0 引言

       在成人患者中，原发性高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG）和单发性脑转移瘤（solitary brain metastasis, SBM）是最常见的恶性脑肿瘤^{[1, 2]}。大脑是中枢神经系统的主要器官，控制和处理大部分身体活动。因此，最具侵略性的脑肿瘤——HGG和SBM都是致命的，患者的生存时间非常短暂^[3]。精准地鉴别这两种肿瘤类别，将极大地影响到治疗方案的选择和临床管理策略的制订^{[4, 5]}。HGG一般不需要进行进一步的全身检查，但是在未知原发癌症的情况下，确诊SBM需要进行进一步的全身检查以明确具体病情^{[6, 7]}。虽然病理活检是确诊HGG及SBM的金标准，但由于肿瘤内部的异质性及病理活检方式的有创性，增加了患者的预后风险^{[8, 9]}，所以非侵入性方法是十分必要的。

       列线图可以清晰地展示不同自变量取值下的因变量分类概率或者预测结果，帮助理解模型中各个自变量对于因变量的影响程度和方向，其将复杂的回归方程转变为了简单且可视化的图形，使预测模型的结果更具有可读性，具有更高的使用价值。而这种优点使得列线图在医学研究和临床实践中得到了更多的关注和应用^{[10, 11]}。

       影像组学是一种科学方法，它利用高通量技术从各种生物医学图像如MRI、CT和PET扫描中提取大量特征，以便生成精准的定量描述，从而支持临床决策^[12]。根据早先进行的研究，影像组学的方法已被证明能够在诊断流程中起到关键作用，尤其是在区分各种级别胶质瘤，如高级别与低级别，以及其相应的基因型等方面具有显著优势^[13]。

       对于原发性HGG，一些来自癌症研究界经验丰富的神经放射学家定义了一组定性语义特征—伦勃朗视觉感受图像（visually accessible Rembrandt images, VASARI）特征集^[14]以便对HGG的MR特征进行主观的标准化评分，这些特征在常规对比增强MR图像中经常遇到。该特征集中包括很多描述肿瘤形态的评分，如肿瘤发病位置，水肿程度及增强程度等^[15], 这些均称图像语义特征。

       先前的研究多是用单纯影像组学^[16]或单纯语义特征^[17]去对两种疾病进行分类鉴别，本研究将两者进行结合，建立综合模型对两者进行分类鉴别。

1 材料与方法

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，所有数据管理和分析都是在河北医科大学第二医院进行，经河北医科大学第二医院伦理委员会批准，批准文号：2024-R115，并免除受试者知情同意。该研究整体流程如图1所示。

1.1 研究对象、MR设备及MR扫描参数

       所有患者影像资料均已进行匿名化处理。首先，按照纳入排除标准，回顾性纳入2017年1月1日至2023年4月30日所有经病理活检证实为HGG及SBM患者术前影像资料共138例。纳入标准：（1）经手术病理证实为HGG或SBM的患者，且均为单发病灶；（2）术前进行传统MRI序列，包括轴位T1WI序列、轴位T2WI序列、轴位T2加权液体衰减反转恢复（fluid attenuation inversion recovery, FLAIR）序列及对比增强T1WI（contrast enhanced T1WI, CE-T1WI）序列检查，且无明显运动伪影；（3）术前未经过放、化疗或口服药物等任何治疗；（4）MRI影像检查时间为术前2周。

       排除标准：（1）影像图像质量不佳，或明显的运动伪影；（2）患者年龄≤18岁。根据纳入排除标准，排除了37例患者，本研究共纳入101例患者，其中42例SBM患者，59例HGG。

       患者数据来自GE Optima MR 360 MR扫描仪、GE Signa EXCTTE 3.0 T HD MR 扫描仪、GE SIGNA Architect扫描仪、西门子SKYRA 3.0 T扫描仪、飞利浦Ingenia 3.0 T CX、西门子AVANTO 1.5 T及联影UMR780 3.0 T扫描仪七台设备，各扫描仪扫描参数见表1。对比剂为钆喷酸葡胺注射液（北京北陆药业股份有限公司，中国），经手背静脉采用高压注射器以2.5 mL/s的流速注入，剂量为0.1 mmol/kg，再以同样的速度注入20 mL生理盐水。

点击查看表格

表1  MRI序列和扫描参数
Tab. 1  MRI sequences and scan parameters

1.2 感兴趣区勾画及语义特征的评价

       本研究采用6自由度的刚体变换方法，将同一患者的T1WI、T2WI以及FLAIR影像以CE-T1WI影像为模板进行配准，使其能够共享一个掩膜。配准完成后，在FLAIR上进行感兴趣区（region of interest, ROI）的标定，并参考其他各类影像辅以辨别ROI的细节^[18]。ROI的范围覆盖了瘤体、囊变和瘤周水肿，如图2所示。

       ROI的标定及语义特征的评估均由两名具有10年放射科工作经验的主治医师完成。ROI的标定在ITK-snap 3.8（version 3.8.0, http://www.itksnap.org）软件上进行，在勾画前，这两位医师均未知患者临床信息及病理结果。在语义特征评估上，其中一名医师对所有语义特征进行评估，随后由另一名医师进行确认，不一致的特征由两名医师共同商议后确定统一。评估的语义特征名称为发病位置、水肿程度、病侧、增强程度、坏死比例、增强边缘厚度、T1/FLAIR信号强度比值（T1/FLAIR）。

点击查看大图

图2  感兴趣区分割。2A：对比增强T1WI感兴趣区分割；2B：T1WI感兴趣区分割；2C：T2WI感兴趣区分割；2D：FLAIR感兴趣区分割。
Fig. 2  Calibration of region of interest. 2A: Segmentation of regions of interest in contrast enhanced T1WI; 2B: Segmentation of regions of interest in T1WI; 2C: Segmentation of regions of interest in T2WI; 2D: Segmentation of regions of interest in FLAIR.

1.3 特征提取

       在特征提取之前对图像进行N4偏置场校正、图像归一化、图像插值及将图像重采样到1 mm×1 mm×1 mm的体素大小的处理^[19]，以降低由于不同机型扫描的图像不一致对结果所造成的影响。然后使用Python（版本3.7.0,https://www.python.org/）中的开源Pyradiomics包（https://pyradiomics.readthedocs.io/）进行特征提取。在所有MR序列上提取影像组学特征，包括T1WI、T2WI、FLAIR和CE-T1WI序列，每个序列提取107个组学特征，这些特征包括形状特征（n=14）和一阶特征（n=18）以及反映肿瘤全局属性的三维纹理特征，这些纹理特征包括灰度共生矩阵（n=24）、灰度相关矩阵（n=14）、灰度行程矩阵（n=16）、灰度区域尺寸矩阵（n=16）和邻域灰度差矩阵（n=5）。在完成特征提取后，将每个序列提取的特征组合在一起。

1.4 组学及语义特征筛选降维

       在进行特征筛选之前, 首先使用Python中的StandardScaler函数将所有特征值进行标准化处理，使其具有相同的量纲。然后，将数据集按7∶3分为训练集及测试集，其中训练集70例（HGG 41例，SBM 29例），测试集31例（HGG 18例，SBM 13例）。在特征筛选前进行组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）一致性检验，保留其大于0.75的特征^{[20, 21]}。然后用使用最大相关最小冗余（maximal relevance minimal redundancy, MRMR）算法对剩余特征进行筛选^{[22, 23]}，筛选后的特征数设为40。最后采用最小绝对收缩和选择算子算法（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归方法进行特征筛选，采用十折交叉验证寻找最好的lambda值，经十折交叉验证后，计算出最好的lambda值为0.51。最后记录所有的不为零特征的系数，以备后续计算影像组学评分（rad-score, rs）所用。

       语义特征筛选则是先采用卡方检验将差异无统计学意义的特征筛除，然后使用筛除后的语义特征进行建立模型。随后将计算的组学评分联合语义特征采用向后逐步回归法进行多因素分析进行筛选，选出绘制列线图所用的特征及预测的独立危险因素。

1.5 模型建立

       根据组学特征及语义特征筛选后的结果，本研究选择了支持向量机（support vector machine, SVM）、逻辑回归（logistic regression, LR）、随机森林（random forest, RF）及K近邻（K-nearest neighbors, KNN）四种机器学习算法来建立模型。建立模型后分别计算每个模型的AUC值、特异度、敏感度、准确率及F1分数来评价模型，并绘制了受试者工作特征（receiver-operating chatacteristic, ROC）曲线。然后采用LR建立综合模型，绘制列线图及绘制拟合优度曲线，并求出决定系数R²来观测该模型的拟合优度。最后通过比较不同模型的性能指标选出最优模型。

1.6 统计学分析

       本研究的统计学分析及建立模型等部分均是在Python软件（版本3.7.0，https://www.python.org/）、R软件（版本 4.1.3，http://www.Rproject.org）及SPSS 27.0软件上进行。对于年龄使用t检验，用均值±标准差来表示。其余语义特征采用卡方检验。选取组间比较有差异的特征参数进行多因素向后回归分析筛选变量。P<0.05认为差异有统计学意义。单独组学或语义特征建立模型等部分在Python中进行，综合模型及绘制列线图部分在R软件中进行。

点击查看大图

图1  整体研究流程图。
Fig. 1  Overall research flowchart.

2 结果

2.1 语义特征筛选及模型建立

       在本研究纳入的101例患者中，HGG共59例，WHO Ⅲ级共25例，WHO Ⅳ级共34例，男33例，女26例，年龄（56±12）岁；SBM共42例，其中男22例，女20例，年龄（60±10）岁。训练集70例，其中HGG 41例，SBM 29例；验证集31例，其中HGG 18例，SBM 13例。为了筛选出差异具有统计学意义（P<0.05）的语义特征及人口学信息，本研究首先将训练集中的数据通过t检验或卡方检验进行初步筛选，筛选结果如表2所示，其特征相关系数热力图如图3所示。将初步筛选出来的差异有统计学意义的特征在Python中利用LabelEncoder函数将这些特征因子化，这为后续建立预测模型奠定了基础。随后分别建立RF、SVM、KNN及LR模型并验证其性能，语义特征建立的模型中随机森林模型性能最好，训练集和测试集AUC分别为0.82和0.87。

点击查看大图

图3  语义特征相关系数热图。
Fig. 3  Semantic feature correlation coefficient heatmap.

点击查看表格

表2  语义特征及人口学信息筛选
Tab. 2  Semantic characteristics and demographic information screening

2.2 影像组学特征筛选及模型建立

       将四个序列提取出的所有特征组合到一起后，采用ICC一致性检验、MRMR及LASSO进行特征筛选，最后剩余6个特征，如表3所示。

       rs的计算原理如公式（1）所示。其特征相关系数热力图如图4所示。然后利用筛选后的特征分别建立RF、SVM、KNN及LR模型并验证其性能，影像组学模型中LR的AUC值最高，训练集与测试集分别为0.90和0.90。

       其中，C-16为original_firstorder_Energy特征值；T1-14为original_firstorder_90Percentile特征值；T1-23为original_firstorder_Minimum特征值；T1-78为original_glrlm_ShortRunHighGrayLevelEmphasis特征值；FLAIR-19为original_firstorder_Maximum特征值；FLAIR-26为original_firstorder_RootMeanSquared特征值。

点击查看大图

图4  组学特征相关系数热图。C-16为original_firstorder_Energy特征；T1-14为original_firstorder_90Percentile特征；T1-23为original_firstorder_Minimum特征；T1-78为original_glrlm_ShortRunHighGrayLevelEmphasis特征；FLAIR-19为original_firstorder_Maximum特征；FLAIR-26为original_firstorder_RootMeanSquared特征。
Fig. 4  Radiomic feature correlation coefficient heatmap. C-16 is a original_firstorder_Energy feature; T1-14 is the original_firstorder_90Percentile feature; T1-23 is a original_firstorder_Minimum feature; T1-78 is a original_glrlm_ShortRunHighGrayLevelEmphasis characteristic; FLAIR-19 is a original_firstorder_Maximum feature; FLAIR-26 is a original_firstorder_RootMeanSquared feature.

点击查看表格

表3  特征名称及系数
Tab. 3  The radiomics feature names and coefficients

2.3 综合模型及列线图绘制

       利用公式计算出rs，将卡方检验筛选出来的语义特征和rs组合在一起，用多因素逐步向后回归的方法筛选特征，筛选结果如表4所示，共筛选出包括rs、水肿程度、增强程度及坏死比例四个因素。将筛选出的因素建立logistic回归模型，并验证其性能，该模型AUC值最高，训练集和测试集分别为0.91和0.92。绘制ROC曲线（图5）、拟合优度曲线（图6）及临床决策曲线（图7），该模型训练集决定系数R²为0.624，测试集决定系数R²为0.707，说明该模型拟合较好。最终建立列线图可视化模型（图8）。语义特征模型、影像组学特征模型及综合模型各模型性能见表5。

点击查看大图

图5  ROC曲线。ROC：受试者工作特征；RF：随机森林模型；SVM：支持向量机模型；LR：逻辑回归模型；KNN：K近邻模型。
Fig. 5  ROC curve. ROC: receiver-operating chatacteristic; RF: random forest; SVM: support vector machine; LR: logistic regression; KNN: K-nearest neighbors.

点击查看大图

图6  训练集（6A）及测试集（6B）拟合优度曲线。
Fig. 6  Training (6A) and testing (6B) set fitting precision curve.

点击查看大图

图7  训练集（7A）及测试集（7B）临床决策曲线。
Fig. 7  Clinical decision curve for training (7A) and testing (7B) sets.

点击查看大图

图8  列线图。
Fig. 8  Nomogram.

点击查看表格

表4  Logistic多因素向后回归筛选变量
Tab. 4  Logistic multivariate backward regression screened variables

点击查看表格

表5  模型性能指标（训练集/测试集）
Tab. 5  Model performance metrics (training set/test set)

3 讨论

       本研究致力于评估单一影像组学特征、单一语义特征以及这两者结合所建立的模型在HGG与SBM分类上的性能表现，并通过列线图对结果进行了直观展示。本研究首次将VASARI特征集中的语义特征与影像组学相结合建立综合模型进行研究，且综合模型展现了卓越的分类效能，其最高AUC值达到0.92，由此可见，本研究提出的综合模型在对两种疾病的鉴别能力上具有显著优势。

3.1 VASARI特征集的应用

       截至目前，VASARI特征集主要被运用于原发性脑肿瘤的研究^{[24, 25]}，而其在研究SBM方面的应用相对有限, 而本研究进一步探索了VASARI特征集结合影像组学特征在脑转移病例中的适用性，初步研究结果显示，相比于单独使用影像组学或VASARI特征集，这一新的综合模型在区分HGG与SBM时显示出了更高的分类精度和鉴别效能。这表明，综合模型能够更准确地捕捉到决定肿瘤类型的关键图像特征，为进一步的临床决策提供了重要的科学依据。

3.2 仅以MRI作为鉴别工具的局限性

       MRI是诊断中枢神经系统疾病重要的影像学检查方法，可以通过图像反映肿瘤内部的情况^[26]。然而仅以MRI作为鉴别工具，往往很难将HGG和 SBM区分开来。其中，主要的困难源于HGG和SBM在影像学表现上的相似性，都表现为不规则的边缘增强、中心坏死区域及周围水肿^[27]。两者的肿瘤周围水肿区域在T1WI上表现为低信号或等信号，在T2WI及FLAIR上表现为高信号^[28]。因此，需要更精细化的影像分析技术来揭示和利用这两种疾病可能存在的细微差异，以提高鉴别的准确性。

3.3 功能序列在疾病鉴别中的应用

       既往研究探索了各种定量MRI技术，如扩散加权成像、扩散张量成像、动态对比增强、动态磁敏感对比灌注、动脉自旋标记灌注和磁共振波谱，旨在挖掘更多隐藏的成像信息，这将有助于揭示HGG和SBM之间的生理和代谢差异^{[29, 30, 31, 32, 33]}。虽然以往研究取得了不错的结果，但由于这些MRI技术在常规 MRI 扫描方案基础上会产生额外费用且增加扫描时间，因此一定程度上限制了其在临床实践中的应用。本研究提出的综合模型，在经济性、效率和可行性方面，表现出了更明显的优势。

3.4 MRI图像预处理的重要性

       由于各种MRI设备之间存在的技术差异以及成像参数的不同，如磁场强度、脉冲序列和扫描时间等因素会对最终产生的影像质量和特性产生显著影响^{[34, 35]}。这些变量可以导致在不同设备间得到的图像在亮度、对比度和清晰度上的差异，进而影响后续的图像分析和诊断的准确性。为了克服这一问题，本研究在特征提取步骤前采取了归一化，图像插值等预处理措施以标准化这些图像数据，确保数据输入的一致性。

3.5 机器学习算法选择

       RF、SVM、LR三种机器学习算法在影像组学研究中较流行^[36]，DONG等^[16]利用影像组学鉴别SBM及HGG，采用这三个分类器建模，其最优的分类器也为LR，这与本研究的结果类似。该研究在测试集的准确率、敏感度和特异度分别为64%、50%和78%，这可能是由于人为勾画或参数调整的差异导致了这些指标均低于本研究，此外，由于采集数据时使用了多款不同的MRI设备，这种异质性可能导致了机器学习分类器在性能上存在差异。PRIYA等^[37]验证了不同MRI序列组合及多种特征筛选及降维方法对HGG及SBM的鉴别效果，最后采用LASSO筛选出来的特征建立的模型性能最好，和本研究类似。

3.6 本研究的局限性

       本研究有几个关键限制因素。首先，我们所分析的数据集规模较小，这可能是导致部分机器学习分类器效能较低的原因。其次，尽管我们评估了VASARI特征指南中的若干特征，但并未全面覆盖所有相关特征，而且未能对HGG与SBM在这些选定的语义特征上表现出的差异进行深入分析和解释其潜在的生物学机制。最后，SBM的发生频率是脑部原发性恶性肿瘤的2倍^[38]，因此在该数据集中HGG与SBM的样本比例不具有社会代表性。针对这些局限性，未来的研究应当通过更广泛的数据收集、统一的成像协议以及对VASARI特征指南更完整地使用和分析，来加强研究的可靠性和解释力。

4 结论

       综上所述，本研究使用单一影像组学特征、单一语义特征以及这两者结合所建立的模型对于HGG与SBM两种疾病具有良好的鉴别效能，这为临床决策和制订诊疗计划提供了较大的帮助，同时证明了影像组学联合语义评价建立综合模型可以作为鉴别HGG及SBM的工具。