0 引言

       卵巢性索间质肿瘤较为少见，约占所有卵巢肿瘤的7%，其中纤维-卵泡膜细胞肿瘤和成人型颗粒细胞瘤是最常见的两种卵巢性索间质细胞瘤^{[1, 2]}。这些肿瘤的临床表现类似且无特异性，通常是在妇科检查或者常规体检时偶然发现^[3]。纤维-卵泡膜细胞肿瘤是最常见的卵巢良性实性肿瘤，手术切除后预后良好。成人型颗粒细胞瘤为低度恶性肿瘤，可发生转移和复发，治疗原则同上皮性卵巢癌，常需行肿瘤细胞减灭术辅助化疗^{[4, 5]}。可以看出两种肿瘤良恶性不同、治疗方式差异大，而且由于手术中冰冻病理获取组织量少、阅片时间紧张以及两种肿瘤本身的病理特点，有时冰冻病理只能诊断性索间质肿瘤，存在一定误诊率^[6]。因此，术前对两种肿瘤精准的影像学诊断和鉴别非常重要，有助于选择更合适的治疗方法。MRI为目前国内外研究用于两者鉴别的主要方法，但这些研究绝大多数局限于传统影像学征象^{[7, 8, 9]}。既往研究显示成人型颗粒细胞瘤的MRI特征性表现之一为扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）高信号，通常这也是提示卵巢恶性肿瘤的征象之一，但是纤维-卵泡膜细胞肿瘤部分病例因含卵泡膜细胞比例较高也可表现为DWI高信号，这就为两者的鉴别诊断带来了困难^{[10, 11, 12]}。除此之外，两种肿瘤还存在其他重叠的MRI表现（如可伴囊变、子宫内膜增生等），都使得它们在术前非常容易被误诊。影像组学为医学影像诊断学领域的新兴技术，可以从MRI图像内部高通量提取大量人眼无法识别的定量特征，从而无创地反映病变内部异质性及生物学信息^{[13, 14]}，近年来在卵巢肿瘤和良恶性肿瘤鉴别中的应用价值已相继被报道^{[15, 16, 17]}。因此，本研究分别建立了基于T2WI的影像组学模型，旨在探索它们对卵巢成人型颗粒细胞瘤和DWI高信号纤维-卵泡膜细胞肿瘤的鉴别诊断价值，以期为临床诊疗提供更精准有效的信息。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为回顾性研究，遵守《赫尔辛基宣言》，经北京大学第三医院医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：IRB00006761-LM2024378。收集本院2019年1月至2023年10月经手术病理确诊为卵巢成人型颗粒细胞瘤患者的MRI及临床资料。纳入标准：（1）术前1~2周曾行MRI检查，且MRI资料完整；（2）MRI检查前未接受放疗、化疗和手术治疗，无卵巢手术史。排除标准：（1）肿瘤太小（最大径<1.5 cm）；（2）MRI图像存在较重伪影，影响观察。收集同时期经术后病理证实为卵巢纤维-卵泡膜细胞肿瘤患者的资料，除满足以上纳入和排除标准外，还需满足以下标准：在DWI（b=1000 s/mm²）图像上，以子宫肌层信号为参照物，卵巢肿瘤实性成分的信号高于子宫肌层信号。最终，共90例患者纳入研究，年龄18~78（48.08±16.05）岁。

1.2 检查方法

       使用5台联影3.0 T MRI设备进行图像采集，分别是uMR660、uMR770、uMR780、uMR880、Omega，采用8通道腹部相控阵线圈。扫描序列及参数如下：（1）轴位、矢状位和冠状位快速自旋回波T2WI序列，重复时间（repetition time, TR）3160~5460 ms，回波时间（echo time, TE）102~156 ms，层厚4.0 mm，层间距0.4 mm，视野220 mm×220 mm；（2）轴位快速自旋回波T1WI序列，TR 500~565 ms，TE 9.4~11.0 ms，层厚5.0 mm，层间距0.5 mm，视野320 mm×320 mm；（3）轴位快速T1WI脂肪抑制序列，TR 4.2~4.8 ms，TE 1.3~2.3 ms，层厚3.0 mm，视野240 mm×240 mm；（4）轴位DWI，TR 4516~5534 ms，TE 70~83 ms，层厚5.0 mm，层间距1.0 mm，视野340 mm×340 mm，b=0、1000 mm²/s。

1.3 常规MRI征象分析

       由放射科医师1（具有10年妇科肿瘤影像诊断经验）和放射科医师2（具有15年妇科肿瘤影像诊断经验）共同盲法阅片，分别记录病灶以下影像学特征：（1）肿瘤最大径；（2）左侧或右侧卵巢肿瘤；（3）肿瘤实性成分的T2WI信号强度，以子宫外肌层的信号强度为参考标准，分为高、中等、低信号；（4）肿瘤囊实性，分为囊性为主（实性成分比例小于1/3）、囊实性（实性成分比例介于1/3至2/3之间）、实性为主（实性成分比例大于2/3）；（5）有无“蜂窝样”小囊变区；（6）有无肿瘤内出血；（7）有无子宫内膜增厚。对于存在分歧的影像学特征，经两位医师讨论后达成一致。

1.4 图像分割和影像组学特征提取

       通过影像存储及传输系统（picture archiving and communication system, PACS）获得所有患者DICOM格式的轴位T2WI图像，将其导入uAI Research Portal（版本V1.6，上海联影智慧医疗有限公司）。由放射科医师1沿卵巢肿瘤边缘逐层手动勾画感兴趣区（regions of interest, ROI），尽量避开病灶内出血和囊性区域，直至勾勒分割出整个肿瘤，然后由放射科医师2进行ROI的审核。在特征提取前，对原始图像先进行如下预处理：首先，采用B样条插值法将各向异性体素重采样为1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm的各向同性体素。为了减少成像协议和不同设备的偏差，采用Z分数标准化处理信号强度。随后对ROI特征提取，特征提取是基于Python（版本3.7.0）中的pyradiomics工具包（版本3.0.1）完成的。对每个ROI提取1184个组学特征，包括19个一阶特征（first order）、16个形态特征（shape）、24个灰度共生矩阵（gray level cooccurrence matrix, GLCM）、16个灰度游程长度矩阵（gray level run length matrix, GLRLM）、16个灰度尺寸区域矩阵（gray level size zone matrix, GLSZM）、5个邻域灰度差矩阵（neighborhood gray-tone difference matrix, NGTDM）和14个灰度依赖矩阵（gray level dependence matrix, GLDM）这7类原始特征，以及应用高斯-拉普拉斯（laplacian of Gaussian, LoG）（sigma值为0.5、1.0、2.0、4.0 mm）、小波变换（wavelet transform, Wavelet）滤波器对原始图像进行滤波后提取的影像组学特征。

1.5 特征筛选和诊断模型构建

       按照7∶3的比例将所有肿瘤随机分为训练集和验证集。建立3个卵巢颗粒细胞瘤和纤维-卵泡膜细胞肿瘤的诊断模型。（1）临床模型：比较颗粒细胞瘤和纤维-卵泡膜细胞肿瘤患者年龄以及MRI征象，采用单因素和多因素logistic回归分析建立临床模型。（2）影像组学模型：对所有影像组学提取特征进行Z-score归一化，使得不同特征的数量级保持一致。采用K最佳选择法筛选P<0.05的特征，保留P值最小的100个特征，采用带有五倍交叉验证的最小绝对收缩和选择算法（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归确定纳入最终模型的特征，建立logistic回归模型。所有特征筛选、模型建立的过程均在训练集完成。通过筛选出的特征及其回归系数进行加权线性组合，计算出每例患者的影像组学评分（radiomics score, Rad-score）。（3）列线图模型：联合临床特征和Rad-score，建立临床-影像联合诊断模型和列线图。诊断模型构建工作流程见图1。

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图1  影像组学流程图。
Fig. 1  Flow chart of radiomics.

1.6 统计学方法

       应用SPSS 23.0软件和R软件（V4.1.1）进行统计分析。连续变量采用Kolmogorov-Smirnov检验判断正态性，符合正态分布的数据用平均值±标准差表示，采用独立样本t检验比较两组间差异，不符合正态分布的数据用中位数（四分位数间距）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量的资料用频数（百分比）表示，采用χ²检验或Fisher确切概率法比较两组间差异。建立临床模型时，对于单因素logistic分析中P<0.1的变量纳入多因素logistic回归分析，采用最小赤池信息准则（Akaike information criterion, AIC）法确定最终纳入logistic回归模型的变量。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评价三种模型鉴别两种卵巢肿瘤的诊断效能，分别计算它们的曲线下面积（area under the curve, AUC）及其95%置信区间（confidence interval, CI）、敏感度、特异度和准确度。各模型间AUC的比较采用DeLong检验。决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）用于评估三种模型的临床实用性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料和常规影像学特征

       入组的90例患者中，包括29例成人型颗粒细胞瘤和61例纤维-卵泡膜细胞肿瘤。临床和常规影像学特征分析结果见表1。训练集和验证集的所有临床和MRI特征均无统计学差异。在训练集中，单因素和多因素logistic回归分析显示“蜂窝样”小囊变和肿瘤内出血是预测卵巢颗粒细胞瘤的独立危险因素（表2）。故将“蜂窝样”小囊变和肿瘤内出血两个MRI征象用于构建临床诊断模型，图2为这两个征象的代表性病例。

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图2  用于构建临床诊断模型的两种MRI征象。2A：女，35岁，卵巢颗粒细胞瘤。轴位T2WI示右侧附件区肿物内部可见多发小囊状高信号，呈“蜂窝样”小囊变。2B：女，49岁，卵巢颗粒细胞瘤。轴位抑脂T1WI示左侧附件区肿物内可见片状高信号，符合瘤内出血的表现。
Fig. 2  Two MRI features used to construct the clinical model. 2A: A 35-year-old woman with ovarian granulosa cell tumor. Axial T2WI shows a right ovarian mass that has multiple small cysts, creating a “honeycomb” appearance. 2B: A 49-year-old woman with ovarian granulosa cell tumor. Axial fat-suppressed T1WI shows a left ovarian mass with high signal intensity consistent with intratumoral hemorrhage.

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表1  卵巢颗粒细胞瘤和DWI高信号纤维-卵泡膜细胞肿瘤临床和MRI特征对比
Tab. 1  Clinical and MRI features of ovarian granulosa cell tumor and ovarian fibroma-thecoma with high-signal intensity on DWI

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表2  训练集中鉴别卵巢颗粒细胞瘤和纤维-卵泡膜细胞肿瘤的临床和MRI特征单因素和多因素分析
Tab. 2  Univariate and multivariate analysis of clinical and MRI features of identifying ovarian granulosa cell tumor and ovarian fibroma-thecoma in the training set

2.2 影像组学模型和列线图模型的建立

       从T2WI图像中共提取了1184个组学特征，通过K最佳方法保留卵巢颗粒细胞瘤和纤维-卵泡膜细胞肿瘤差异最显著的100个特征，然后通过LASSO回归算法进行降维，最后筛选出了最有预测价值的9个特征，包括1个原始特征（形态特征）和8个滤波器特征（含2种GLDM特征、6种GLRLM特征）（表3）。基于所选组学特征构建影像组学模型，并计算每位患者的Rad-score。训练集中，卵巢颗粒细胞瘤和纤维-卵泡膜细胞肿瘤Rad-score分别为（0.28±0.27）、（0.87±0.17）分，差异有统计学意义（P<0.001）。验证集中，卵巢颗粒细胞瘤和纤维-卵泡膜细胞肿瘤Rad-score分别为（0.36±0.39）、（0.84±0.18）分，差异有统计学意义（P<0.001）。训练集和验证集的Rad-score差异无统计学意义（P>0.999）。最后，由“蜂窝样”小囊变、肿瘤内出血和Rad-score建立联合诊断模型，绘制列线图（图3）。列线图显示Rad-score在预测两种不同良恶性的卵巢肿瘤风险程度中所占的权重明显大于另外两个常规影像学征象。

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图3  联合MRI征象和影像组学评分鉴别诊断卵巢颗粒细胞瘤和DWI高信号纤维-卵泡膜细胞肿瘤的列线图。
图4  临床模型、影像组学模型和列线图模型术前鉴别诊断卵巢颗粒细胞瘤和DWI高信号纤维-卵泡膜细胞肿瘤的受试者工作特征曲线。4A：训练集；4B：验证集。DWI：扩散加权成像；AUC：曲线下面积。
Fig. 3  The nomogram, which used to distinguish between ovarian granulosa cell tumor and ovarian fibroma-thecoma with high-signal intensity on DWI, is constructed by combining MRI characteristics and Rad-score.
Fig. 4  Receiver operating characteristic curves of clinical model, radiomics model and nomogram model for the preoperative differential diagnosis between ovarian granulosa cell tumor and ovarian fibroma-thecoma with high-signal intensity on DWI. 4A: training set; 4B: validation set. DWI: diffusion weighted imaging; AUC: area under the curve.

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表3  筛选出的9个影像组学特征及其系数
Tab. 3  The selected 9 radiomics features and their corresponding coefficients

2.3 诊断模型效能评价

       临床模型、影像组学模型和列线图模型在训练集和验证集中诊断两种卵巢肿瘤的效能分析结果显示（表4、图4）：影像组学模型和列线图模型的AUC均高于临床模型，在训练集中差异具有统计学意义（组学模型vs. 临床模型Z=-4.058，P<0.001；列线图 vs. 临床模型Z=-3.817，P<0.001），在验证集中差异不具有统计学意义（组学模型 vs. 临床模型Z=-1.388，P=0.165；列线图 vs. 临床模型Z=-1.612，P=0.107）。在验证集中，列线图模型的AUC最高，但是在训练集和验证集中，列线图和影像组学模型的AUC差异均无统计学意义（训练集Z=-1.040，P=0.298；验证集Z=0.822，P=0.411）。DCA显示列线图和影像组学模型明显优于临床模型，提示它们对于诊断卵巢颗粒细胞瘤和纤维-卵泡膜细胞肿瘤有更高的临床净获益（图5）。

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图5  临床模型、影像组学模型和列线图模型术前鉴别诊断卵巢颗粒细胞瘤和DWI高信号纤维-卵泡膜细胞肿瘤的决策曲线。5A：训练集；5B：验证集。DWI：扩散加权成像。
Fig.5  Decision curves of clinical model, radiomics model and nomogram model for the preoperative differential diagnosis between ovarian granulosa cell tumor and ovarian fibroma-thecoma with high-signal intensity on DWI. Fig.5A: training set; Fig.5B: validation set. DWI: diffusion weighted imaging.

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表4  三种模型诊断卵巢颗粒细胞瘤和DWI高信号纤维-卵泡膜细胞肿瘤的效能对比
Tab. 4  Diagnostic performance of three models for identifying ovarian granulosa cell tumor and ovarian fibroma-thecoma with high-signal intensity on DWI

3 讨论

       本研究联合MRI征象和T2WI影像组学特征构建的列线图模型和影像组学模型对于术前鉴别卵巢颗粒细胞瘤和DWI高信号纤维-卵泡膜细胞肿瘤均展现了良好的效能，AUC值均大于0.85，明显优于仅基于MRI征象的临床模型。既往文献还没有关于DWI高信号纤维-卵泡膜细胞肿瘤和颗粒细胞瘤鉴别的研究报道，我们的研究为术前准确区分两种肿瘤提供了有效的方法，对于临床制订合适的治疗方案、提高患者术后生活质量至关重要。

3.1 临床和常规影像学特征

       既往文献报道部分常规影像学表现可能有助于区分卵巢纤维-卵泡膜细胞肿瘤和颗粒细胞瘤^{[18, 19, 20]}。颗粒细胞瘤内常可见出血，我们结果显示颗粒细胞瘤伴出血的比例高达58.6%，明显高于纤维-卵泡膜细胞肿瘤，这和既往研究报道类似。此外，卵巢颗粒细胞瘤可为囊性、实性或囊实性，且囊性成分常表现为多发小囊腔，呈“蜂窝”状改变，本研究中颗粒细胞瘤伴“蜂窝样”小囊变的患者超半数，而纤维-卵泡膜细胞肿瘤组仅有6例。但是本研究基于肿瘤内出血和“蜂窝样”小囊变这两个征象建立的临床模型诊断效能并不高，验证集和训练集中的AUC分别是0.731和0.742，低于NAGAWA等^[21]和LI等^[22]所建立的临床模型的诊断效能，这可能和我们仅纳入了DWI高信号的含卵泡膜细胞比例较高的纤维-卵泡膜细胞肿瘤有关，而他们的研究纳入了含纤维细胞比例较高的纤维-卵泡膜细胞肿瘤，这类肿瘤和颗粒细胞瘤会有更多肉眼可见的影像学表现的差异，导致两者更容易鉴别，相应的模型诊断效能可能也就更高。因此，尽管DWI高信号的纤维-卵泡膜细胞肿瘤和颗粒细胞瘤的MR征象也有所不同，但是临床价值有限且无法定量客观地进行评估。

3.2 影像组学和列线图

       影像组学可以从影像图像中提取大量定量信息，从而更全面、更详细、更主观地描述病变特征，不依赖阅片者的主观判断和经验^[23]。已有部分研究显示影像组学对于卵巢良恶性肿瘤的鉴别具有价值^{[24, 25]}，但卵巢肿瘤类别繁多，目前应用影像组学诊断纤维-卵泡膜细胞肿瘤和颗粒细胞瘤的研究非常少。本研究的影像组学特征是从T2WI序列中获得，因为常规T2WI可以显示肿瘤丰富的组织病理学特征，如含水量、纤维化程度、坏死、变性等^[26]。我们最终筛选得到9个组学特征，用于影像组学模型的构建。其中，original_shape_Sphericity是用于描述ROI形态的特征，另外8个为LoG和Wavelet滤波器变换后所得的高阶特征，主要基于GLDM和GLRLM。GLDM描述了图像中的灰度依赖关系，GLRLM则反映的是具有相同强度的体素的排列情况，从而显示肿瘤内部的纹理的粗糙程度、复杂性等^{[27, 28]}，借此分析出良恶性卵巢肿瘤中存在的差异。

       本研究结果显示联合影像组学特征和肿瘤内出血、“蜂窝样”小囊变这两个常规MRI特征构建的列线图模型诊断效能明显高于临床模型，这个结果与既往研究结果类似^{[21, 22, 29]}，但是本研究中列线图模型的优势较其他研究更为明显，一种可能的原因是因为我们的样本量更大，另一种原因可能也是因为我们仅纳入了DWI高信号的纤维-卵泡膜细胞肿瘤，剔除了一部分常规MRI容易识别的病变，导致影像组学的影响作用变大，这和我们列线图显示的Rad-score所占的权重明显大于另外两个MRI征象相一致。影像组学特征通过捕捉病灶内的微观变化，可以更精确地反映肿瘤复杂的生理病理机制，从而提供常规MRI无法提供的信息，有效提升诊断效能^[30]。另外，我们的结果显示影像组学模型和列线图模型的诊断效能相当，但是验证集中列线图模型的AUC值更高，提示列线图模型可能具有潜在优势，未来还需要更多的研究进一步验证。最后，DCA显示列线图模型和影像组学模型带来的临床获益，在很大阈值概率范围内均高于临床模型，有助于临床决策^[31]。

3.3 本研究的局限性及展望

       首先，本研究是单中心研究，并且由于卵巢颗粒细胞瘤较为少见，本研究样本量较小，将来还需要多中心、更大样本量的研究进一步验证。其次，本研究仅基于T2WI提取了影像组学特征，多序列MRI可能能提供更多关于肿瘤的信息，未来需要引入更多扫描序列以及增强MRI进行探索。最后，由于目前技术限制，ROI为手动勾画，需要花费大量的时间并且无法避免主观性，同时我们也未对采集数据进行一致性检验，未来我们将尝试使用自动分割或半自动分割来减少人工干预，提高工作效率及采集数据的客观性。

4 结论

       综上所述，本研究所构建的基于T2WI的影像组学模型和列线图模型能有效鉴别卵巢颗粒细胞瘤和DWI高信号纤维-卵泡膜细胞肿瘤，且诊断效能优于基于常规MRI的临床模型，让更精准的术前诊断成为可能，有望帮助临床决策、使更多患者受益。