，0.949）、0.900（0.810，0.948）、0.940（0.898，0.971）及0.974（0.951，0.986），2名读者测量结果的一致性极好。

2.3 宫颈癌组与健康对照组弹性值对比分析

       在MRE数据分析中，我们定量评估了宫颈癌患者和健康对照组的宫颈弹性特性。结果显示，宫颈癌患者组的平均弹性值为（5.76±0.99）kPa，而健康对照组的平均弹性值为（2.94±0.25）kPa，宫颈癌患者组的宫颈弹性明显高于健康对照组（P<0.001），见表1和图2。

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图2  4名受试者的幅度图、弹性图及波形图（X轴、Y轴及Z轴）。受试者A：28岁，健康女性，宫颈区域呈绿色，弹性值为2.77 kPa；受试者B：55岁，女性，宫颈鳞癌ⅠB期患者，宫颈区域呈黄色和绿色，弹性值为4.26 kPa；受试者C：59岁，女性，宫颈鳞癌ⅡA期患者，宫颈区域以红色和黄色为主，弹性值为6.11 kPa，患者三个轴位方向的弹性剪切波较正常宫颈的增宽；受试者D：41岁，女性，宫颈鳞癌ⅢC期患者，宫颈区域中心以红色为主，周边为黄色，弹性值为7.16 kPa，各方向的弹性剪切波较正常增宽。
Fig. 2  Amplitude, elastogram and waveform graphs (X-axis, Y-axis, and Z-axis) for 4 subjects. Subject A: A 28-year-old healthy female, elastogram show the cervical region in green color with a stiffness value of 2.77 kPa. Subject B: A 55-year-old woman with stage ⅠB cervical squamous cell carcinoma, elastogram show the cervical region in yellow and green colors with a stiffness value of 4.26 kPa. Subject C: A 59-year-old female with stage ⅡA cervical squamous cell carcinoma, elastogram show the cervical region in red and yellow colors with a stiffness value of 6.11 kPa, the elastic shear wave in all three axial directions of patients with cervical cancer is wider compared to that of a normal cervix. Subject D: A 41-year-old female with stage ⅢC cervical squamous cell carcinoma, elastogram show the central area of the cervical region in red color and the surrounding area in yellow color with a stiffness value of 7.16 kPa, with widen elastic shear waves in all directions compared to normal.

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表1  宫颈癌组与健康对照组弹性值
Tab. 1  Stiffness values of cervical cancer group and healthy control group

2.4 早期、晚期宫颈癌的各项参数比较及相关性分析

       宫颈癌早期（≤ⅡA期）、晚期（≥ⅡB期）的弹性值、肿瘤体积及浸润深度差异存在统计学意义（P值分别为0.004、0.010、0.041）。弹性值、肿瘤体积及浸润深度与宫颈癌的分期均呈正相关（r分别为0.439、0.384、0.322；P值分别为0.005、0.016、0.045），详见表2。

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表2  早期、晚期宫颈癌的弹性值及宫颈各项参数的比较
Table.2  Comparison of stiffness values and cervical parameters in early versus advanced stage cervical cancer

2.5 弹性值及宫颈各项参数值诊断宫颈癌分期的效能分析

       弹性值、肿瘤体积及浸润深度鉴别诊断早期、晚期宫颈癌的ROC曲线结果见表3、图3。

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图3  各参数诊断宫颈癌分期效能比较弹性值、肿瘤体积及浸润深度诊断早期、晚期宫颈癌（≤ⅡA期与≥ⅡB期）的曲线下面积（AUC）分别为0.754、0.722及0.687。
Fig. 3  Comparative diagnostic efficacy of various parameters in staging cervical cancer. The area under the curve (AUC) for stiffness values, tumor volume, and depth of infiltration in diagnosing early versus advanced stage cervical cancer (≤ⅡA stage vs. ≥ⅡB stage) are 0.754, 0.722 and 0.687.

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表3  弹性值、肿瘤体积及浸润深度诊断早期（≤ⅡA期）、晚期（≥ⅡA期）宫颈癌的效能
Tab. 3  Diagnostic efficacy of stiffness values, tumor volume, and depth of infiltration in early versus advanced stage cervical cancer

3 讨论

       本研究利用MRE技术对宫颈癌患者和健康女性志愿者的宫颈弹性值进行定量分析，并首次对MRE诊断宫颈癌分期的效能进行了评估。研究结果显示，宫颈癌患者组的宫颈弹性值明显高于健康对照组。弹性值、肿瘤体积及浸润深度在早期、晚期宫颈癌之间差异具有统计学（P<0.05），且均与分期呈正相关（P<0.05）。弹性值诊断宫颈癌分期的效能优于肿瘤体积、浸润深度。这表明MRE能够有效提供宫颈癌组织的弹性特征信息，对于宫颈癌的诊断及其分期评估有着重要的临床应用前景。

3.1 MRE技术在宫颈癌诊断中的价值

       在本研究中，正常宫颈组织的平均弹性值为（2.94±0.25）kPa，这与先前临床研究报道的结果相似^[15]，表明MRE是一种定量评估宫颈硬度的可靠方法。尽管目前尚未有MRE技术用于宫颈癌与正常宫颈对比分析的研究，但国外关于MRE技术在乳腺癌、肝癌、前列腺癌、直肠癌等癌变组织与正常组织鉴别方面的研究已初步表明^{[16, 17, 18, 19, 20]}，癌变后的组织硬度高于正常组织，与本研究结果一致。这可能是由于宫颈组织癌变后，肿瘤细胞的细胞质和细胞骨架发生改变，肿瘤细胞迅速增殖，细胞密度增加，细胞间隔减小^{[21, 22]}。同时，肿瘤组织向周围组织浸润，破坏正常的腺体细胞，腺体结构减少，胶原纤维沉积增多，细胞外基质硬度增加^{[23, 24, 25]}。此外，肿瘤细胞分泌血管趋化因子引起大量的异常微小血管重建、血流异常、血管渗漏、间质间隙渗透压升高，导致肿瘤组织硬度比正常组织高^{[26, 27]}。组织的硬度变化在一定程度上反映了疾病的病理发展过程，MRE可以敏感地显示这一过程中组织的弹性变化。在本研究中，正常子宫组织呈蓝色或绿色，而宫颈癌组织主要表现为红色，这说明基于在全彩编码的MRE弹性图可以定性地区分正常宫颈和癌变的宫颈组织。从定量上看，宫颈癌组织的弹性值（5.76±0.99）kPa，而正常宫颈的弹性值为（2.94±0.25）kPa，宫颈癌组织的硬度值比正常宫颈高196%，宫颈癌组织的硬度与正常宫颈存在明显差异。这一发现与超声弹性成像关于宫颈癌的研究结果相符^{[28, 29, 30]}。超声弹性成像目前已广泛用于宫颈癌的早期诊断和鉴别诊断中，但与MRE相比，超声弹性成像可重复性差，主观性强，易受被检查组织位置的影响，当超声探头与病变距离大于4 cm后就难以获得有价值的弹性图像^[31]。MRE技术能够准确地发现癌变后组织的弹性变化，不仅可以在定性上区别正常宫颈和癌变宫颈组织，还能从定量上鉴别正常宫颈和癌变的宫颈，这说明MRE技术在宫颈癌的诊断方面具有潜在的临床应用价值。

3.2 MRE技术在宫颈癌分期评估中的价值

       本研究发现，早期、晚期宫颈癌肿瘤的弹性值存在显著差异（P<0.05），并且随宫颈癌分期的进展，弹性值逐渐增大。这可能与癌变后细胞的细胞外基质硬度增加，激活了整合素，其促进有丝分裂信号传导和细胞收缩，引起细胞外基质的硬度增加，进一步激活整合素，形成了正反馈回路，在肿瘤的发展过程中，此正反馈通路不断激活，最终导致肿瘤的硬度逐步增加^{[32, 33]}有关，这与之前的一些研究结果一致^{[34, 35]}。宫颈癌肿瘤的大小和浸润程度是评估宫颈癌分期的重要指标^{[14, 36]}，在本研究中，肿瘤体积和浸润深度在不同分期间差异存在统计学意义，且与分期呈正相关（P<0.05），在ZHANG等^[37]和JENA等^[38]的研究中有着相似的发现。宫颈癌的精准分期对于患者治疗方案的选择和预后判断至关重要^{[39, 40]}。在本研究中，弹性值、肿瘤体积及浸润深度诊断早期、晚期宫颈癌的AUC值分别为0.754、0.722、0.687，弹性值的诊断效能高于肿瘤体积和浸润深度。在以5.93 kPa为阈值鉴别早期、晚期宫颈癌时，MRE的敏感度为71.43%，特异度为83.33%，与目前临床常用的超声弹性成像和MRI弥散加权成像研究结果相似^{[41, 42]}。表明MRE在评估宫颈癌分期中具有重要的临床应用价值。当前，MRI检查被认为是宫颈癌影像学分期的最佳检查方法，但是其难以从与病变中心相似的周围正常组织中区分肿瘤边界^{[43, 44]}，可能影响到MRI对宫颈癌分期的准确性。MRE技术可以准确地区分正常组织和癌变组织，并且根据本研究结果表明，MRE在鉴别诊断宫颈癌分期时有着较高的诊断效能。因此，在常规MRI序列难以确定宫颈癌的分期时，MRE的结果可以作为辅助参考，帮助影像医师更精准地进行分期。尽管具体的分期标准仍需进一步研究和验证，但这一发现验证了MRE技术在评估宫颈癌分期方面的潜在应用价值。MRE的运用将为临床医生提供了新的非侵入性手段观察宫颈癌的组织病理改变，帮助其更准确地评估宫颈癌患者的病情，并制订个体化的治疗方案。

3.3 本研究的局限性及展望

       本研究存在一些局限性：首先，研究样本量较小，需要进一步扩大样本规模以验证结果的稳定性，以进一步优化MRE对宫颈弹性特性的评估和临床应用；其次，研究中未考虑宫颈癌的病理类型，对MRE结果影响，在我们纳入研究的39名宫颈癌患者中，病理结果显示37例为鳞癌，1例为腺癌，1例为腺鳞癌，导致我们无法进行有效的统计学分析不同类型的宫颈癌弹性值有无差异。因此，未来的研究应该进一步深入探讨这一潜在影响因素。

4 结论

       综上所述，本研究初步探索了MRE技术在宫颈癌研究中的应用价值，为宫颈癌的诊断和分期评估提供了一种新的非侵入性手段。MRE技术的引入为宫颈癌的研究和治疗策略的制订提供了新的视角和方法，有望为改善宫颈癌患者的预后和生活质量做出积极贡献。未来随着MRE技术的不断发展和完善，相信其在宫颈癌研究和临床实践中的应用前景将会更为广阔。