0 引言

       随着科学技术的发展，互联网被广泛应用于生活中，但是互联网也带来一些负面的影响，负面影响之一是网络游戏成瘾（Internet gaming disorder, IGD）^[1]。IGD在普通人群中的患病率从0.2%到57.5%不等，并且多年来呈增长趋势^[2]。IGD会导致严重的人际关系和健康问题（例如抑郁、攻击性行为、身体活动和睡眠不足、不健康的饮食、视力或听力问题以及自杀意念等）^[3]。另外有研究表明，IGD与抑郁、社交焦虑和心理困扰等心理健康问题呈正相关^{[4, 5, 6, 7, 8]}。由于IGD的患病率和严重负面影响不断增长，目前该疾病已被纳入精神疾病诊断和统计手册第5版（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5, DSM-5）的第3节以及国际疾病分类第11版（International Classification of Diseases 11th Revision, IGD-11）中进行描述^[9]。因此，阐明IGD的神经生物学机制对于制订新的治疗策略具有十分重要意义。

       近年来，静息态功能磁共振成像（resting state-functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）已经被证明是研究人类大脑功能的最有用的工具之一，它利用测量血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）信号的低频波动来检测脑自发神经活动。目前，局部一致性（regional homogeneity, ReHo）是描述静息状态中自发神经活动的测量方法之一，ReHo值表示给定体素和相邻体素之间的局部连接程度，可以分析特定大脑区域内自发低频BOLD信号波动的同步性，具有很高的可重复性^[10]，ReHo值的改变提示神经活动异常^{[11, 12]}。ReHo目前已被广泛应用于各种神经精神疾病当中，包括吸烟、抑郁症、帕金森病等^{[13, 14, 15]}。而功能连接（functional connectivity, FC）可以用来分析空间不同的脑区间的联系，目前已应用于各类疾病的研究中，例如慢性失眠症^[16]、帕金森病^[17]、孤独症^[18]等。目前，对IGD的rs-fMRI研究表明参与奖励处理的大脑区域（包括伏隔核和纹状体）和执行功能（包括前扣带回皮层，眶额叶皮层，额下回和背外侧前额叶皮层）存在异常的神经活动^[19]。部分研究表明IGD的严重程度与学习/记忆/情绪和听觉功能相关的大脑区域的ReHo有关^[20]。一项基于静态和动态ReHo的研究表明，IGD患者的额纹丘脑回路存在局部固有连接受损^[21]。然而IGD患者颞枕叶皮层内在脑活动异常尚不明确，内在脑连接与临床特征的关系尚不清楚。因此，本研究结合ReHo与FC探索IGD患者脑局部与整体连接改变的模式，并探索这些神经影像学结果与IGD严重程度的相关性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本次研究于2020年1月至2022年10月通过郑州大学第一附属医院招募了93名受试者，包括44名IGD患者和49名健康对照者。在本研究中，我们使用了DSM-5标准和网络成瘾测验（Internet Addiction Test, IAT）来对IGD进行诊断。所有受试者首先接受经验丰富的精神科医生根据DSM-5标准评估IGD诊断。而IAT则被用来评估IGD的程度。

       IGD组的纳入标准：（1）IAT评分大于等于50分且大于等于5个基于DSM-5的IGD诊断标准的受试者^[22]；（2）年龄10~30岁；（3）右利手男性。健康对照组的纳入标准：（1）IAT评分低于50分且不符合DSM-5诊断标准的受试者；（2）年龄10~30岁；（3）右利手男性。所有受试者都接受了由经验丰富的精神科医生进行的结构化精神病学访谈（使用迷你国际神经精神病学访谈）。两组共同的排除标准是：（1）焦虑、重度抑郁、物质使用障碍或注意力缺陷多动障碍病史；（2）精神发育迟滞；（3）神经系统疾病或损伤。在扫描当天，要求所有受试者没有使用任何药物。本研究按照《赫尔辛基宣言》进行，并经郑州大学第一附属医院当地医学伦理委员会批准（批准文号：2019-KY-297）。所有受试者均签署了知情同意书。

1.2 磁共振检查方法

1.2.1 磁共振检查成像设备

       本次研究的所有受试者的MRI扫描均在郑州大学第一附属医院磁共振科的3.0 T Magnetom Skyra德国西门子磁共振检查扫描仪上进行。采用64通道头颅相控阵线圈扫描。

1.2.2 数据采集

       扫描前将本次扫描的注意事项告知被试者。扫描时嘱受试者闭眼仰躺于扫描床上、身体放松但保持清醒，且在头部周围放入海绵泡沫等固定物以减少头动。受试者采用头先进，头部中心位置与线圈的中心位置一致。rs-fMRI扫描参数如下：TR 1000 ms，TE 30 ms，翻转角度70°，层数52层，层厚2.2 mm，FOV 220 mm×220 mm，时间点400个，以颅内前后联合（AC-PC）为扫描定位线，耗时400 s。

1.2.3 原始数据预处理

       在Matlab 平台上用DPARSFA 软件进行数据预处理，操作流程如下。（1）格式转换：将文件从DICOM 格式转换为NIFTI格式；（2）考虑到初始rs-fMRI信号的不稳定性，去除前10个时间点；（3）时间校正，以消除隔层扫描造成的时间差；（4）头动校正，排除头动平移>2.5 mm，旋转>2.5°的受试者；（5）空间标准化：将所有受试者磁共振图像配准到蒙特利尔神经研究所3 mm×3 mm×3 mm标准空间内；（6）回归协变量：将脑白质、脑脊液信号等进行线性回归^{[23, 24]}；（7）去线性趋势；（8）滤波：滤波范围为0.01~0.08 Hz，降低高频噪声减少低频平移。

1.2.4 ReHo及FC的计算

       本研究采用REST软件将预处理后的图像进行ReHo及FC计算。（1）ReHo计算：用肯德尔和谐系数（Kendall's coefficient oncordance, KCC）表示所选取的体素与其邻近的体素在此同一时间序列中的ReHo，为了对ReHo值进行标准化处理，将每个体素 ReHo 除以全脑ReHo均值再减去标准差。最后将图像进行平滑处理（全宽半高6 mm×6 mm×6 mm），再经Fisher z-score转换得到z值化的图像。（2）FC计算：用ReHo值异常区的顶点坐标画半径为6 mm的小球作为rsFC分析的种子点，从预处理的数据中提取有关种子点的时间序列，与全脑所有体素进行相关分析，再经Fisher z-score转换得到z值化的图像。

1.3 统计学分析

       统计学分析主要采用SPSS 27.0软件和Matlab平台的SPM 12软件。先对IGD组和对照组的人口学特征进行非参数检验（检验水准P<0.05）。然后将年龄、受教育年限和平均帧间位移（frame-wise displacement, FD）作为协变量，对两组ReHo的变化进行双样本t检验，采用高斯随机场（Gaussian random field, GRF）校正（体素水平P<0.005，团块水平P<0.05），得到两组之间有差异的脑区，进行对比分析。

       为了研究神经影像学结果与IGD严重程度之间的关联，我们对异常活动的大脑区域与IAT评分之间进行了Pearson相关分析。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究共收集并纳入了44名IGD患者和49名健康对照者，具体人口学统计信息显示如表1。

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表1  两组间人口统计学以及临床特征
Tab. 1  Demographic and clinical characteristics

2.2 ReHo结果分析

       对IGD组和HC组的ReHo值进行对比，结果显示IGD组ReHo显著增加的脑区：双侧内侧额上回、双侧背外侧额上回、左侧辅助运动区、右侧额中回；ReHo显著减低的脑区：左侧枕下回、左侧枕中回、左侧舌回、左侧距状裂周围皮层、左侧梭状回、左侧颞上回、左侧小脑（GRF校正，体素水平P<0.005，团块水平P<0.05)。结果见表2、图1。

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图1  IGD组与HC组ReHo值对比的差异脑区。体素水平P<0.005，团块水平P<0.05（GRF校正，最小团块阈值为35）。冷色代表ReHo降低，暖色代表升高。IGD：网络游戏成瘾；HC：健康对照；ReHo：局部一致性。
Fig. 1  Differences in ReHo values between the IGD group and the control group in brain regions. Voxel level P<0.05, mass level P<0.05 (GRF corrected, minimum clump threshold is 35). Cold colors represent a decrease in ReHo, while warm colors represent an increase. IGD: Internet gaming disorder; HC: healthy control; ReHo: functional connectivity.

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表2  IGD组较HC组 ReHo值异常的脑区、坐标及t值
Tab. 2  Brain regions, coordinates, and t-values with abnormal ReHo values in the IGD group compared to the HC group

2.3 FC结果分析

       以异常的ReHo为种子点，分析IGD组与HC组脑功能连接改变的几个相关脑区。结果显示IGD组在右侧额上回、双侧辅助运动区、右侧中央前回FC增加（团块水平P<0.05，GRF校正，最小团块阈值为20）（表3，图2）。

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图2  IGD组与HC组FC对比的差异脑区。体素水平P<0.005, 团块水平P<0.05（GRF校正，最小团块阈值为20）。暖色代表升高。IGD：网络游戏成瘾；HC：健康对照；FC：功能连接。
Fig. 2  Differences in brain regions between the IGD group and the control group FC. Voxel level P<0.05, mass level P<0.05 (GRF corrected, minimum clump threshold is 20). Warm colors represent elevation. IGD: Internet gaming disorder; HC: healthy control; FC: regional homogeneity.

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表3  IGD组较HC组 FC异常的脑区、坐标及t值
Tab. 3  Brain regions, coordinates, and t-values with abnormal FC values in the IGD group compared to the HC group

2.4 相关性分析

       结果显示，左侧距状裂周围皮层ReHo值与IAT评分呈负相关（r=-0.340，P=0.024）（图3）。

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图3  IGD患者左侧距状裂周围皮层ReHo值与IAT呈负相关。IGD：网络游戏成瘾；ReHo：局部一致性；IAT：网络成瘾测验。
Fig. 3  There is a negative correlation between the ReHo value of the cortex around the left calcarine sulcus cortex and IAT in IGD patients. IGD: Internet gaming disorder; ReHo: functional connectivity; IAT: Internet Addiction Test.

3 讨论

       本研究发现，与对照组相比，IGD组双侧内侧额上回、双侧背外侧额上回、左侧辅助运动区、右侧额中回ReHo值增加，这些脑区主要集中在前额叶皮层，前额叶皮层是成瘾的主要脑区，参与执行控制和奖赏加工中发挥重要作用。而左侧枕下回、左侧枕中回、左侧舌回、左侧距状裂周围皮层、左侧梭状回、左侧颞上回以及左侧小脑ReHo值减低，这些脑区又集中在颞枕叶皮层，颞枕叶皮层是视觉、听觉中枢，IGD可能也损害视觉注意，引起注意力偏向。以右侧背外侧额上回进行功能连接，结果显示功能连接增强的脑区依然在前额叶皮层。此外，本研究还发现左侧距状裂周围皮层与IAT评分呈负相关。这些发现可能为IGD的神经病理机制提供了新的见解。

3.1 IGD受试者前额叶皮层功能改变

       前额叶区域，包括背外侧前额叶皮层（额上回、辅助运动区）、额中回等，背外侧前额叶皮层在执行控制功能（比如抑制控制）中起着至关重要的作用^{[25, 26, 27]}。正常人群具有灵活的认知控制系统，用于做出决策以及抵制具有负面长期后果的奖励，这表明奖励系统是自上而下调节的^[28]。然而，这种特征在成瘾者身上似乎是相反的，他们对过度地寻求奖励行为和成瘾线索表现出认知控制的丧失^[21]。在IGD受试者中，奖励系统对控制系统产生了强大的自下而上的驱动作用，与动态因果模型分析的结果一致^[29]。根据IGD的几种模型，执行功能和抑制控制的损伤可能是IGD的核心^{[30, 31]}。有研究发现，在左侧内侧额上回的No-Go试验期间，IGD组明显活跃，这表明IGD受试者在反应抑制过程中表现出效率降低，可能需要更高水平的神经元参与^[32]。

3.2 IGD受试者颞枕叶皮层功能改变

       IGD受试者在枕叶、颞叶等脑区域的ReHo值降低，这些区域被认为是负责视觉和听觉功能的脑区。枕叶是大脑的视觉处理中心，包括视觉皮层的大部分解剖区域^{[33, 34]}。梭状回又称为颞枕回，位于视觉联合皮层中底面，是腹侧视觉系统的重要部分，其作用不仅是面孔识别，还有处理颜色信息等作用。颞上回也包含大脑的几个重要结构，包括负责声音感觉的初级听觉皮层的位置^[35]。IGD受试者上述视听相关大脑区域的ReHo值降低，可能是长时间玩游戏的结果，游戏过程需要玩家专注于画面中的每一个细微变化，长时间忍受游戏的嘈杂声音，由于视觉和听觉相关的大脑区域受到长时间刺激，这使得它们几乎不再兴奋或兴奋性降低^[36]。另外网络游戏画面往往制作精美，对视觉冲击较强，长时间暴露于此视觉冲击中，使IGD受试者视觉疲劳、视觉注意力产生偏向，视觉皮层ReHo降低可能也与此有关。而且一些研究已表明长时间的视觉注意力过高会损害受试者的视觉功能，噪音会损害他们的听力^{[37, 38, 39]}。研究发现小脑不仅在运动控制中起着重要作用，小脑在认知和情感功能方面发挥了更广泛的作用^[40]。目前研究发现，小脑也是成瘾回路的重要组成部分^[41]。本研究发现左侧小脑ReHo值减低，可能说明了IGD受试者左侧小脑与成瘾有一定的关联性。

3.3 距状裂周围皮层ReHo值与IAT评分相关性

       目前有研究表明，距状裂周围皮层作为视觉注意网络的重要组成部分，在进行视觉信息整合和视觉注意的处理中发挥着重要作用^[42]。在本研究中左侧距状裂周围皮层ReHo值与IAT评分呈负相关，也就是IAT评分越高，此脑区ReHo值减低越明显，这可能表明IGD受试者的视觉注意网络已严重偏向，并且这种变化与IGD的严重程度相关。

3.4 局限性

       我们的研究存在着一定的局限性。首先我们本次研究的受试者均为男性，由于之前已有研究发现IGD患者神经活动的性别差异，而我们的研究没有分析IGD患者大脑功能活动变化在性别中的差异，因此研究结果缺乏人群普适性。其次，本次研究的样本量相对较小，未来的研究需要纳入更多的参与者来验证这一结果的稳定性。最后，由于这项研究横断面研究，我们不能确定成瘾和异常大脑活动之间的因果关系，因此在未来的研究中需要纵向数据来证实和补充目前的研究结果。

4 结论

       本次研究中，我们发现IGD受试者脑ReHo和FC值异常，在前额叶皮层ReHo和FC值增高，可能表明IGD的认知控制和奖励处理之间的失调；在颞枕叶皮层ReHo值减低，可能说明IGD的视觉和听觉网络已产生偏向，日常视听兴奋性降低。此外，左侧距状裂周围皮层ReHo值与IAT评分呈负相关，这可能表明左侧距状裂周围皮层神经活动的时间变异性可能是一个重要神经生物学标记物。这些发现可能为IGD的神经病理机制提供新的见解。