0 引言

       弥漫性骨髓病变如白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤、贫血、营养不良等疾病在儿童中常见，MRI可无创地显示弥漫性骨髓病变，是弥漫性骨髓病变诊断及随访的重要检查方法^{[1, 2]}。由于儿童正常骨髓成分随着年龄增长而不断地变化，故其MRI影像表现也会发生变化，这使得MRI诊断儿童弥漫性骨髓病变较为困难。因此认识儿童正常骨髓的MRI表现，对于正确识别骨髓病变至关重要。枕骨斜坡位于颅底中央部，且宽大，内富含骨髓，常规颅脑MRI即能良好显示斜坡^{[3, 4]}。故本研究选取枕骨斜坡处的骨髓作为研究对象，回顾性分析2141例儿童正常斜坡信号特点及其与年龄的关系，总结儿童枕骨斜坡正常骨髓的MRI影像特点，探讨斜坡开始黄髓化的年龄界值，以望为鉴别生理性未黄髓化与骨髓病变提供一定参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性分析2022年4月至2023年10月我院2141例儿童颅脑MRI T1WI矢状位图像。纳入标准：（1）中枢神经系统病变或疑诊中枢神经系统病变患儿；（2）年龄<18岁。排除标准：（1）患儿患有营养不良性疾病、骨髓疾病、恶性肿瘤、斜坡局限性病变（如肿瘤、创伤、感染等）、激素治疗、放射治疗或化学药物治疗史；（2）患儿MR图像存在明显伪影。

       本研究遵循《赫尔辛基宣言》，经郴州市第一人民医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准号：（科研）第2022068号。

       根据性别分为男孩组和女孩组，再根据斜坡黄髓化情况分为未黄髓化组和黄髓化组。

1.2 扫描仪器及方法

       采用GE 1.5 T HDXT磁共振扫描仪，所有儿童均在平静呼吸下扫描，不配合儿童采用水合氯醛口服或灌肠镇静。口服剂为水合氯醛/糖浆组合包装，儿童剂量为30~50 mg/kg，新生儿20~40 mg/kg, 取水合氯醛浓缩液与糖浆混匀后口服，特丰制药有限公司（中国）生产，批准文号（国药准字H20210013)。灌肠剂为水合氯醛灌肠剂，儿童剂量为30~50 mg/kg，新生儿20~40 mg/kg, 经直肠注药，特丰制药有限公司（中国）生产，批准文号（国药准字H20210013）。所有儿童行颅脑自旋回波（spin echoes, SE）T1WI（轴位及矢状位）、SE-T2WI（轴位）、T2 液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion-recovery, FLAIR）序列（轴位）及扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）序列（轴位）扫描。使用头部线圈。扫描序列及参数（本研究主要观察T1WI序列矢状位，故在此仅详述T1WI矢状位的参数）：SE-T1WI矢状位TR 1 708.88~2 200.36 ms，TE 9.07~9.10 ms，矩阵192×288，层厚5~6 mm，层距7 mm，激励次数1次，FOV 24 mm×25 mm。

1.3 评估标准

       在颅脑MRI T1WI序列矢状面观察斜坡的信号特点，分为三型^[5]。T1WI斜坡呈均匀低信号为未黄髓化，即Ⅰ型；斜坡内出现高信号、呈高低混杂信号，为Ⅱ型；斜坡呈均匀高信号，为Ⅲ型。本研究将Ⅰ型定义为未黄髓化，Ⅱ型及Ⅲ型均定义为黄髓化^[6]。斜坡未黄髓化和黄髓化的年龄界值被认为是开始黄髓化的年龄界值^[7]。

1.4 质量控制

       由两名高年资副主任医师在不了解研究对象年龄、性别及病史的情况下，分别对斜坡的信号做出未黄髓化或黄髓化的判断。两人的判断结果相同时可作为最终判断结果；两人判断结果不一致时，相互讨论达成一致结果作为最终判断结果。儿童年龄以月为单位。

1.5 统计学方法

       所有数据采用SPSS 26版本进行分析。对两名医师观察者间斜坡特点采用组间相关系数（intercalss correlation coefficient, ICC）进行一致性分析，分析测量数据的一致性；ICC≥0.75提示一致性强，0.40≤ICC<0.75提示一致性中等，ICC<0.4提示一致性较差。年龄数据为计数资料，且呈偏态分布，采用最小值、中位数（四分位数）及最大值描述各组斜坡未黄髓化及黄髓化年龄分布特点。计算Youden指数、敏感度、特异度并绘制受试者工作特征（receiver-operating chatacteristic, ROC）曲线探索儿童斜坡开始黄髓化的年龄界值，计算ROC曲线下面积（area under the curve, AUC），0.5<AUC≤0.7表示诊断价值较低，0.7<AUC≤0.9表示诊断价值中等，AUC>0.9表示诊断价值较高。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 观察者间斜坡信号特点一致性分析

       两名高年资副主任医师对儿童斜坡信号判别一致性强，ICC值均大于0.900（P<0.001)。

2.2 男孩和女孩未黄髓化和黄髓化的年龄分布情况

       2141例儿童中，男孩1339例，女孩802例。1339例男孩中，未黄髓化者521例最小年龄为1月，最大年龄为36月，中位年龄（四分位数）为2（1，4）个月；黄髓化者818例最小年龄为4个月，最大年龄为180个月，中位年龄（四分位数）为38（28，113）个月。802例女孩中，未黄髓化者326例最小年龄为1个月，最大年龄为35个月，中位年龄（四分位数）为2（1，5）个月；黄髓化者476例最小年龄为5个月，最大年龄为201个月，中位年龄（四分位数）为38（27，108）个月。

2.3 斜坡MRI图像特点

       男孩和女孩随着年龄增长，斜坡逐渐黄髓化，斜坡MRI呈现由Ⅰ型向Ⅲ型转化的趋势（图1、2），但存在个体差异。

       根据不同黄髓化状态的年龄数据，计算Youden指数（表1、2）并绘制ROC曲线（图3、4）。男孩年龄为13.5个月时，Youden指数为0.814，AUC为0.976，95%置信区间（confidence interval, CI）：0.969~0.982；女孩年龄界值为11.5个月时，Youden指数为0.836，AUC为0.980，95% CI：0.973~0.987。

点击查看大图

图1  男孩颅脑磁共振T1WI正中矢状位图像（箭示斜坡）。1A：颅脑正中矢状位图像。年龄为2个月，Ⅰ型斜坡，未黄髓化；1B：年龄为16个月，Ⅱ型斜坡，黄髓化；1C：年龄为58个月，Ⅲ型斜坡，黄髓化；1D：年龄为122个月，Ⅲ型斜坡，黄髓化。
图2  女孩颅脑磁共振T1WI正中矢状位图像（箭示斜坡）。2A：年龄为1个月，Ⅰ型斜坡，未黄髓化；2B：年龄为26个月，Ⅱ型斜坡，黄髓化；2C：年龄为13个月，Ⅲ型斜坡，黄髓化；2D：年龄为110个月，Ⅲ型斜坡，黄髓化。
Fig. 1  Brain magnetic resonance T1WI median sagittal image in boys (arrow shows clivus). 1A: Two months old, type Ⅰ clivus, without marrow transformation; 1B: Sixteen months old, type Ⅱ clivus, with marrow transformation; 1C: Fifty-eight months old, type Ⅲ clivus, with marrow transformation; 1D: One hundred and twenty two months old, type Ⅲ clivus, with marrow transformation.
Fig. 2  Brain magnetic resonance T1WI median sagittal image in girls (arrow shows clivus). 2A: 1 month old, type Ⅰ clivus, without marrow transformation; 2B: Twenty-six months old, type Ⅱ clivus, with marrow transformation; 2C: Thirteen months old, type Ⅲ clivus, with marrow transformation; 2D: One hundred and ten months old, type Ⅲ clivus, with marrow transformation.

点击查看大图

图3  年龄预测男孩斜坡黄髓化的ROC曲线，AUC为0.976。
图4  年龄预测女孩斜坡黄髓化的ROC曲线，AUC为0.980。ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积。
Fig. 3  ROC curve of age predicting clivus marrow transformation in boys, AUC is 0.976.
Fig. 4  ROC curve of age predicting clivus marrow transformation in girls, AUC is 0.980. ROC: receiver-operating chatacteristic; AUC: area under the curve.

点击查看表格

表1  男孩斜坡开始黄髓化的年龄界值
Tab. 1  The cut-off age value of marrow transformation of the clivus in boys

点击查看表格

表2  女孩斜坡开始黄髓化的年龄界值
Tab. 2  The cut-off age value of marrow transformation of the clivus in girls

3 讨论

       本研究通过观察非骨髓病变儿童的颅脑MR图像，在T1WI序列正中矢状位图像中评判斜坡是否黄髓化。通过绘制斜坡ROC曲线探讨斜坡黄髓化状态与年龄的关系，探索斜坡开始黄髓化的年龄界值，旨在为放射科医师鉴别斜坡正常未黄髓化和骨髓病变提供客观量化依据。结果发现男孩斜坡未黄髓化者最小年龄为1个月，最大年龄为36个月；黄髓化者最小年龄为4个月，最大年龄为180个月。女孩斜坡未黄髓化者最小年龄为1个月，最大年龄为35个月；黄髓化者最小年龄为5个月，最大年龄为201个月。男孩年龄为13.5个月时，Youden指数为0.814，AUC为0.976，95% CI：0.969~0.982；女孩年龄为11.5个月时，Youden指数为0.836，AUC为0.980，95% CI：0.973~0.987。提示随着年龄增长，骨髓逐渐出现黄髓化，男孩和女孩开始黄髓化的年龄界值分别为13.5个月、11.5个月。

       国内外有部分学者对斜坡骨髓化状态与年龄进行了研究，但研究对象以成人为主、儿童仅占少数，本研究研究对象均为儿童，且样本量大，从而得出了斜坡开始黄髓化的较为精确的年龄界值，为放射科医师鉴别斜坡生理性未黄髓化和骨髓病变提供客观依据，从而有望更早发现骨髓病变并促进患儿健康恢复。

3.1 斜坡骨髓MRI表现

       骨髓是人体最大、分布最广泛的器官之一，在生理、病理生理方面有十分重要的作用^[8]。骨髓广泛分布于骨骼之中，主要存在于中轴骨，如脊柱、骨盆、胸骨及斜坡^[3]。斜坡位于颅底中央部，是颅底重要的骨性结构^[4]。骨髓分为红骨髓和黄骨髓。磁共振T1WI序列能够区分红骨髓和黄骨髓，红骨髓呈低信号，黄骨髓呈高信号^[2]。随着年龄增长，红骨髓向黄骨髓发生生理性转化，此即黄髓化。黄髓化的形式分为宏观和微观两种^{[9, 10]}。新生儿时期斜坡骨骼内富含红骨髓，在T1WI序列上呈均匀低信号，即Ⅰ型；随着年龄不断增长，开始出现黄髓化，T1WI序列上出现小片状高信号，斜坡呈高低混杂信号，即Ⅱ型；年龄继续增长，斜坡骨髓基本完全黄髓化，呈均匀高信号，即Ⅲ型。

3.2 弥漫性骨髓病变的MRI表现

       弥漫性骨髓病变在儿童常见，主要包括骨髓再转化、骨髓浸润或替代、骨髓衰竭、骨髓梗死、骨髓水肿^{[11, 12, 13]}。骨髓再转化时，黄骨髓转化成红骨髓，常见于贫血、输血和病理状态，在磁共振T1WI序列上呈低信号，T2WI呈高信号^{[14, 15]}；骨髓浸润或替代时，病理细胞侵犯骨髓或正常细胞过度增殖，常见于白血病、其他恶性肿瘤、炎症和组织细胞病，在T1WI序列上呈低信号、T2WI序列上信号不定^[16]；骨髓衰竭时，除脂肪细胞外的骨髓细胞破坏或消失，常见于再生障碍性贫血、放疗和化疗，在T1WI序列呈高信号、T2WI序列呈高信号^[17]；骨髓缺血坏死时，骨髓死亡，合并不同程度的修复，常见于创伤、激素治疗和放疗，在T1WI序列呈低信号、T2WI序列呈高信号^[18]；骨髓水肿时，骨髓组织内水含量增高，常见于炎症、创伤和肿瘤，在T1WI序列呈低信号、T2WI序列呈高信号^[19]。

3.3 MRI与骨髓穿刺对弥漫性骨髓病变的诊断价值对比

       骨髓穿刺检查作为弥漫性骨髓病变诊断的金标准^[20]，但为有创检查，且随访过程中反复多次的骨髓穿刺容易导致继发感染^{[21, 22, 23]}，故患儿及其家属往往比较抗拒行骨髓穿刺检查。同时部分患有骨髓病变的患儿不能准确表述其病史，导致临床医生可能不会考虑患儿患有骨髓病变而行骨髓穿刺检查，给临床医生的诊治带来了一定的困难。MRI为无创检查，易为患儿及其家属接受，同时其软组织分辨率高，能够显示骨髓成分的改变^{[24, 25]}，从而能够在骨髓病变诊断及随访中发挥重要作用。本研究是以斜坡作为研究对象，常规颅脑MRI检查即能良好显示斜坡^{[26, 27]}，正确判别斜坡骨髓的正常与异常有利于在非骨髓病变就诊儿童的颅脑MRI检查中，筛查出有骨髓病变的儿童^[28]，进而让患儿得到更早的诊治。然而儿童骨髓成分生理状态下即在不断变化^[29]，生理性的骨髓未黄髓化与骨髓病变在MRI上均可呈均匀低信号，即呈Ⅰ型斜坡^[30]，给放射科医生诊断骨髓病变带来了困扰。故有必要了解儿童骨髓MRI的正常信号特点。

3.4 斜坡黄髓化与年龄的关系

       本研究选取观察斜坡的骨髓，因为斜坡位于颅底中央部，体积较大，易于观察^[31]；斜坡黄髓化形式为宏观的，常规颅脑MRI即能良好地显示斜坡的黄髓化^[32]，本院有许多儿童因非骨髓病变而行颅脑MRI检查，为本研究提供了大量的研究资料。本研究显示男孩斜坡未黄髓化者最小年龄为1个月，最大年龄为36个月；黄髓化者最小年龄为4个月，最大年龄为180个月。研究另显示女孩斜坡未黄髓化者最小年龄为1个月，最大年龄为35个月；黄髓化者最小年龄为5个月，最大年龄为201个月。提示随着年龄增长，骨髓会逐渐出现黄髓化，符合骨髓的正常生理转化过程^[28]。本研究中男孩和女孩斜坡开始黄髓化的最小年龄分别是4个月、5个月，男孩和女孩斜坡开始黄髓化的最大年龄分别是180个月、201个月，表明人群中骨髓开始黄髓化的年龄跨度大，与LUCAS^[33]的研究一致，给正确识别儿童骨髓的正常信号和异常信号带来困扰，故有必要寻找一个适中的年龄作为骨髓开始黄髓化的年龄界值。

       本研究计算Yonden指数及绘制年龄预测斜坡黄髓化的ROC曲线，男孩年龄为13.5个月时，Youden指数为0.814，AUC为0.976，95% CI：0.969~0.982；女孩年龄为11.5个月时，Youden指数0.836，AUC为0.980，95% CI：0.973~0.987。认为男孩和女孩开始黄髓化的年龄界值分别13.5个月、11.5个月。可认为当男孩年龄大于13.5个月，如果斜坡骨髓仍呈Ⅰ型，则应该怀疑存在弥漫性骨髓病变；可认为当女孩年龄大于11.5个月，如果斜坡骨髓仍呈Ⅰ型，亦应该高度怀疑存在弥漫性骨髓病变。

       BAYRAMOGLU等^[34]研究了201例各年龄段的斜坡骨髓T1WI信号，10岁以下的研究对象中Ⅰ型斜坡骨髓为92%，与本研究不同，本研究年龄>36个月者无未黄髓化者，即无Ⅰ型斜坡骨髓，考虑与研究对象年龄构成、地理位置及人种差异有关^[11]。本研究中研究对象均为儿童且均为中国南方居民；而BAYRAMOGLU等的研究对象包括成人及儿童，但儿童例数少，且均为土耳其居民。邵虹等^[35]通过研究34例正常儿童股骨骨髓图像特点，认为14个月~4岁儿童股骨近端干骺端尚未开始黄髓化。而本研究中男孩和女孩未黄髓化的最大年龄分别为36个月、35个月，低于邵虹等研究中未黄髓化的最大年龄4岁，考虑这种差异主要为二者研究中选取的骨骼不同所致，本研究为斜坡，而邵虹等研究为股骨近端干骺端，不同部位骨骼的骨髓黄髓化的过程本就存在一定差异。欧阳凰晴等^[36]研究分析101例正常人颅骨MRI的骨髓转化特点，年龄范围为2个月~25岁，认为在5岁以内骨髓转化的速度快，约6岁以后骨髓转化速度减慢，25岁左右趋向静止。本研究结果与欧阳凰晴等结果基本相符，且本研究重点探索了斜坡开始黄髓化的年龄界限，分别提出了男孩和女孩斜坡开始黄髓化较为精确的年龄界值，为儿童骨髓病变的影像诊断提供了更为精确的参考依据。本研究显示男孩斜坡开始黄髓化的年龄界值大于女孩，提示男孩开始黄髓化的时间晚于女孩，这与男孩和女孩的正常生长发育差异也是一致。

3.5 局限性

       本研究存在一定局限性：（1）本研究属于回顾性研究，无法避免选择偏倚；（2）研究对象均来自于同一医院，且为地级市医院，研究对象基本均为该地级市居民，研究结果是否适用于其他地区，尚待更进一步研究，今后拟联合其他地区的大医院，收集相关资料，验证该结论是否适用其他地区。

4 结论

       MRI对于显示骨髓病变具有一定的价值。本研究认为男孩13.5个月时斜坡开始黄髓化，女孩11.5个月时斜坡开始黄髓化，为影像科医师提供斜坡开始黄髓化的年龄参考标准。认识斜坡开始黄髓化的年龄界值有助于鉴别生理性的未黄髓化与骨髓病变，以便于更准确地区别正常和异常，从而提示临床医生采取正确的诊疗措施，帮助儿童得到更及时准确的治疗。同时由于本研究是以斜坡作为研究对象，故有利于在非骨髓病变就诊儿童的颅脑MRI检查中，筛查出有骨髓病变的儿童。