0 引言

       失眠障碍（insomnia disorder, ID）是指个体主观对睡眠时间和质量感到不满意，是一种严重影响生活质量的睡眠障碍。其表现为频繁而持续的入睡困难、维持睡眠困难及早醒且不能再次入睡^[1]。每周至少有三个晚上出现这种情况，并至少持续三个月^[2]。长期失眠会导致痛苦和日间功能障碍，如认知功能下降、记忆力减退、注意力不集中和动力不足。已成为影响公民健康的重大公共卫生问题^[3]。ID还与一系列其他疾病有关。相关文献表明，抑郁症和睡眠问题有双向关系，睡眠质量差会导致抑郁症的发展，而患有抑郁症会使人更容易出现睡眠问题，在有睡眠困难的特定群体中，抑郁症的发病率比一般人群要高^[4]。研究表明，ID可能是包括抑郁症等其他精神疾病的危险因素，包括焦虑和自杀^{[5, 6]}，重度抑郁不仅严重影响患者的日常生活和身心健康，甚至可能导致自杀行为，并造成社会巨大的经济损失^[7]。ID还与肥胖、2型糖尿病和心血管疾病风险增加相关^{[8, 9]}，客观睡眠时间缺乏是高血压发生的危险因素^[10]。根据中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）所述，在2006年对内地6个城市调查显示，57%的成人存在失眠问题。然而ID的具体发病机制尚未完全阐明。

       目前，睡眠状况的主观评估方法仍然主要基于患者的主观感受。在临床实践中，为了确保诊断的准确性，还需要结合客观的评估工具，如多导睡眠监测（polysomnography, PSG）、多次睡眠潜伏期试验（multiple sleep latency tests, MSLT）等。准确评价睡眠状况对于进一步探讨ID神经病理学机制至关重要。长期存在的ID可能引起认知功能受损，并且ID患者脑功能异常改变可能与认知功能受损有关^{[11, 12]}。本文综述了近年来采用基于功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）分析评估ID患者相关脑区脑功能的研究进展，以期为进一步探索ID的神经病理学机制研究提供坚实的理论基础和影像学研究证据。

1 fMRI在评估失眠患者相关脑区功能研究现状

       fMRI是一种基于血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）信号测量大脑神经元活动所致血流动力学的改变，以确定脑功能反应区域的影像学技术。大脑局部神经元活动的增加导致局部脑血流量和组织氧合增加，这是fMRI BOLD信号的基础^[13]，MRI自发低频波动的BOLD信号可反映大脑区域之间的神经同步^{[14, 15]}。近年来，随着神经影像学的快速发展，由于fMRI无创性的巨大优势，在国内外被广泛用来探索大脑神经活动相关功能网络，如抑郁障碍、双向情感障碍、失眠障碍等情绪障碍疾病引发的脑功能网络结构的改变^{[16, 17]}。研究表明，与ID相关脑区主要包括杏仁核、海马、额叶等脑区，具体综述如下。

1.1 间脑

1.1.1 杏仁核

       杏仁核在大脑中扮演着情绪调节和应激反应的重要角色，左侧杏仁核对情绪变化的强度尤为敏感^[18]。研究表明，杏仁核对情绪和压力的调节不良可能会导致失眠，与健康人相比，ID患者的杏仁核反应性更强^{[19, 20, 21]}。ID的严重程度与右杏仁核中央内侧有关^[22]，HUANG等^[23]应用静息态fMRI（resting state fMRI, rs-fMRI）方法发现，杏仁核与前运动神经元之间的功能连接（functional connectivity, FC）与ID严重程度呈正相关。祁菲等^[24]、武肖玲^[25]通过实时功能磁共振神经反馈（real-time functional magnetic resonance imaging neurofeedback, rs-fMRI-NF）训练成功上调杏仁核活性，改善了失眠症状，提示ID患者杏仁核与周围情绪相关脑区的局部一致性（regional homogeneity, ReHo）及FC存在异常改变。LI等^[26]发现慢性ID患者经过基于杏仁核的rs-fMRI-NF训练可以重塑大脑杏仁核异常ReHo，并改善睡眠质量。以上研究表明ID患者的杏仁核与周围脑区ReHo及FC可能出现异常。调节杏仁核活性能有效改善ID患者的临床症状，但ID是复杂性疾病，深入研究杏仁核对ID的影响机制有助于为临床提供更可靠的治疗干预靶点，为制订个性化的治疗方案提供进一步的科学依据。同时，这也将推动我们对ID发病机制的理解更加深入，为开发新的治疗方法提供理论支持。

1.1.2 海马

       海马区在睡眠和情绪的调节中起着重要作用，是神经通路的重要组成部分^[27]，海马是慢性失眠发病机制的重要靶点，长期失眠和抑郁可能导致海马区神经细胞减少^[28]，睡眠质量和碎片化与海马和壳核的萎缩变化密切相关，这种变化主要发生于海马体和尾部^{[29, 30]}。一项Meta分析表明，与健康人相比，ID患者的左侧梭状回和海马旁回活动增加，可能与其处于高度觉醒状态有关^[31]。王忠艳等^[32]在应用ReHo方法探讨慢性ID患者自发脑活动改变的机制研究中发现，海马旁回和顶下小叶存在ReHo值减低，这可能是ID患者脑网络区域神经活动发生改变的原因，其中，显著网络脑神经活动过度活跃及默认网络部分脑区的功能障碍可能由失眠过度觉醒病理机制引起。研究发现，ID患者右海马与右中央旁小叶等区域的连接性显著降低，这种连接强度与患者的匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）和汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression, HAMD）评分呈负相关，提示可能出现躯体化症状^[27]。这些发现暗示ID可能对海马体造成了实质性的损害，影响记忆和情绪调节。综上所述，海马与失眠中的过度觉醒机制之间存在关联，然而，海马在睡眠调节中的复杂神经机制的研究尚存在一定的局限性。因此，未来的研究应当致力于探索应用多模态、多维度的脑功能分析方法，探究ID与海马之间的相互作用。从而有助于我们更深入地理解ID的神经病理学机制，为开发更加有效、更加个性化的治疗方案提供科学依据。

1.1.3 丘脑

       先前的研究表明，丘脑在维持清醒中发挥重要作用，特别是丘脑网状核，与睡眠纺锤波和睡眠-觉醒状态密切相关^[33]。在非快速眼动睡眠的自发觉醒期间，丘脑被激活^[34]，丘脑和皮质区域之间的连接性改变为过度觉醒假说提供了可能的大脑功能网络证据。ID患者在清醒期间表现出比健康对照组更积极的丘脑皮质连接，表明ID患者在夜间清醒期间的大脑状态更加警惕^[35]。ID患者在浅睡眠期间觉醒水平更高，这可能是ID患者易早醒的一个原因^[35]。此外，ID患者丘脑与皮质和小脑连接强度异于正常人，可能导致睡眠连续性中断^[36]。这些研究均表明丘脑在调控睡眠方面具有重要的作用，包括维持觉醒状态和保证睡眠连续性。韩耀辉^[37]的研究显示，ID患者左侧丘脑ReHo值升高，表明其脑觉醒水平增高，可能妨碍入睡并影响睡眠稳定性及结构。总之，ID患者的丘脑可能比正常人的更为活跃，导致睡眠-觉醒节律的紊乱，引起ID患者早醒、易醒等一系列过度觉醒表现。尽管已观察到ID患者丘脑功能活动的异常变化，但这些变化与失眠症状之间的直接神经机制联系尚不清楚，亟待深入探索。未来，通过大规模、多层次的研究，旨在进一步探讨丘脑在ID病理生理过程中的具体角色，为开发更加精准和有效的治疗方案提供神经影像学方面的依据。

1.2 端脑

1.2.1 额叶

       先前的神经影像学研究报道，ID患者在与情绪意识、认知过程和目标导向行为相关的大脑区域（包括额回、杏仁核、扣带皮层、脑岛和海马等）显示出功能活动异常。基于体素的形态测量法检测到额叶灰质体积的改变^[38]。研究指出，ID患者失眠严重程度与右侧眶额叶和右侧梭状回区皮质的厚度直接相关，暗示皮质尤其是右侧皮质的增厚可能是其神经病理基础^[39]。DAI等^[40]的研究发现左额叶与失眠持续时间以及PSQI评分呈显著负相关，左额上回和左额中回ReHo较低，而双侧额内侧回ReHo明显减低，并且双侧额中回与PSQI评分呈显著负相关。荟萃分析结果显示，ID患者相对于健康对照组，右侧杏仁核、右侧前扣带皮层和右侧后扣带回的相对脑糖代谢减少，而左侧梭状回、楔前叶和右侧扣带回的ReHo增加；同时，左侧海马旁回、左侧叶下回、左侧楔叶、左侧中央前回、右侧前叶、右侧前扣带皮层和右侧中央前回存在ReHo降低^[41]。另外，ID患者长期的情绪困扰可能与大脑背侧扣带皮层中FC较高有关^[42]。ID患者额叶区域的神经元活动同步性下降，这可能影响大脑对信息的整合和处理。这种变化可能与ID患者的认知功能下降、注意力分散以及情绪调节障碍等症状密切相关。未来还需开展高质量的临床研究，探索ID与情绪调节障碍的具体相关作用机制，并为临床改善ID患者情绪和认知功能提供有效的手段。

1.2.2 顶叶和枕叶

       顶叶在高级认知功能中如决策、规划和执行行为扮演重要角色。顶上小叶有空间定位、接收视觉传入和对侧手的感觉传入功能。ID患者左顶上小叶ReHo值下降且与PSG分期的N1期睡眠比例呈负相关，右顶小叶ReHo值升高且与PSQI总分呈正相关，这两个结论分别表明左右顶上小叶ReHo值的改变与ID患者主客观睡眠的评价有密切的关系，左右脑顶上小叶ReHo值呈相反的状态，可能是左右脑功能分工不同所致^[37]。枕叶参与脑桥-膝状体-枕叶（ponto-geniculo-occipital, PGD）波的形成，PGD波是快速眼动期睡眠的特征波形之一，与快速眼动期睡眠的眼动数量相关，表明枕叶在梦境的视觉信息处理方面起到关键作用^[43]。在一项基于rs-fMRI对ID患者ReHo特征的研究中显示，ID患者相比健康人，右侧额上回ReHo值升高，左侧小脑回、左侧枕下回和左侧杏仁核ReHo值降低^[44]。KIM等^[45]在对心理生理性失眠患者进行的基于任务的fMRI研究中发现，在认知行为治疗（cognitive behavioral therapy, CBT）后，ID患者左侧枕中回和左侧颞中回的活动减少。枕叶与其他脑区的功能连接在ID患者中也发生了改变。这种连接性的改变可能影响了枕叶在整合视觉信息和参与认知过程中的作用，进一步加剧了失眠的症状。然而，关于枕叶在失眠领域中的研究仍处于初级阶段，尚有许多问题需要进一步探讨。未来的研究可以进一步深入探究枕叶在ID中的具体作用机制，并结合其他神经影像技术和分子生物学方法，为ID的治疗提供更加全面和有效的策略。

1.2.3 颞叶

       颞叶主要负责高级神经活动，包括听觉、语言理解、嗅觉和联想等功能，同时，它也与认知功能如记忆力、注意力和情绪调节等有关。一些研究已经证实，在快速眼动睡眠和做梦期间，脑血流量增加，以右颞顶区域较为明显，ID患者大脑右半球的活动增加，引起神经元兴奋和右叶脑血流增加^[46]。国内研究者指出，ID患者的语言功能受损可能与颞上回和楔叶的ReHo值异常有关，颞上回ReHo值升高与PSQI总分呈正相关，这表明多种ID相关的临床症状与颞上回的功能异常有关，颞上回在ID的产生、持续和严重程度中起到重要作用，同时还与ID患者的情绪和认知紊乱（如焦虑、抑郁和记忆力减退等）相关^[37]。DAI等^[40]的研究发现，ID患者在前额叶、颞叶、海马和小脑中显示出异常的ReHo活动，并伴有情绪变化，表现为睡眠质量下降、正面情绪分裂和负面情绪加重。此外，该研究还表明，ID患者左侧颞叶梭状回的ReHo明显升高，颞叶ReHo值与正性心境呈负相关，他们认为颞叶（尤其是梭状回）可以用于索引失眠特征和情绪状态的程度，并推测颞叶ReHo值升高可能是过度觉醒所致的负性心境、失眠持续时间、主观睡眠质量差进展的结果。一项荟萃分析指出，相较于健康个体，ID患者的颞叶ALFF和ReHo降低，颞叶的功能障碍可能是ID和记忆缺陷之间的联系^[41]，但这种联系的具体神经机制尚不明确。随着影像学技术的不断进步和研究的深入，有望更全面地揭示ID患者颞叶的功能异常，为ID的诊断和治疗提供更有针对性的方案；也将推动我们更深入地理解ID的病理生理学神经机制及神经影像学表现。

1.2.4 岛叶

       岛叶是情感通路重要的组成部分，不仅通过调节与内感受密切相关的觉醒水平来影响情绪识别的变化，包括愤怒和悲伤的识别。而且在认知功能中也发挥重要作用。脑岛功能活动异常被认为是病理性焦虑和失眠障碍的重要标志^[47]。具体来说，脑岛活动增加与ID患者的焦虑和抑郁水平密切相关，脑岛的激活状态对睡眠障碍和抑郁症状风险之间的关联具有调节作用^[48]。研究指出，ID患者在左脑岛和右杏仁核的ALFF值较高，左侧脑岛与前中央的FC值显著增加，更为重要的是，右侧杏仁核的ALFF值与过度觉醒量表（Hyperarousal Scale, HAS）评分及汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）评分均呈正相关。这些结果共同表明，ID患者的大脑中与觉醒和情绪相关的区域存在神经活动紊乱，这种紊乱与觉醒水平的延长有关，可能是导致入睡困难的重要神经影像学机制^[47]。此外，一项基于rs-fMRI探讨慢性ID患者肠道菌群与脑功能ReHo相互作用的研究中，发现右侧脑岛区ReHo存在异常^[49]，这项研究的结论指出，微生物组成与大脑功能异常和情绪、认知变化之间存在显著相关性，这可能对以微生物组为靶点的ID患者治疗干预具有重要临床意义。由此可见，岛叶作为情感通路的关键部分，其异常神经活动不仅影响情绪识别和认知功能，还与ID患者的睡眠质量、焦虑、抑郁等密切相关，提示特定大脑区域的ReHo异常可能是ID患者大脑活动变化的标志。这有望成为干预治疗ID患者抑郁、焦虑情绪的重要靶点。

1.3 小脑

       小脑主要参与控制运动、调节运动的平衡和肌肉张力等功能，同时也参与调节注意力、记忆力和语言等认知方面的功能，以及调节恐惧和情绪反应等。小脑也与睡眠密切相关，当小脑活动减少时，各种睡眠问题会伴随小脑损伤而出现，有研究表示，ID患者小脑、蚓部等脑区脑血流量减少与失眠或抑郁的严重程度呈负相关^[27]。基于体素的形态测量法发现ID患者PSQI总分较高与小脑灰质体积较小密切相关^[50]。DAI等^[51]也报道了ID患者与健康对照组之间双侧小脑功能的变化，这些变化与负面情绪有关。小脑后叶主要接收来自上行网状激动系统和大脑皮层的信息，上行网状激动系统在ID患者脑干和大脑皮层之间的信息传递中起着关键作用，可能是ID及其与精神症状合并症的大脑机制的重要网络^[27]。LIN等^[52]首次对ID患者小脑内功能连接组异常拓扑结构研究发现，ID可能由小脑功能连接组拓扑结构中的整体和局部特性异常所引发或加剧。国内研究者表明，ID组的双侧小脑后叶ReHo值升高，表明小脑后叶可能存在过度觉醒，并且可能与上行网状激动系统以及广泛大脑皮层组成觉醒通路；小脑后叶及扁桃体的ReHo值升高或许是这两个系统协同作用的结果。右小脑后叶的ReHo值与N3期睡眠（慢波睡眠）比例呈负相关，暗示小脑的自发活动水平升高可能是慢波睡眠抑制的原因或结果，并且ReHo值升高可能与慢波睡眠减少相关的睡眠感缺失、醒后未恢复感、日间精力不足、疲劳感和认知功能受损等有关^[37]。综上所述，小脑在睡眠调节、情绪管理和认知功能中发挥着多重作用。未来的研究应进一步探索小脑功能异常与失眠障碍之间的具体机制，以期为ID的预防和治疗提供新的靶点和策略。也可尝试结合心理学、神经科学等多学科，探讨小脑在情绪调节中的具体作用机制，从而通过干预小脑功能来改善负面情绪。

2 总结与展望

       fMRI作为一种安全、无创的技术，可直接评估ID患者大脑功能及结构变化，为进一步探讨ID神经病理学机制提供了方法，并为判断其发展和预后提供了技术支撑。当前研究已揭示失眠患者存在多个脑区的功能异常，包括额叶、丘脑、杏仁核、海马等，这些区域的功能连接及神经元活动与正常人有显著差异。随着fMRI技术的不断发展进步和数据分析方法的不断优化，我们将能更精确地描绘出ID患者脑功能异常的详细图谱。同时，结合遗传学、神经生物学等多学科研究，有望更进一步揭示失眠的深层机制，为开发更有效的治疗策略提供理论基础。此外，基于fMRI的脑功能评估也将有助于实现失眠的早期诊断和个性化治疗，从而改善患者的生活质量和社会功能。