0 引言

       世界上大约有三分之一的成年人患有高血压疾病[传统定义为血压≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]^{[1, 2, 3]}，高血压是全世界过早死亡的主要原因^{[4, 5]}。高血压发病年龄也在趋于年轻化，2018年统计表明，24岁以下高血压患者占比已经超过4%^[6]。随着高血压年轻化，不规律的作息习惯、高强度的压力等都是血压升高的因素，在相关的高血压研究中^[7]，中老年群体占据多数，对于年轻高血压患者的研究相对较少，一项纵向研究显示，青年人长期累积暴露于较高值血压（收缩压120~139 mmHg和/或舒张压80~89 mmHg），也会导致中年时期行动及认知等方面的改变，并且这种有害影响可能始于高血压早期。近年来，AHA及欧洲心脏学会（European Society of Cardiology, ESC）^[8]分别在2017年和2018年将高血压前期，即（120~129 mmHg和130~139 mmHg）列入指南中，建议改善生活方式，3~6个月后复查，我国高血压防治指南中^[9]也规定120~139 mmHg和/或80~89 mmHg为正常高值血压，高血压标准的变化有利于临床早期诊断和精准治疗^[5]。高血压作为脑血管疾病的关键可控制危险因素，占卒中病因的20%^{[10, 11]}，占血管性痴呆病因的45%^[12]，高血压相关的脑组织缺血和小血管闭塞引起皮层下区域（例如白质或深部核团）的缺血性改变，可通过影像学标记物评估，最早由美国科学家Olaf Sporns教授在2005年提出人脑连接组概念，倡导利用先进神经影像技术对人脑结构链接及全脑网络进行系统研究^[13]。随着研究的深入，相关临床实践及部分研究发现，血管性相关脑白质损伤严重程度与认知功能不完全一致，存在错配征象^[14]，基于3D-T1WI的皮层厚度、体积测量等的研究发现，GM是血管性认知障碍的独立预测因子，其中，额顶叶、颞叶和扣带回的GM缩小与患者认知障碍相关，其中颞叶萎缩尤为重要^[15]。高血压作为脑血管疾病的独立风险因素，研究多集中在老年高血压群体，而早期高血压，特别是青年人群相关脑体积变化和白质改变是否存在临床意义，尚缺少研究支撑，本文将基于MRI常规多模态序列侧重探讨早期高血压患者脑部微结构变化的特点。

1 材料与方法

1.1 临床资料

       收集2019年1月至2022年11月南京大学医学院附属苏州医院确诊高血压病例及健康对照者纳入研究。临床资料来源于电子病历及MRI问诊表，包括年龄、性别、血压情况等。健康对照组通过门诊招募。

       高血压病例纳入标准：（1）年龄20~80岁，分为青年组（20~40岁）、中年组（41~60岁）和老年组（61~80岁），年龄分组根据相关神经系统研究依据^[16]；（2）初次确诊高血压（正常高值血压、高血压1级、2级）；（3）未服用高血压相关药物；（4）MRI图像均包括sT1WI、T2WI、液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列、和扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）。

       排除标准：明确有糖尿病、大量吸烟（>10支/d）、睡眠障碍（<6 h）、慢性阻塞性肺疾病、肝肾功能异常、阿尔茨海默病、脑肿瘤、脑外伤后脑损伤、脑梗死病史者。

       健康对照组纳入标准：（1）年龄20~80岁；（2）无高血压病史；（3）MRI图像均包括sT1WI、T2WI、FLAIR和DWI、ADC。排除标准同高血压病例排除标准。

       高血压分级采用《中国高血压防治指南》2018修订版^[9]（表1），本研究遵守《赫尔辛基宣言》，通过了南京大学医学院附属苏州医院伦理委员会审批（批文号：IRB202202002RI），所有受试者在检查前均详细告知检查过程、风险和目的等情况，并签署知情同意书。

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表1  中国高血压防治指南2018修订版
Tab. 1  2018 Chinese guidelines for the management of hypertension

1.2 扫描方法及图像处理

       应用飞利浦3.0 T 超导磁共振（型号Ingenia）及配套64通道头部正交线圈进行全脑MRI图像采集，序列包括：sT1WI、T2WI、FLAIR、DWI和ADC，其中sT1WI图像扫描参数如下：重复时间2200 ms，回波时间7.9 ms，翻转角8°，反转时间3.50 ms，扫描野 230 mm×230 mm，层数176层，层厚0.9 mm，层间隔1 mm，扫描时间5 min 38 s。采用sT1WI序列图像进行脑体素定量计算，将DICOM图像数据放入EKM-KELM^＋分类算法模型^[10]，首先对图像重采样进行定量描述，使其体素大小变成1 mm×1 mm×1 mm，自动分割技术将大脑半球划分为90个脑亚区^[17]，统计每个脑区中的体素个数。从MRI图像中提取灰质体积（gray matter volume, GMV）、白质体积（white matter volume, WMV）、全脑体积（total intracranial volume, TIV）形态特征^[18]。数据统计采用脑区体积/TIV比值^[19]，降低个体头颅大小差异对统计结果的影响。在FLAIR图像上进行半定量脑白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）评分，采用Scheltens视觉评估量表^[20]，即：脑室旁白质评分（2分制）包括枕角、额角和侧脑室旁3处评分，评分标准为：0分为无病变、1分为病灶≤5 mm、2分为病灶6~10 mm（病灶>10 mm归属于深部WMH）。深部脑白质评分（6分制）包括额叶、顶叶、颞叶和枕叶4处评分；基底核区评分（6分制）包括尾状核、壳核、苍白球、丘脑、内囊5处评分；幕下白质区评分（6分制）包括小脑、中脑、脑桥、延髓4处评分，6分制评分标准均为：0分为无病变，1分为病灶≤3 mm且病灶≤5个，2分为病灶≤3 mm且病灶>5个，3分为病灶4~10 mm且病灶≤5个，4分为4~10 mm且病灶>5个，5分为病灶>10 mm且病灶>1个，6分为病变融合。

1.3 统计学分析

       采用SPSS 25.0（IBM, Armonk, NY, USA）进行统计学分析，对变量进行K-S检验，符合正态或近似正态分布用均值±标准差表示，偏态分布用中位数（上、下四分位数）表示，采用独立样本t检验（两组）或单因素方差分析（两组以上）或Fisher确切概率法检验，两两比较采用邦弗伦尼法（Bonferroni）分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本特征

       共入组509例，其中青年组136例，中年组218例，老年组155例。组内性别、血压等级分布差异均无统计学意义（P>0.05），研究对象基本特征见表2。

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表2  研究对象基本特征
Tab. 2  Basic characteristics of the research objects

2.2 不同血压级别的脑体积变化

       青年组GM比、WM比（GMV/TIV及WMV/TIV）在不同血压阶段的组间比较结果见表3、4，体积差异有统计学意义的脑区及变化趋势见图1、2。

       中年组GMV/TIV在不同高血压分类的组间比较结果显示：左侧补充运动区差异具有统计学意义（表5），组间两两比较显示：高血压2级与血压正常组比较P=0.018，高血压1级与血压正常组比较P=0.036。WMV/TIV在不同高血压分类的组间比较，未发现差异有统计学意义的脑亚区。

       老年组GMV/TIV在不同高血压分类的组间比较结果显示：右侧嗅皮质区差异有统计学意义（表6），组间两两比较显示：高血压2级与血压正常组比较P=0.042。WMV/TIV在不同高血压分类的组间比较，未发现差异有统计学意义的脑区。

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图1  在青年组中，通过sT1WI脑体素分析不同血压水平受试者的GMV/TIV和WMV/TIV差异性，在GMV/TIV变化中，差异具有统计学意义的脑区为：左侧嗅皮质（P=0.031）、右侧额直回（P=0.036）、左侧额直回（P=0.022）、右侧枕下回（P=0.011）；在WMV/TIV变化中，差异具有统计学意义的脑区为：左侧中央前回（P=0.041）、左侧颞中回（P=0.033）、左侧后扣带回（P=0.001）、右侧后扣带回（P=0.041）和右侧枕下回（P=0.019）。GM：灰质；WM：白质；GMV：灰质体积；WMV：白质体积；TIV：全脑体积。
Fig. 1  In the young group, the differences of GMV/TIV and WMV/TIV in subjects with different blood pressure levels were analyzed by sT1WI VBM. In the changes of GMV/TIV, the brain regions with statistically significant differences were: left olfactory (P=0.031), right rectus gyrus (P=0.036), left rectus gyrus (P=0.022), right occipital gyrus (P=0.011); the changes of WMV/TIV in the left precentral gyrus (P=0.041), left middle temporal gyrus (P=0.033), left posterior cingulate gyrus (P=0.001), right posterior cingulate gyrus (P=0.041) and right inferior occipital gyrus (P=0.019) were statistically significant. GM: gray matter; WM: white matter; GMV: gray matter volume; WMV: white matter volume; TIV: total intracranial volume; VBM: voxel-based morphometry.

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图2  青年组不同高血压存在差异的脑亚区灰白质体积变化趋势图，虚线代表脑灰质体积变化，呈现波动性萎缩趋势，实线代表脑白质体积变化，呈现波动性增大趋势。
Fig. 2  The trend chart of gray and white matter volume changes in different brain subregions with different hypertension levels in the youth group. The dashed line represents the change in gray matter volume, showing a fluctuating trend of atrophy, while the solid line represents the change in white matter volume, showing a fluctuating increasing trend.

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表3  不同血压分类青年灰质体积变化的单因素方差分析
Tab. 3  ANOVA of grey matter volume changes in different blood pressure grades of young

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表4  不同血压分类青年白质体积变化的单因素方差分析
Tab. 4  ANOVA of white matter volume changes in different blood pressure grades of young

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表5  不同血压分类中年灰质体积变化的单因素方差分析
Tab. 5  ANOVA of grey matter volume changes in different blood pressure grades of middle-aged

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表6  不同高血压分类老年灰质体积变化的单因素方差分析
Tab. 6  ANOVA of grey matter volume changes in different blood pressure grades of olderly

2.3 不同血压级别WMH变化

       WMH Shelter视觉定量评估在不同高血压分类的组间比较结果见表7。老年组中白质高信号差异脑区存在于脑室旁白质（额角P=0.022）、深部白质（额叶P=0.024）及基底节白质区（苍白球P=0.015）（部分病例见图3）。中年组白质高信号差异脑区集中在脑室旁（额角、侧脑室旁、枕角，P值分别为0.028、0.032、0.020），深部白质（额叶P=0.024），

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图3  头颅FLAIR序列脑白质高信号Scheltens评分。男，65岁，血压135/86 mmHg，深部白质：3A、3B显示额顶叶4分（病灶均<10 mm，个数>5个），脑室旁白质高信号：3B显示额角2分（病灶宽度6 mm），3C显示枕角2分（病灶宽度10 mm）。1 mmHg=0.133 kPa。FLAIR：液体衰减反转恢复。
Fig. 3  Brain FLAIR sequence Scheltens score. Male, 65 years old, blood pressure is 135/86 mmHg, 3A and 3B show white matter hyperintensities: frontal 4 points, parietal 4 (size<10 mm, number>5), 3B shows periventricular hyperintensities: caps froontal 2 points (diameter equal to 6 mm), 3C shows caps occipital 2 points (diameter equal to 10 mm). 1 mmHg=0.133 kPa. FLAIR: fluid attenuated inversion recovery.

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表7  不同高血压分类脑白质高信号Shelter评分单因素方差分析P值
Tab. 7  P values of ANOVA of white matter hyperintensities shelter score in different blood pressure grades

3 讨论

       本研究基于MRI多模态序列研究不同年龄段和不同级别高血压患者脑结构改变特点，研究结果显示：不同年龄段血压改变对脑体积及WMH的影响程度是不同的。其中，青年组高血压患者的脑体积差异较大，随着血压级别的升高，存在差异的脑亚区GMV呈波动性萎缩趋势，存在差异的脑亚区WMV呈波动性增大趋势，WMH Scheltens评分差异无统计学意义。中老年组高血压患者的脑体积变化差异较小，随着血压级别的升高，存在差异的脑亚区GMV也呈波动性萎缩趋势，但是WMV改变差异无统计学意义，WMH差异存在统计学意义。此结果提示，当血压处于正常高值血压级别时，对脑结构已经存在影响，特别青年高血压患者中，脑灰白质体积波动性均较中老年高血压患者剧烈，但是并未引起肉眼可见的WMH，由此可见，青年高血压患者较中老年的相关脑体积波动性改变更大，此观点尚未有相关研究报道，但是青年高血压脑体积波动，特别是GMV的改变，作为预测认知障碍具有重要的临床意义^[15]。此结果有利于临床及患者自身重视青年人早期高血压管理，延缓高血压后期并发症，提高晚期生活质量。另外，对于脑部研究有一个趋势，即纳入越来越多复杂和多模态的数据，而本研究选择了临床常规成像序列，追求更短的检查时间，可能更有机会将高血压亚临床脑损伤影像生物标记物监测转化为常规临床筛查^[21]。

3.1 青年高血压患者脑体积及白质信号变化特点

       本组结果中，青年组的额叶、颞叶及边缘叶中相应脑亚区GMV随着血压级别升高呈波动性缩小趋势，WMV随着血压级别升高呈波动性增大趋势。其中，额直回为Brodman 11区，位于额叶内侧腹面，前额叶皮层区^[22]；辅助运动区为Brodman 6区，位于额叶中央前回前端区，指导感官运动，控制身体的近端和躯干肌肉^[23]；嗅皮质区属于Brodman 34区，主要负责记忆、情感评价及嗅觉功能^[24]；边缘叶中的后扣带回主要参与默认模式网络，与眶额叶皮层前部、背侧前额叶皮层、颞顶叶皮层、海马旁回等联系密切^[25]，主要参与视空间、记忆、觉醒等认知功能的调控^[26]。

       以上脑亚区与相关皮层血压控制区具有一致性，特定脑区的敏感性、残余灌注量也是决定细胞损伤程度因素之一，在人类血压控制结构中，被确定的主要是下游区域的脑干，一些动物研究描述了控制血压的皮质区，主要为扣带回、岛叶、海马、颞叶和运动皮层等，在人类主要为额叶、颞叶、岛叶、扣带回皮质中^[27]，尽管区域尚未统一，但提示存在皮层血压控制区，此类区域为血压敏感区，为高血压脑损伤监测及疗效观察均提供了目标靶区。

       额叶、颞叶及边缘系统在认知功能调控中都发挥着重要作用^{[28, 29, 30]}，相关研究显示，当额叶白质出现缺血性脑白质脱髓鞘改变时，会引起与执行控制有关的前额叶-皮质下环路的功能紊乱^[31]，MAHINRD等^[7]开展的一项纵向研究显示，从青年时期到中年时期随访30年，发现即使血压水平低于高血压的临床定义（收缩压140 mmHg/舒张压80 mmHg），累积暴露于较高的血压下，也会导致中年时期步态和认知功能的恶化，提示即使正常高值血压状态（收缩压120~139 mmHg和/或舒张压80~89 mmHg）对大脑结构和功能也是存在有害影响的，并且这种有害影响可能始于青年早期。本研究结果中虽然青年高血压患者尚未出现额叶白质高信号差异性改变，但是已经存在额叶体积波动性增大趋势。

       本组研究中青年组WMH差异无统计学意义，一定程度上在高血压影响下，脑体积变化较白质高信号变化更敏感，所以脑部微结构在白质高信号出现前已在一定程度上发生了体积改变。高血压对人类健康的不良影响及预后不良的一个主要因素是，在无症状和任何干预措施应用之前，已潜在发生多器官损伤^{[32, 33]}，它不仅直接影响脑结构和微血管改变加速脑萎缩对大脑造成急性和慢性损伤^[34]，而且还参与导致痴呆症发展的神经炎症过程^[35]。长期持续的血压升高导致脑组织发生一系列结构和功能的改变，潜在病理机制是复杂的，由于脑细胞的高代谢活性，对于血压波动带来的缺血缺氧性损伤极为敏感，细胞内的自稳平衡受到破坏，从而导致级联反应启动，诱导兴奋性氨基酸毒性、氧化应激、细胞内钙超载、炎症、水肿等系列生化事件的发生^[36]，此过程即可表现为脑体积变化，最终导致细胞凋亡和坏死，表现为灰质神经元丢失、神经突结构稀疏，体积萎缩，甚至脱髓鞘改变^[37]。

       另一项研究表明，高血压患者出现白质脱髓鞘，治疗并不能缓解，与后期记忆及执行功能障碍具有相关性^[38]。所以，高血压脑体积变化可以一定程度上预测存在高血压亚临床脑损伤，早期临床干预可以缓解甚至逆转高血压相关脑白质损伤^{[39, 40]}。另外，KENNEDY等^[41]研究得出：较高的血压水平与较小的额叶、扣带回GMV具有相关性，也支持了本研究结论。

3.2 中老年高血压患者脑体积及白质信号变化特点

       本研究还发现，青年组GMV和WMV差异主要集中在高血压1级与正常高值血压组之间；中年组脑室旁WMH评分差异主要集中在高血压2级与正常血压组之间，深部白质（额叶）脑白质评分差异主要存在高血压2级与正常高值血压组之间；老年组的脑室旁（额角）及深部白质（额叶）WMH评分差异主要集中在高血压2级与正常血压组之间，此研究结果与我们前期的老年高血压患者WMH Scheltens视觉评分结果^[42]一致，即：深部白质高信号评分，曲线斜率在血压升高组到高血压1级组明显增大，到达高血压2级时，差异具有统计学意义，这与本研究得出的结果一致，即：青年早期高血压先出现脑体积的波动变化，在正常高值血压进展为高血压1级时，变化幅度较大，此时WMH未出现明显改变；而在中老年高血压患者中WMH变化较明显，可以一定程度上理解为脑体积改变发展为WMH状态，但是此结论仍然需要进一步验证。

       研究结果提示，合并高血压的脑白质在正常高值血压组到达高血压1级甚至高血压2级时，呈现质的改变，由此推测高血压对脑结构的损伤无论在青年还是老年均具有持续性病理过程。因此，将血压控制在高血压1级（收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）前，有利于延缓WMH的出现，重视纠正正常高值血压（收缩压120~139 mmHg和/或舒张压80~89 mmHg）有利于延缓脑微结构损伤进展，有助于改善高血压后期脑白质损伤程度。

3.3 本研究的局限性

       本研究存在以下局限性。首先，本研究只评估了不同程度高血压患者的脑区体积变化及WMH改变，而没有评估相应大脑网络功能的改变。将在后续中继续完善基于常规成像序列分析脑结构特点研究。其次，高血压脑改变是一个长期的过程，本研究只从横断面进行了统计分析，将继续随访，进一步行纵向研究。

4 结论

       MRI多模态半定量分析可以有效评估高血压患者脑体积及白质高信号变化，并且在高血压进程中，脑体积变化具有一定预测脑白质损伤的潜力，青年高血压患者脑体积变化脑区较中老年多；中老年组WMH改变较青年组显著。另外，重视纠正正常高值血压（120~139 mmHg和/或80~89 mmHg），对于延缓脑微结构损伤具有潜在临床意义。