0 引言

       阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是老年人中最多见的进行性神经退行性疾病，在中国其患病率与日俱增^[1]，并且目前没有治疗AD的特效药。遗忘型轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）被认为是AD的早期阶段，超过半数的MCI患者会在5年内发展为痴呆^[2]。在MCI阶段进行及时干预，能一定程度延缓病程、改善患者生活质量^[3]。目前没有足够可靠和能及时检测AD的特定生物标志物。在临床前期阶段诊断AD存在极大的挑战。

       AD的发病机制十分复杂，其神经病理特征主要包括β淀粉样蛋白（Aβ）形成的老年斑和由磷酸化tau蛋白形成的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）^{[4, 5]}。海马在学习、记忆和认知方面起着重要作用，且与AD早期出现的认知障碍密切相关^{[6, 7]}。研究发现海马在AD的早期就已出现Aβ和NFTs的异常沉积^[8]。情景记忆的损害与在内嗅皮层中的早期病理性tau积累和神经元变性有关，并通过三突触通路逐渐扩散到海马亚区和其他大脑区域^[9]。NFTs主要影响海马角（cornu ammonis, CA）1、齿状回、内嗅皮层，而β淀粉样蛋白首先影响CA1和下托^{[10, 11]}。如果能够发现MCI患者海马早期受累的区域将有助于AD的早期干预和治疗。因此，海马亚区的相关深入研究对早期预测AD的疾病进展将存在一定的临床意义。

       水通道蛋白磁共振分子成像（aquaporin magnetic resonance molecular imaging, AQP-MRMI）是一种建立在AQPs理论基础上的磁共振分子成像技术。在传统扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）的基础上，b值越高越能反映细胞膜上经AQPs转运的扩散受限水分子的信号，从而间接反映细胞膜上AQPs的信息^[12]。大脑通过类淋巴系统来实现脑实质间质液及代谢废物的清除，这一过程主要依赖于星形胶质细胞足突上高度极化分布的AQP4^{[13, 14, 15]}。AQP4在海马中主要分布于血管周围的星形胶质细胞足突上^[16]。ZEPPENFELD等^[17]发现AD患者血管周围AQP4定位减低与NFTs和Aβ斑块增加密切相关。在AD等病理条件下，AQP4在反应性星形胶质细胞中的表达和极化分布的改变可能导致间质内液体流动紊乱，从而导致Aβ等神经毒性溶质的清除失败^[13]。目前，AQP-MRMI已应用于人体多个系统疾病的研究中，包括帕金森病、脑梗死、肿瘤等方面^[18]，但在AD方面的研究仍然较少，因此，值得进一步探索AQP-MRMI对AD及MCI诊断、鉴别上的潜在价值。

       综上所述，我们认为AD、MCI及正常对照（normal control, NC）组间海马亚区的水通道蛋白表观扩散系数（aquaporin apparent diffusion coefficient, AQP-ADC）值可能存在差异，并且这种差异可能与认知损害存在相关性。本研究利用AQP-MRMI技术，定量分析海马亚区AQP-ADC值。比较AD组、MCI组及对照组各组间不同海马亚区AQPs的表达差异，并与认知评分进行相关性分析，探讨AQP-MRMI技术对AD、MCI的诊断价值及意义。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 临床资料

       本研究采用前瞻性病例对照研究，共纳入宁德师范学院附属宁德市医院2022年3月至2022年12月经神经内科诊断的AD、MCI患者，根据入组标准及排除标准，AD组共纳入16名患者，MCI组共纳入22名患者。同时向社会招募21名认知正常的健康老年志愿者作为NC组。三组共纳入59名受试者。对所有受试者进行详细的病史采集，包括患者基本情况、年龄、性别、受教育程度、糖尿病、高血压病病史等情况，并进行全面的体格检查。所有入组者均进行简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分，包括定向力、记忆力、回忆力、计算力、语言能力及结构模仿视觉空间能力的检测。所有受试者均为自愿参与，在入组前已充分告知所有受试者检查目的、方法、注意事项、风险及获益情况，本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经宁德师范学院附属宁德市医院伦理委员会批准，批准文号：20200901，所有受试者本人或其监护人签署了知情同意。

1.1.2 纳入标准

1.1.2.1 AD组纳入标准

       （1）年龄在50岁至90岁之间；（2）发病隐匿，症状在数月或数年间进行性加重；（3）以记忆力下降为主的认知损害，伴有至少一个其他认知领域的认知功能障碍；（4）独立日常生活活动或工作能力受损；（5）颅脑MRI显示脑萎缩或少许脑白质高信号病灶（最多2个直径大于2 cm的病灶），其余未见明显异常。

1.1.2.2 MCI组纳入标准

       （1）年龄在50岁至90岁之间；（2）发病隐匿，进展缓慢；（3）出现记忆力减退的症状超过三个月，有一个或多个认知领域的损害；（4）独立日常生活能力正常；（5）颅脑MRI显示脑萎缩或少许脑白质高信号病灶（最多2个直径大于2 cm的病灶），其余未见明显异常。

1.1.2.3 NC组纳入标准

       （1）年龄在50岁至90岁之间；（2）认知正常，无记忆力下降；（3）颅脑MRI显示正常、脑萎缩或仅有少许脑白质高信号病灶（最多2个直径大于2 cm的病灶）。

1.1.3 AD组、MCI组及NC组排除标准

       （1）精神疾病，包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症、帕金森病、癫痫、路易体痴呆等；（2）严重器官功能障碍；（3）酒精或药物依赖；（4）图像存在明显伪影，后处理图像无法融合匹配等；（5）有MRI检查禁忌证，无法配合MRI检查；（6）左利手；（7）严重视听觉障碍，无法完成认知功能评分等。

       本研究中共有14名受试者排除在外，其中4名无法配合MRI检查或坚持扫完所有序列，7名因图像伪影、图像形变明显、后处理图像无法配准融合等原因排除在外，3名因脱髓鞘病变、脑膜瘤、严重脑白质病变剔除。

1.2 影像学检查

1.2.1 检查前准备

       扫描前充分告知受试者扫描时间、扫描过程及注意事项，消除受试者紧张情绪，做好充足的检查前准备。受试者采用仰卧、头先进的体位进行扫描，嘱受试者检查时放松，头部保持静止，若有不适可随时示意停止检查，并用泡沫垫固定患者头部，佩戴耳塞，以减少运动伪影。

1.2.2 检查设备及扫描序列

       使用GE SIGNA Architect 3.0 T MRI设备及19通道头部专用正交线圈进行检查。扫描的序列如下：T1WI、T2液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）、DWI、3D CUBE T2-FLAIR、多b值DWI（muti-b value DWI, MB-DWI）。

       各序列扫描参数如下。（1）T1WI序列：FOV 23.0 cm×23.0 cm，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm，TR 2 000.0 ms，TE 24.0 ms，矩阵300×256，带宽50.0 kHz，激励次数1.0，扫描时间1 min 7 s；（2）T2-FLAIR序列：FOV 24.0 cm×24.0 cm，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm，TR 9 000.0 ms，TE 100.0 ms，矩阵288×200，带宽41.67 kHz，激励次数1.0，扫描时间1 min 57 s；（3）DWI序列：FOV 24.0 cm×24.0 cm，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm，TR 3 720.0 ms，TE76.1 ms，矩阵128×160，带宽250.0 kHz，b=0、1000 s/mm²，不同b值激励次数分别为1、2，扫描时间1 min；（4）3D CUBE T2-FLAIR序列：FOV 24.0 cm×24.0 cm，层厚2.4 mm，层间距0 mm，TR 6300.0 ms，TE 105.0 ms，矩阵256×256，带宽41.67 kHz，激励次数1.0，扫描时间3 min 56 s；（5）MB-DWI序列：FOV 24.0 cm×24.0 cm，层厚3.0 mm，层间距1.5 mm，TR 2 000.0 ms，TE 112.2 ms，矩阵256×256，带宽41.67 kHz，b=0、30、100、200、300、400、500、800、1000、1300、1700、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000 s/mm²，不同b值激励次数分别为1、1、1、1、1、1、2、2、2、2、2、2、3、3、3、3、3、3，扫描时间7 min 20 s。

1.3 MRI图像后处理和分析

       扫描完成后，将所有受试者图像传送至图像存档与传输系统（Picture archiving and communication systems, PACS）和GE Aw Volume Share 4.6 后处理工作站，应用Functool软件进行后处理，AQP-MRMI序列取b值阈值为>2000 s/mm²，即b=2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000 s/mm²，共7个b值拟合得到AQP-ADC伪彩图（图1）。AQP-ADC使用单指数模型，计算公式如下：

       S为b值的扩散加权成像信号强度，S0为b=0时得到的DWI信号强度，ADCuh（ultra-high b value ADC）为超高b值ADC，即AQP-ADC。b值≥2000 s/mm²时，使用单指数方程量化得到ADCuh。

       应用Functool软件将AQP-ADC伪彩图与3D CUBE T2-FLAIR图像进行融合，利用3D CUBE T2-FLAIR图像上的解剖细节手动划分海马亚区，选择双侧海马DG-CA4、CA1-3、下托及海马旁回和内嗅皮层手动绘制感兴趣区（region of interest, ROI）（图2）。在组织学文献中，关于CA4是否被认为是CA或DG的一部分存在争议，CA4位于齿状回的凹陷内，称为齿状回的多态层或门部^{[19, 20]}。因此本研究中测量亚区时将齿状回和CA4划分为DG-CA4。由于CA2和CA3的区域较小，且不同CA区之间没有明显的边界，因此在接下来的分析中，我们将CA1、CA2、CA3合并为CA1-3。本研究中的ROI还包含了海马旁回和内嗅皮层，因为这两个区域与海马相邻，与AD的进展密切相关。在融合的图像上选取ROI获得对应AQP-ADC值，重复测量三次取平均值。双侧对应的海马亚区所选取的ROI大小尽量一致，放置于信号均匀的位置，避开血管、脑脊液、VR（Virchow-Robin腔）间隙等区域。所有ROI的绘制由一名从事神经放射研究30年的主任医师在独立盲法的情况下绘制，前后三次测量一致性较好。

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图1  海马斜冠状位多b值扩散加权成像示意图。1A：扩散加权成像图（b=2000 s/mm²）；1B：水通道蛋白表观扩散系数伪彩图。
Fig. 1  Example of multiple b-value diffusion-weighted imaging of hippocampi in oblique coronal view. 1A: Diffusion-weighted image (b=2000); 1B: Aquaporin apparent diffusion coefficient (AQP-ADC) pseudo-color image.

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图2  海马亚区感兴趣区取样示意图。红色：DG-CA4；蓝色：CA1-3；黄色：Sub；棕色：PHC；绿色：ERC；黑线：侧副沟。DG：齿状回；CA：海马角；Sub：下托；PHC：海马旁回；ERC：内嗅皮层。
Fig. 2  Region of interest of hippocampal subfields. The right two columns are the enlargement of the box in the left column. Red: DG-CA4; blue: CA1-3; yellow: Sub; brown: PHC; green: ERC; black line: collateral sulcus. DG: dentate gyrus; CA: cornu ammonis; Sub: subiculum; PHC: para-hippocampus; ERC: entorhinal cortex.

1.4 统计学分析

       采用SPSS 25.0软件进行统计分析。年龄、受教育年限、MMSE总分及海马亚区AQP-ADC值数据符合正态分布，以均值±标准差表示，其中年龄、受教育年限及海马亚区AQP-ADC值方差齐，年龄、受教育年限采用单因素方差分析，海马亚区AQP-ADC值采用协方差分析（控制年龄因素）；MMSE总分方差不齐，采用Welch检验。定向力、记忆力、回忆力、计算力、语言能力、结构模仿视觉空间能力评分数据呈偏态分布，以M（IQR）表示，采用Kruskal-Wallis检验；性别、高血压、糖尿病计数资料采用卡方检验；组间两两比较采用Bonferroni法。P<0.05表示差异具有统计学意义，P<0.001表示差异具有显著统计学意义。海马亚区AQP-ADC值与MMSE总分及其各维度评分间的相关性分析采用Spearman相关性分析法。

2 结果

2.1 临床基线资料及认知评分情况

       三组受试者在性别、受教育年限、高血压、糖尿病方面的差异无统计学意义。三组受试者在年龄方面差异具有统计学意义。在认知方面的比较发现，三组受试者在MMSE总分、定向力、记忆力、回忆力、计算力、语言能力及结构模仿视觉空间能力差异具有统计学意义（表1）。

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表1  临床基线资料
Tab. 1  Clinical baseline data

2.2 海马亚区AQP-ADC值的组间差异性比较

       除右侧内嗅皮层（P=0.475）外，其余各海马亚区三组间AQP-ADC值差异具有统计学意义（P<0.05）。进一步事后两两比较分析发现，与NC组相比，AD组的右侧DG-CA4、左侧DG-CA4、右侧CA1-3、左侧CA1-3、左侧下托、右侧海马旁回、左侧海马旁回及左侧内嗅皮层的AQP-ADC值高于NC组，差异具有统计学意义（P<0.05）。MCI组与AD组的组间差异主要表现在右侧DG-CA4、左侧DG-CA4、右侧CA1-3、左侧CA1-3、右侧下托及右侧海马旁回（P<0.05）。而MCI组与NC组两组间的差异仅表现在左侧CA1-3区（P<0.05）（表2）。

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表2  三组海马亚区AQP-ADC值协方差分析及多重比较结果
Tab. 2  ANCOVA test and multiple comparisons result of the AQP-ADC value of hippocampal subfields between the three groups

2.3 海马亚区AQP-ADC值与认知评分的相关性分析结果

       除右侧下托（r=-0.160，P=0.227）外，其余各海马亚区的AQP-ADC值与MMSE总分呈负相关，其中左侧DG-CA4（r=-0.607，P<0.001）、左侧CA1-3（r=-0.633，P<0.001）与MMSE评分表现出较显著的相关性。并且左侧DG-CA4、左侧CA1-3的AQP-ADC值与定向力、记忆力、回忆力、计算力、语言能力、结构模仿视觉空间能力评分均呈负相关，差异具有统计学意义（P<0.05）（表3，图3）。

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图3  各海马亚区AQP-ADC值与认知评分Spearman相关性分析热图。Spearman相关性分析热图显示海马亚区AQP-ADC值与MMSE评分及其多维评分的相关程度。圆圈越大和颜色越深表示其相关性越高。AQP-ADC：水通道蛋白表观扩散系数；MMSE：简易精神状态检查量表；R：右侧；L：左侧；DG：齿状回；CA：海马亚区。
Fig. 3  Spearman correlation analysis heat map of AQP-ADC values in hippocampal subfields. Spearman correlation analysis heat map shows the degree of correlation between the AQP-ADC value of the hippocampal subfields and MMSE score and its multidimensional score. Larger circles and darker colors indicate a higher correlation. AQP-ADC: aquaporin apparent diffusion coefficient; MMSE: Mini-Mental State Examination; R: right side; L: left side; DG: dentate gyrus; CA: cornu ammonis.

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表3  海马亚区AQP-ADC值与认知评分的相关性分析
Tab. 3  Correlation analysis of the AQP-ADC value in the hippocampal subfields and cognitive score

2.4 海马亚区AQP-ADC值AUC结果

       以NC组为对照，右侧DG-CA4、左侧DG-CA4、右侧CA1-3、左侧CA1-3、左侧下托、右侧海马旁回、左侧海马旁回、左侧内嗅皮层AQP-ADC值在区分AD上均具有一定的诊断效能（AUC=0.738~0.940），差异具有统计学意义（P<0.05）（图4A）。其中左侧DG-CA4（AUC=0.905）及左侧CA1-3（AUC=0.940）AQP-ADC值的AUC最大，并且具有较好的敏感度（分别为81.3%、87.5%）及特异度（分别为85.7%、95.2%），其AD的最佳诊断阈值分别为0.427、0.417（P<0.001）。

       以MCI组为对照，右侧DG-CA4、左侧DG-CA4、右侧CA1-3、左侧CA1-3、右侧海马旁回AQP-ADC值在区分AD上均具有一定的诊断效能（AUC=0.734~0.879），差异具有统计学意义（P<0.05）（图4B），而右侧下托在区分AD上的差异不具有统计学意义（P=0.071）。其中右侧DG-CA4 AQP-ADC值的AUC最大（AUC=0.879），有较好的诊断特异度（90.0%），其AD的最佳诊断阈值为0.426（P<0.001）。

       左侧CA1-3是MCI组与NC组中唯一的AQP-ADC值差异具有统计学意义的亚区（AUC=0.714，P<0.05），但其诊断效能较前者低，敏感度和特异度分别为68.2%、76.2%，最佳诊断阈值为0.399。

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图4  AD组、MCI组及NC组两组间海马亚区AQP-ADC值ROC曲线分析。4A：AD组与NC组海马亚区AQP-ADC值的ROC曲线；4B：AD组与MCI组海马亚区AQP-ADC值的ROC曲线；4C：MCI组与NC组海马亚区AQP-ADC值的ROC曲线。AD：阿尔茨海默病；MCI：轻度认知障碍；NC：正常对照；AQP-ADC：水通道蛋白表观扩散系数；ROC：受试者工作特征；R：右侧；L：左侧；DG：齿状回；CA：海马亚区。
Fig. 4  ROC curve analysis of AQP-ADC value in hippocampal subfields between AD, MCI and NC groups. 4A: ROC curve of AQP-ADC value of hippocampal subfields between AD and NC groups; 4B: ROC curve of AQP-ADC value of hippocampal subfields between AD and MCI groups; 4C: ROC curve of AQP-ADC value of hippocampal subfields between MCI and NC groups. AD: Alzheimer's disease; MCI: mild cognitive impairment; NC: normal control; AQP-ADC: aquaporin apparent diffusion coefficient; ROC: receiver operating characteristic; R: right side; L: left side; DG: dentate gyrus; CA: cornu ammonis.

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表4  AD组、MCI组及NC组两组间海马亚区AQP-ADC值ROC曲线分析结果
Tab. 4  ROC curve results of AQP-ADC values of hippocampal subfields between groups

3 讨论

       据我们所知，这是首次将AQP-MRMI应用于AD海马亚区水平的研究。在本研究中选择了双侧CA1-3、DG-CA4、下托、内嗅皮层、海马旁回为感兴趣区，通过测量AQP-ADC值，比较了AD、MCI、NC三组组间的差异，并探讨了这些差异与认知功能评分间的相关性，评价AQP-MRMI对AD与MCI的诊断效能及分类能力。

3.1 海马亚区AQP-MRMI的差异性分析

       我们的研究结果发现，与对照组、MCI组相比，AD组多个海马亚区的AQP-ADC值的显著升高。邱艳华等^[21]的研究发现，AD患者双侧海马AQP-ADC值较认知正常的对照组升高。根据AQP-MRMI的检测原理，水分子在细胞膜上通过AQPs转运的速度明显低于其在细胞间隙自由扩散的速度，b值越高（>1700 s/mm²），MB-DWI所检测的对象就越接近AQPs转运的水分子^{[12, 22]}。陈秋雁等^[23]在大鼠脑缺血模型的研究中发现AQP-ADC值与AQP4的表达存在相关性。SUN等^[24]发现ADCuh值可能与AQP4的极化分布有关，一定程度可以反映AQP4的功能。这说明AQP-ADC值可能一定程度上反映AQPs的变化。一些研究中发现AD患者大脑中的星形胶质细胞上的AQP4在血管周围足突的定位减少，这与Aβ斑块负担和NFTs病理有关^{[17, 25]}。而海马在AD早期就已出现Aβ和NFTs的异常沉积^[26]，并且SIMON等^[25]的研究发现AD患者海马AQP4在星形胶质细胞非血管周的足突分布增加。因此，三组间AQP-ADC值的变化可能反映了在AD病理过程中海马亚区中AQP4的改变，在未来还需要进一步试验验证。

       与NC组相比，MCI组则仅表现为左侧CA1-3区的AQP-ADC值的升高。有研究发现，与认知正常的对照组相比，MCI患者海马CA1区的体积较小，CA1区体积比整体的海马体积在检测痴呆前期的结构变化上更为敏感^[27]。CA1通常被认为是AD病理中最早且受影响最严重的亚区，其神经元数量减少最显著，Aβ沉积最早且最严重^{[28, 29]}。过度磷酸化tau蛋白首先影响CA1区，然后再逐步扩散到CA2、CA3等其他亚区^[26]。在三突触环中，CA1的主要输入来自CA3，CA2传统上被认为是CA1和CA3之间的过渡区^[30]。这三个亚区可能在MCI阶段受到AD病理影响的程度较显著。这或许可以解释NC、MCI组间仅有CA1-3区的AQP-ADC值存在统计学差异。因此，CA1-3区AQP-ADC值在鉴别NC与MCI上具有一定的参考性，有望成为早期AD诊断的一个潜在生物标志物。

3.2 海马亚区AQP-ADC值在认知功能评估中的应用

       我们的研究结果显示，除右侧下托外，其余亚区的AQP-ADC值均与MMSE总分呈负相关。这说明这些的AQP-ADC值越高，患者认知受损程度越严重。在这些亚区中以左侧DG-CA4和左侧CA1-3的AQP-ADC值与MMSE评分之间的负相关性最强，并且这两个亚区与定向力、记忆力、回忆力、计算力、语言能力及结构模仿视觉空间能力评分均表现出较明显相关。冯丽莎等^[31]的研究中发现AD组顶叶白质、胼胝体压部、额叶白质的ADC值与MMSE评分呈负相关。海马在AD中起着核心作用，在认知功能中起着不可忽视的作用。海马具有典型的神经可塑性，如长期增强作用（long-term potentiation, LTP）和长期抑制作用（long-term depression, LTD）、依赖峰值时间的可塑性，这些模型被认为是学习和记忆的基础^[32]。一些研究显示AQP4缺失的小鼠的LTP受损^[33]。海马DG及CA1中表达的AQP4能促进维持钾稳态所需的快速水流量^{[34, 35]}。钾离子失调、缺乏AQP4促进细胞迁移和增殖以及由于AQP4缺失所致的谷氨酸盐摄取减少均可导致记忆及LTP损害^[36]。以上研究说明AQP4在海马神经可塑性及学习记忆起着独特的作用。因此，我们的研究提示左侧DG-CA4和左侧CA1-3的AQP-ADC值可以用于评估AD患者认知损害程度。

3.3 海马亚区AQP-ADC值在AD、MCI临床诊断效能中的应用

       我们发现右侧DG-CA4、左侧DG-CA4、右侧CA1-3、左侧CA1-3、左侧下托、右侧海马旁回、左侧海马旁回、左侧内嗅皮层AQP-ADC值均可用于鉴别NC组与AD组。其中左侧DG-CA4和左侧CA1-3AQP-ADC值的曲线下面积均大于0.90，并且左侧DG-CA4和左侧CA1-3对AD的诊断均有较高的敏感性及特异性。因此，左侧DG-CA4和左侧CA1-3的AQP-ADC参数图是鉴别AD与NC的最佳参数图，具有较稳定的诊断预测价值。

       而在鉴别AD与MCI组中，右侧DG-CA4、左侧DG-CA4、右侧CA1-3、左侧CA1-3、右侧海马旁回AQP-ADC值有一定的诊断预测价值，其AUC在0.734到0.879之间。但右侧CA1-3的敏感度及特异度较低（分别为40.9%及59.1%），说明右侧CA1-3 AQP-ADC值不能较好的区分AD及MCI。左侧CA1作为MCI组与NC组唯一的一个有意义的亚区，其AUC为0.714，敏感度和特异度为68.2%、76.2%，对MCI的诊断效能水平一般，但还是有一定的提示价值。

       目前AD体内已知的最敏感的生物标志物是灰质体积和代谢变化，相关研究报道中显示这些变量的曲线下面积在深部灰质结构、海马等区域通常高于0.90^{[37, 38]}。本研究中左侧DG-CA4及左侧CA1-3的AQP-ADC也表现出了相似较高的AD诊断预测价值。我们认为脑功能的改变通常早于MRI所显示的结构上的变化，XUE等^[39]一项联合超高b值表观扩散系数（ADCuh）和扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）对AD患者扩散特征的研究中发现，超高b值ADC与DKI有相似的AD分类能力。

       综上，我们的研究显示，基于AQP-MRMI参数对AD具有较好的分类性能，但本研究存在一定的局限性。第一，本研究的样本量相对较小；第二，本研究中纳入的AD及MCI患者主要依据临床诊断，大部分受试者缺乏AD相关病理的支持；第三，本研究为横断面研究，缺乏对受试者进一步的临床随访观察；第四，对照组中包含了与AD组年龄不完全匹配的对象；第五，本研究中的海马亚区AQP-ADC值的测量通过手动采集获得，可能会存在一定的人为测量误差；第六，由于MB-DWI图像分辨率及信噪比的限制无法将CA1-3、DG-CA4亚区进一步细分；第七，本研究排除了复杂的脑白质信号异常的患者，而脑小血管病变所致的脑白质高信号病灶被认为与AD的进展有关，可能会对结果产生一定影响。未来，我们还需要进一步扩大研究样本量对结果进行验证。目前鲜少有针对AD的AQP-MRMI临床研究，因此还需要AD动物实验来进一步验证AQP-MRMI所反映的病理机制。并且，还需要进一步优化采集序列参数，改善图像信噪比及分辨率，结合人工智能优化海马亚区分割。基于AQP-MRMI的更适用于临床应用的可视化研究也值得进一步探讨。

4 结论

       综上所述，我们使用AQP-MRMI对AD海马亚区的研究表明，AQP-MRMI有望成为区分AD患者和认知正常老年人的一种新兴的分子影像成像技术。本研究中多个海马亚区AQP-ADC值与认知功能存在一定相关性，尤其是左侧DG-CA4及左侧CA1-3亚区有助于评估认知障碍的严重程度，并且这两个亚区的AQP-ADC值在鉴别AD与认知正常老年人上具有较优越的诊断效能，可以作为检测AD的生物标志物。左侧海马CA1亚区AQP-ADC值或许有望成为AD早期的潜在生物标记物。AQP-MRMI作为新兴水通道蛋白分子成像技术，可以在一定程度上反映AD的病理生理变化，并有助于开发识别AD的影像标志物，在分子水平上为AD的诊断、治疗和预后评估提供更多的信息。