0 引言

       腰痛（low back pain, LBP）是一种临床常见的症状^[1]。LBP反复发作，导致疼痛慢性化，造成患者躯体运动功能受损、日常活动受限、工作能力下降^[2]。2021年全球疾病负担研究报告^[3]指出LBP是造成全球人口伤残、损失健康生命年的主要原因之一。腰椎间盘突出症（lumbar disc herniation, LDH）是指腰椎间盘发生退行性病变后，纤维环部分或全部破裂，髓核单独或者连同纤维环、软骨终板向外突出，刺激或压迫窦椎神经和神经根引起的以LBP为主要症状的一种综合征^[4]，是LBP的主要病因之一^[2]。因突出的椎间盘随时间推移会出现不同程度的萎缩，多数LDH患者经保守治疗后临床功能得到改善^[5]，但复发率达25%^[6]。循证医学研究^[7]表明，对于LDH所致的慢性腰腿痛，药物治疗并不能彻底缓解疼痛症状，且部分药物副作用大。而手术治疗虽然能解除神经刺激来缓解患者相关症状，但术后大约1/4~1/3的LDH患者切除责任椎间盘后仍有疼痛，疗效亦不满意^[8]。

       近年来，相关研究^[9]显示脑功能的改变参与了LBP的发病过程，为该病的病因及治疗研究提供了新思路。但由于试验设计及纳入排除标准存在差异，导致关于LBP脑功能成像的研究结论多不一致^{[10, 11, 12]}。LDH是一种混合神经病理性疼痛和非特异性疼痛两种性质的LBP^[13]，目前尚无关于LDH与慢性非特异性腰背痛（chronic nonspecific low back pain, CNLBP）的对比研究，故本研究选择LDH为研究对象，CNLBP及健康对照（health control, HC）作为对照，采用在静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）中较可靠性、重复性较高的指标^[14]低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF），评估LDH、CNLBP与HC在脑功能成像上的差异，以期进一步了解LDH的中枢机制。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       前瞻性纳入2021年12月至2022年12月就诊于昆山市中医医院针灸推拿康复科的24例LDH患者作为研究对象。同期在本科门诊招募30例CNLBP患者、在网络征集27例HC。CNLBP组在年龄、性别、受教育年限、身体质量指数（body mass index, BMI）及病程与LDH组相匹配；HC组在年龄、性别、受教育年限及BMI与LDH组相匹配。此外，LDH组与CNLBP组入组前均行腰椎MRI平扫检查及临床量表评估。具体临床量表包括：视觉模拟量表（Visual Analogue Scale, VAS）、腰椎Oswestry功能障碍指数（Oswestry Disability Index, ODI）及日本骨科学会评分表（Japanese Orthopedic Association, JOA），以评价疼痛强度和腰椎功能障碍程度。

       LDH组纳入标准：（1）符合 2020年《腰椎间盘突出症诊疗中国疼痛专家共识》^[5]关于LDH的诊断标准，且疼痛时间持续>12周；（2）年龄20~60岁；（3）受教育年限≥12年；（4）VAS评分≥3分，但能够耐受≤8分；（5）医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale, HAD）评分<7分（即无明显焦虑抑郁状态）；（6）MRI扫描前停用止痛类药物一周。

       CNLBP组纳入标准：（1）符合2022版中国非特异性腰背痛临床诊疗指南诊断标准^[15]，且疼痛时间持续>12周；（2）年龄20~60岁；（3）受教育年限≥12年；（4）VAS评分≥3分，但能够耐受≤8分；（5）HAD评分<7分（即无明显焦虑抑郁状态）；（6）MRI扫描前停用止痛类药物一周。

       HC组纳入标准：（1）年龄20~60岁；（2）受教育年限≥12年；（3）HAD评分<7分（即无明显焦虑抑郁状态）；（4）无任何慢性疼痛病史。

       三组的共同排除标准：（1）左利手；（2）患有严重的基础疾病；（3）存在精神类疾病史；（4）存在MRI 检查禁忌证。

       本研究严格遵守《赫尔辛基宣言》的伦理原则，在试验开始前，已获得昆山市中医医院伦理委员会的批准（KZY2020-04），所有受试者在开始试验之前均签署知情同意书。

1.2 磁共振数据采集

       采用GE 3.0 T磁共振扫描仪（Discovery MR750）和八通道头部线圈进行rs-fMRI数据采集。扫描前使用泡沫海绵垫及耳塞（固定头部、降低噪音），嘱受试者闭眼，保持清醒状态，并且避免思考问题。静息态脑功能图像采用GRE-EPI序列，扫描参数：TR 2000 ms，TE 30 ms，FA 90°，FOV 240 mm×240 mm，矩阵64×64，扫描层厚3.8 mm，层间距0 mm，共扫描240个时间点，扫描时间8分钟。3D高分辨率T1WI结构像采用3D-BRAVO序列，扫描参数：TR 8.5 ms，TE 3.2 ms，FA 12°，FOV 260 mm×260 mm，矩阵256×256，扫描层厚1 mm，层间距0 mm，扫描时间4分52秒。

1.3 数据预处理

       影像数据基于MATLAB R2013b平台，使用DPARSF V5.1工具包进行图像数据预处理。具体步骤包括：数据格式转换；剔除前10个时间点；时间层校正；头动校正；空间标准化；采用半高宽为6 mm平滑核进行平滑；去除协变量。ALFF计算采用滤波范围为0.01~0.08 Hz的低频频段。

1.4 统计学分析

       三组间人口学资料应用SPSS 25.0进行统计分析。计数资料用构成比的形式描述，组间比较采用卡方检验。计量资料满足正态分布和方差齐性，用均数±标准差描述，组间比较采用方差检验；如果数据不满足正态分布或方差齐性，用中位数（四分位数间距）描述，组间比较运用非参数检验。结果均以P<0.05为差异具有统计学意义。

       LDH组与CNLBP组两组间临床量表评分应用SPSS 25.0进行统计分析。满足正态分布和方差齐性，用均数±标准差描述，组间比较采用两独立样本t检验；如果数据不满足正态分布或方差齐性，用中位数（四分位数间距）描述，组间比较运用非参数检验。结果均以P<0.05为差异具有统计学意义。

       影像学数据统计分析：采用单因素方差分析比较三组间的ALFF值差异，结果采用高斯随机场理论（Gaussian random field theory, GRF）校正（体素水平P<0.005，团块水平P<0.01），得到三组间ALFF值差异的F图；将性别、年龄及头动参数作为协变量，对三组的ALFF值进行事后组间两两比较，结果采用Benferroni校正，以P<0.016为差异有统计学意义。

       相关性分析：提取LDH组与CNLBP组差异脑区的ALFF值与VAS、ODI及JOA评分进行Spearman相关性分析，结果以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料结果

       本研究中三组数据均未发现头动过大（平动>3 mm或旋转>3°）者，LDH组24例、CNLBP组30例和HC组27例均纳入后续统计。三组在性别、年龄和BMI差异均无统计学意义（P>0.05），LDH组与CNLBP组两组间在病程上差异无统计学意义，详见表1。LDH组与CNLBP组腰椎MRI平扫结果如下：LDH组患者的腰椎MRI结果显示所有病例均为单个椎间盘突出，具体分布为腰4~5椎间盘突出7例，腰5~骶1椎间盘突出17例；在腰4~5椎间盘突出的7例中，有5例为左侧椎间孔型，2例为右侧椎间孔型；在腰5~骶1椎间盘突出的17例中，9例为左侧椎间孔型，8例为右侧椎间孔型。CNLBP组患者的腰椎MRI未观察到任何明显的椎间盘异常（如椎间盘膨出或突出）、椎体的Modic改变和椎小关节的病变等其他异常影像。

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表1  三组间人口学资料比较
Tab. 1  Comparison of demographic data among three groups

2.2 LDH组与CNLBP组组间VAS、ODI、JOA评分差异

       两组间VAS评分结果差异无统计学意义（P>0.05），ODI、JOA评分结果差异有统计学意义（P<0.05），详见表2。

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表2  两组间临床量表评分比较
Tab. 2  Comparison of clinical scales score between two groups

2.3 三组间ALFF值差异

       三组间ALFF值改变的脑区为双侧距状裂周围皮层/楔叶、左侧丘脑（GRF校正，体素水平P<0.005，团块水平P<0.01），结果见表3。三组间事后两两分析表明：与HC组相比，LDH组在双侧距状裂周围皮层/楔叶的ALFF值减低，在左侧丘脑的ALFF值增高；CNLBP组在双侧距状裂周围皮层/楔叶的ALFF值减低，未发现ALFF值增高的脑区；与CNLBP组相比，LDH组在左侧丘脑的ALFF值增高，未发现ALFF值减低的脑区（图1, 2, 3, 4）。

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图1  LDH组与HC组ALFF值差异脑区（蓝色代表LDH组较HC组减低，红色代表LDH组较HC组增高）。LDH：腰椎间盘突出症；HC：健康对照；ALFF：低频振幅。
Fig. 1  Brain regions showing differences in ALFF values between the LDH and HC groups (blue represents decreases in the LDH group compared to the HC group, red represents increases in the LDH group compared to the HC group). LDH: lumbar disc herniation; HC: health control; ALFF: amplitude of low-frequency fluctuation.

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图2  CNLBP组与HC组ALFF值差异脑区（蓝色代表CNLBP组较HC组ALFF值减低）。CNLBP：慢性非特异性腰背痛；HC：健康对照；ALFF：低频振幅。
Fig. 2  Brain regions showing differences in ALFF values between the CNLBP and HC groups (blue represents decreases in the CNLBP group compared to the HC group). CNLBP: chronic nonspecific low back pain; HC: health control; ALFF: amplitude of low-frequency fluctuation.

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图3  LDH组与CNLBP组ALFF值差异脑区（红色代表LDH组较CNLBP组ALFF值增高）。LDH：腰椎间盘突出症；CNLBP：慢性非特异性腰背痛；ALFF：低频振幅。
Fig. 3  Brain regions showing differences in ALFF values between the LDH and CNLBP groups (red represents increases in the LDH group compared to the CNLBP group). LDH: lumbar disc herniation; CNLBP: chronic nonspecific low back pain; ALFF: amplitude of low-frequency fluctuation.

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图4  三组间两两比较ALFF值差异具有统计学意义的脑区。4A：三组间在双侧距状裂周围皮层/楔叶ALFF值差异。相较于HC组，LDH组及CNLBP组均显示出双侧距状裂周围皮层/楔叶ALFF值的降低，且LDH组降低更明显；4B：三组间在左侧丘脑ALFF值差异。相较于HC组，LDH组左侧丘脑ALFF值增高，CNLBP组左侧丘脑ALFF值未见差异。且与CNLBP组相比，LDH组左侧丘脑ALFF值增高更明显。“*”代表不同程度的P值。ALFF：低频振幅；HC：健康对照；LDH：腰椎间盘突出症；CNLBP：慢性非特异性腰背痛。
Fig. 4  Pairwise compared brain regions with statistically significant differences in ALFF values between the three groups. 4A: Differences in ALFF values in the bilateral calcarine/cuneus cortex among the three groups. Compared to the HC group, both the LDH and CNLBP groups demonstrat a reduction in bilateral calcarine/cuneus cortex ALFF values, with the LDH group showing a more significant decrease. 4B: Differences in left thalamic ALFF values among the three groups. Compared to the HC group, the LDH group has an increased left thalamic ALFF value, while the CNLBP group shows no difference. Moreover, compared to the CNLBP group, the increase in left thalamic ALFF value is more pronounced in the LDH group. Different numbers of “*” represent different degrees of P value. ALFF: amplitude of low-frequency fluctuation; HC: health control; LDH: lumbar disc herniation; CNLBP: chronic nonspecific low back pain.

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表3  三组间ALFF值差异脑区
Tab. 3  Differences in ALFF among three groups in brain regions

2.4 LDH组与CNLBP组差异脑区的ALLF值与VAS、ODI、JOA评分的相关性分析

       分别提取LDH组与CNLBP组双侧距状裂周围皮层/楔叶及左侧丘脑的ALFF值与VAS、ODI、JOA评分进行Spearman相关性分析。结果显示：未发现明显相关（P>0.05）。

3 讨论

       本研究通过rs-fMRI方法，首次通过比较CLBP不同类型（LDH组和CNLBP组）与HC组脑功能活动特征（ALFF），初步探讨LDH疼痛调节中枢机制方面的改变。我们发现与HC组相比，LDH组和CNLBP组均存在双侧距状裂周围皮层/楔叶的ALFF值降低，此外LDH组还存在左侧丘脑ALFF值增高。这些发现为理解LDH的中枢机制提供了新的视角，并可能对诊断和治疗策略的优化提供帮助。

3.1 视觉网络功能障碍在CLBP中的角色

       在本研究中，与HC组相比，LDH组和CNLBP组均发现双侧距状裂周围皮层及双侧楔叶ALFF值减低，即视觉网络相关脑区的活动减弱，提示了CLBP不同类型（LDH和CNLBP）均存在视觉网络功能障碍。距状裂周围皮层及楔叶同属于初级视觉皮层（primary visual cortex, V1）。V1接受丘脑外侧膝状体的视觉信息，对视觉信息进一步整合^[16]。经背侧通路传递到顶下小叶，参与处理物体的空间位置，运动速度等信息，提取和处理空间信息和动态视觉；经腹侧通路传递到腹侧颞枕叶，参与物体识别，提取和处理内容信息和静态视觉^[17]。选择性注意通过调节视觉皮层的神经加工来发挥其作用^[18]。疼痛是一种威胁性信息，而威胁能引起并维持注意，这促进个体迅速、准确地探测危险，并规避环境中的潜在危险，是一种适应性行为。然而，慢性疼痛患者的疼痛选择性注意是适应不良的^[19]。慢性疼痛患者会对疼痛相关信息表现出过度警觉，甚至有时对一些低威胁性的信息也表现出这种高度警觉的注意偏向^[20]。本研究中初级视觉相关脑区出现功能活动的减低考虑与慢性疼痛的选择性注意障碍有关，这可能使CLBP患者更易关注疼痛相关信息，从而放大疼痛的体验。相关研究同样发现，视觉皮层可以区分CLBP与HC：例如UNG等^[21]通过支持向量机分析CLBP和HC大脑灰质（grey matter, GM）密度，发现CLBP视觉皮层的GM密度减低，并有助于分类。SHEN等^[22]利用机器学习方法，发现视觉网络的功能连接在区分CLBP和HC时可以达到79.3%的分类准确率，并在一个独立的受试者队列中得到验证。在本试验中，HC组与CLBP组不同类型（LDH与CNLBP）同样存在视觉网络相关脑区的ALFF值减低，提示视觉网络可能是CLBP不同类型（LDH与CNLBP）共有的异常神经活动区域，LDH与CNLBP由于慢性疼痛持续存在，从而出现选择性注意障碍，且可能随腰椎功能障碍程度的加重，这种选择性注意障碍越明显。

3.2 LDH丘脑异常激活与疼痛调节机制

       相较于HC组，LDH组左侧丘脑的ALFF值增高，然而在CNLBP组中未观察到这一结果，值得注意的是，当与LDH组比较，CNLBP组左侧丘脑ALFF值减低。提示不同疼痛类型的CLBP可能存在不同的疼痛调节机制。YOU等^[23]认为，在外周伤害性信息的传入识别和痛觉内源性调控中，丘脑作为“启动子”的作用，当伤害性刺激不足时，丘脑核团在参与伤害感受下行调制的功能是“沉默的”或不活跃的。在本研究中，CNLBP组与LDH组疼痛强度（VAS评分）无差异，但CNLBP组未发现丘脑的异常激活，笔者考虑这可能与两组疼痛性质不同有关。CLBP涵盖了一系列不同类型的疼痛，伤害性疼痛、根性神经痛可能同时存在^[24]。与CNLBP不同，LDH主要因突出的腰椎间盘刺激或压迫窦椎神经和神经根，而出现根性神经痛。根性神经痛是神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）的常见病因^[25]。有研究^[26]显示突出的椎间盘对背根神经节局部机械迫解除后，神经元兴奋电位仍可持续，并在一定范围内这种后释放现象可随压迫强度的增加而持续，这可能是LDH引发NP的重要临床病因。丘脑是NP神经机制和传导通路的关键节点^[27]。在解剖上，丘脑由数十个空间上排列复杂的核团构成，其不同的亚区与多个脑区构成神经环路。在疼痛产生的机制方面，伤害性背角神经元通过脊髓丘脑束将其轴突传递到丘脑的后部、内侧和外侧。丘脑腹后外侧核（ventral posterior lateral thalamic nucleus, VPL）–初级躯体感觉皮层（primary somatosensory cortex, S1）回路参与调节伤害性感受的感觉辨别方面；丘脑腹后下核（ventral posterior inferior nucleus, VPI）-次级躯体感觉皮层（secondary somatosensory cortex, S2）回路参与了感觉辨别功能，但也可能参与更高阶的认知功能；丘脑后核投射到后岛叶，负责对伤害性感受的处理、疼痛的认知以及疼痛感觉的产生；丘脑内侧核主要投射到前扣带回和前额叶皮层，参与调节运动和痛觉的情感成分^[28]。既往研究表明丘脑皮层神经元的异常兴奋性参与了NP的发生发展。例如电生理研究表明，丘脑皮层节律失常是慢性NP多感觉功能障碍的基础^[29]。fMRI的研究也表明，丘脑皮质网络的异常低频振荡和连通性支持了对疼痛的持续感知^[30]，导致慢性疼痛患者的感觉、运动和认知障碍^[31]。LI等^[32]发现LDH 患者丘脑和背外侧前额叶皮层之间的时间耦合增加，该研究认为这可能是LDH疼痛慢性化及抑郁情绪的关键。WANG等^[33]认为增强的丘脑-岛叶功能连接可能对NP的发生有显著影响。以上结果均表明丘脑神经元的异常激活与NP的发生密切相关。结合本试验结果，笔者认为LDH组患者因根性神经痛引起丘脑的异常激活，从而放大了疼痛信号的传递，表现为自发疼痛、痛觉过敏、电击/针刺样疼痛等NP相关临床症状。

       在对LDH组丘脑ALFF值增高的区域进一步分亚区（AAL3模板^[34]）发现，异常激活的脑区分别位于腹外侧核（ventral lateral nucleus, VL）、腹后侧核（lateral posterior nucleus, LP）。MA的研究^[35]认为外侧丘脑-体感皮层通路介导伤害性躯体感受系统的外部分支，负责对疼痛信息的处理，背内侧丘脑-前扣带回/岛叶通路介导伤害性躯体感受系统的内部分支，负责对疼痛的情绪体验。在本研究中LDH组丘脑异常激活主要位于外侧核团，这提示外侧丘脑-体感皮层通路可能存在异常激活，从而导致了LDH患者疼痛感知增强及NP的发生。然而，我们的研究未发现内侧丘脑的功能活动异常，考虑可能和本研究数据中入组被试的无明显焦虑抑郁状态（即HAD评分均较低）有关。内侧丘脑与情绪调节和认知功能有关，因此在没有这些症状的情况下，内侧丘脑可能不会显示出明显的异常活动。

       本研究扩展了我们对LDH中枢机制的认识，研究结果提示了视觉网络和丘脑在LDH中的变化，反映了慢性疼痛对神经系统的可塑性。

3.3 不足与展望

       由于本研究样本量相对较小，研究结果可能存在偏差，此外，本研究未能考虑炎症因子在CLBP发生与发展中的潜在作用。进一步的研究可增大样本量，加入炎症因子的测定并联合应用其他功能磁共振成像技术（如动脉自旋标记、扩散张量成像及磁共振波谱等）全面深入地分析疼痛的神经环路。

4 结论

       本研究采用ALFF技术分析LDH、CNLBP及HC在静息态脑功能影像的特征，探讨LDH可能存在与CNLBP共有和特异的疼痛中枢调节机制，左侧丘脑功能活动强弱变化可能是LDH中枢机制的重要特征。