0 引言

       疼痛是一种复杂的多维的体验，不仅造成负面的认知和情感反应，还包括自主神经系统的反应。此外，疼痛也是人体在受到潜在或实质性伤害时的一种保护性反应^[1]。根据持续时间和病理生理学机制，疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛两类。急性疼痛往往是短暂的，存在直接相关的特定的疾病或损伤。当急性疼痛超出损伤愈合期，持续存在大于3个月的疼痛则发展成慢性疼痛^[2]。在急性疼痛转变成慢性疼痛的过程中，慢性疼痛逐渐发展成一种独立且复杂的病理过程，且感觉传导过程也复杂化^{[3, 4]}。慢性疼痛不仅对患者的身体、心理及生活质量产生深远的影响，还对社会造成了巨大的负担，影响了全球超过30%的人口^[3]。这些社会负担主要体现在医疗资源的消耗、生产力的下降以及疼痛管理的经济成本增加。尽管慢性疼痛造成了如此巨大的社会影响，但目前为止，对其神经机制的理解仍然有限，尤其是上行传导和下行调制系统。在疼痛的病理生理过程中，下行疼痛调制系统（descending pain modulation system, DPMS）起着至关重要的作用。DPMS是一个复杂的神经网络，能够通过释放多种神经递质对疼痛信号进行易化或抑制，从而调控疼痛感知^{[5, 6]}。在慢性疼痛背景下，DPMS功能的异常被认为是疼痛慢性化的关键因素之一^{[7, 8]}。因此，深入了解DPMS在慢性疼痛中的作用机制对临床诊疗的策略有效实施极其重要。随着神经影像技术的进步，具有无创无辐射优势的MRI技术成为研究慢性疼痛DPMS结构和功能的强有力工具。本文就慢性疼痛患者DPMS的结构及功能改变的最新MRI研究进展予以综述，进一步探讨DPMS在慢性疼痛中的复杂性，从而为慢性疼痛诊治及管理提供神经影像学依据。

1 DPMS的生理机制

1.1 DPMS的组成及功能

       DPMS是内源性疼痛调制（endogenous pain modulation）中“自上而下”的疼痛控制通路，即从大脑到脑干^[9]。它通过多个脑区和多种神经递质协同作用，对传入的伤害性信号进行双向调节，其核心机制是通过下行通路抑制脊髓水平的疼痛信号传入，从而调节疼痛感知^[10]。DPMS的主要脑区包括前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）、前扣带皮层（anterior cingulate cortex, ACC）、下丘脑、杏仁核、蓝斑（locus coeruleus, LC）、中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG）、喙腹内侧髓质（rostral ventromedial medulla, RVM）等^{[11, 12]}。这些区域通过神经通路相互连接，共同形成了一个多层级的调控网络。其中PAG是DPMS中重要的中枢区域，能够调控皮层至远端脊髓的疼痛信号传递。DPMS调节疼痛的功能实现需要多种神经递质的参与，主要包括内源性阿片肽、去甲肾上腺素、5-羟色胺、γ-氨基丁酸等^[12]。内源性阿片肽通过激活PAG和脊髓背角的μ-阿片受体抑制疼痛信号的传递；LC产生的去甲肾上腺素通过激活α2-肾上腺受体对疼痛信号进行抑制；5-羟色胺在脑干或脊髓与其受体结合产生抑制性或兴奋性效应；γ-氨基丁酸为抑制性神经递质，参与调节PAG等区域的神经元活动，进而影响疼痛信号的下行抑制^{[5, 13, 14]}。

1.2 DPSM在疼痛感知中的调节作用

       DPMS通过一系列复杂的神经通路和递质交互作用，在生理上调节疼痛感知。这种调节作用始于参与疼痛认知和情绪处理的高级中枢，如PFC、岛叶、下丘脑、杏仁核等^[15]。高级中枢发出信号传递至PAG和LC等区域；LC和作为调节中心的PAG再将这些信号传至RVM及远端脊髓^{[11, 16, 17]}。PAG能够调控释放各种神经递质抑制疼痛信号的传递，发挥良好的镇痛作用^[18]。当疼痛信号从周围神经通过背根神经节传入脊髓时，DPMS被触发，释放抑制性神经递质，激活脊髓背角的抑制神经元，减少前突触传入痛觉信号的传递效率，从而降低疼痛感知^[19]。具体来说，DPMS可以通过激活脊髓的α-肾上腺素受体和5-羟色胺受体，产生抑制效应。在正常情况下DPMS可能处于持续活跃状态或在受到有害刺激时被激活^[20]。然而在病理状态下，DPMS可能出现功能异常，导致下行抑制减弱，从而增加疼痛感知的程度，使疼痛慢性化发展。

2 MRI技术在慢性疼痛研究中的应用

       慢性疼痛患者不仅存在感觉传递异常，还常出现神经系统结构和功能性改变。随着MRI技术及数据处理方法的精进，为深入理解慢性疼痛患者的DPMS的功能活动及结构连接性改变提供了有效工具^[21]。功能MRI（functional MRI, fMRI）基于血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）对比，在不引入外部对比剂的情况下，监测大脑活动区域的血流变化。一次成像即可分析出全脑不同脑区的功能变化特点，为研究人员了解大脑功能活动提供便利。扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种评估脑白质微结构和神经纤维走行的MRI技术。DTI通过测量水分子在组织中的弥散运动，揭示脑内神经纤维的走行方向及完整性，从而评估神经通路的结构连接性。高分辨结构MRI则可得到清晰的全脑图像，不仅可用于fMRI和DTI数据分析精确定位，而且可了解任意脑区的皮层厚度及体积等信息。

2.1 结构MRI研究

       基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）^[22]是一种在体素水平分析全脑体积变化的技术。在慢性疼痛的研究中，VBM被用来探索疼痛持续状态对脑灰白质体积的影响^[23]，特别关注疼痛处理、调节及感知的相关脑区。研究者可采用VBM方法系统地探索慢性疼痛患者DPMS相关区域灰白质体积的变化，并研究DPMS中特定脑区的结构性重塑。在小纤维神经病变导致的慢性疼痛患者中，研究发现岛叶及额叶体积减低^[24]，可能与慢性疼痛感知机制存在一定的关联。海湾战争退伍军人的研究中显示，患有慢性肌肉骨骼疼痛的退伍军人双侧岛叶体积减小，左侧岛叶体积与疼痛症状存在相关性^[25]。ZHANG等^[26]的研究发现，这类退伍军人的PAG体积增大而RVM体积减小，其中PAG肥大可能是神经元适应性变化而导致的结构代偿改变，也被认为是镇痛系统功能障碍。LI等^[27]对持续6个月以上的无兆性偏头痛患者的研究中发现双侧下丘脑、PAG、LC、RVM区域存在体积减小。另一项无先兆偏头痛^[28]研究中，研究人员发现脑干处的脊髓三叉神经核中灰质体积减小。纤维肌痛患者中存在背外侧PFC体积减小的现象^[29]。以上研究提示慢性疼痛患者中DPMS相关区域的结构可能发生重塑性改变，评估这种改变，可通过分析灰质体积的变化。DPMS相关脑区灰质体积的改变可能是慢性疼痛患者DPMS结构异常的客观证据。同时，HUYNH等^[10]选择健康人群通过条件性疼痛调节（conditioned pain modulation, CPM）范式研究其DPMS调节特征，探讨疼痛对下行调节中脑区结构改变的影响，发现PFC灰质体积增大与CPM评分呈负相关；其中PFC包括了慢性疼痛感知和调控的中心枢纽^[30]，PFC体积改变可能导致了疼痛慢性化。尽管慢性疼痛患者的DPMS相关区域灰质体积的异常可能提示其结构的异常，但未来仍需大量系统的试验来重复检测这一结果的准确性。

       基于表面的形态学测量（surface-based morphometry, SBM）^[31]是一种分析脑皮层结构的方法，与VBM不同，SBM着重测量皮层参数，如皮层厚度、表面积和褶皱度等。SBM为研究慢性疼痛患者的脑皮层结构变化提供了精确的方法^[23]，尤其是在探索疼痛对DPMS相关区域的潜在影响。在一项三叉神经痛患者灰白质结构异常研究中，人们发现PAG和PFC皮层厚度减小^[32]。LIU等^[33]却发现带状疱疹后遗神经痛患者PFC增厚的情况。研究还发现慢性偏头痛出现了岛叶皮层厚度减小^[34]，且在慢性炎症性关节病所致的慢性疼痛患者中，学者们发现岛叶皮层体积的改变可能参与慢性疼痛的自主神经改变^[35]。较多研究中发现了慢性疼痛患者DPMS中岛叶和前额叶皮层结构的异常，但研究结果却存在差异，这可能与疾病疼痛的性质、成像设备或数据处理技术的不同有关。

       结构MRI研究大多采用高分辨3D T1加权成像数据，能够有效地揭示DPMS相关脑区灰白质体积及皮层厚度的变化，同时也适用于重复测量和长期跟踪；但结构MRI对于疼痛早期的敏感性和特异性可能不足，且在不同设备和图像分析方法可能导致结果的可重复性和比较性问题存在差异。未来需进行多模态成像结合或结合大数据和机器学习方法，以全面了解DPMS的神经机制，也为慢性疼痛的综合理解提供更深的见地。

2.2 fMRI研究

       fMRI技术使研究人员能够识别与疼痛处理相关的脑区活动变化。在慢性疼痛患者中，相关区域表现出异常激活模式，这显示了DPMS功能的变化。在一项慢性腰痛患者DPMS神经机制研究中，研究人员发现介导疼痛情感处理和自上而下调节疼痛的前扣带皮层和背外侧PFC区域活动显著降低，这可能与DPMS功能障碍有关，从而导致腰痛慢性化^[36]。慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征会导致盆腔和/或生殖区域出现慢性疼痛的症状。静息态fMRI研究揭示了这类患者存在PAG区域平均低频振幅（mean amplitude of low-frequency fluctuations, mALFF）增高，并与数字评定量表评分呈正相关^[37]。这种异常激活可能与其病理性疼痛状态相关。一项质子磁共振波谱研究中表明，慢性偏头痛患者PAG区域的谷氨酰胺/水比例显著高于健康对照组^[38]。这一发现提示PAG的神经化学水平增高可能影响偏头痛的慢性化。慢性疼痛患者DPMS相关区域的活性减低或增加可能与疾病种类或研究方法差异相关，但这些区域的异常改变是由下行调节系统引起的，为理解DPMS功能改变提供了关键证据。

       功能连接（functional connectivity, FC）分析通过评估脑内不同区域BOLD时间序列的相关性，揭示区域间的连接效能和相互作用^[39]。基于种子点的FC分析是临床研究中的一种常用方法，它操作简单且敏感度较高。研究者可将DPMS相关脑区设为感兴趣区（region of interest, ROI），探究神经通路的连接性改变及其与临床症状的关联，这有助于理解DPMS内的网络协调及信息流动。例如，LI等^[40]在研究带状疱疹患者时，分析了DPMS的主要控制中心PAG与全脑的FC。他们发现患者PAG与喙侧前扣带皮层和PFC的连接减弱，暗示下行疼痛抑制系统功能受损；与此同时，PAG与丘脑、后扣带皮层、楔前叶等连接增强，表明PAG还参与处理上行伤害性刺激。由此可见，DPMS在疼痛处理中具有抑制和促进双向作用。另外，MILLS等^{[41, 42]}在慢性疼痛的研究中发现，三叉神经和颞下颌关节疾病患者的脑干疼痛控制区域内FC显著增强。其中，三叉神经痛患者的PAG和LC与高级中枢的部分区域连接度较高，而颞下颌关节疾病患者在某些脑干疼痛控制区域表现出较大的动态FC变异性。这些变化可能提示在伤害性刺激传入时，DPMS部分区域对疼痛产生了促进作用，从而增强伤害性传递至大脑更高区域，促使疼痛感知的持续。在偏头痛、纤维肌痛及强直性疼痛患者中同样能观察到DPMS的FC改变^{[29, 43, 44, 45, 46]}。人们在健康人群中通过CMP范式结合静息态fMRI评估DPMS抑制或促进作用，发现抑制组中运动皮层与PAG之间的静息态FC增强，促进组中杏仁核和岛叶之间的静息态FC增强^[10]，这提示了健康人群中DPMS生理性作用，而当这些区域发生潜在性改变时，可能导致慢性疼痛的发生。

       fMRI技术揭示了慢性疼痛关于病理和治疗机制等多个重要方面，帮助研究人员更好地理解DPMS感知和调控疼痛的机制，揭示了脑区活动与疼痛处理的联系。研究者还能通过fMRI技术动态监测神经活动，评估DPMS的功能状态。但同时fMRI也存在一些挑战和局限性。fMRI在时间和空间分辨率上存在限制，导致其很难捕捉到神经快速变化的过程；其次研究结果受样本大小、统计方法选择和假设检验的影响。通过更深入地理解DPMS在慢性疼痛中的脑区活动模式，未来的研究可针对个体差异及精准的疼痛分类进行治疗策略的选择，实现疼痛管理的个性化。

2.3 扩散MRI研究

       在慢性疼痛研究中，最常用的扩散MRI技术是DTI，主要用于评估与疼痛相关的脑区脑白质微结构和神经纤维的完整性。这一技术能够揭示神经通路的结构连接性，并探索内源性疼痛调节系统的潜在性改变。先前的研究使用DTI来分析疼痛处理中的自上而下调节区域的解剖连接性，发现在健康人群中PAG与楔状核、前额叶皮质、杏仁核、丘脑、下丘脑和双侧RVM之间存在显著的连接性^[47]。后来，MARCISZEWSKI等^[48]的研究发现，在偏头痛患者中，PAG/楔状核区域的平均扩散率（mean diffusivity, MD）增高，试验期间这一指标恢复至对照水平，随后再度上升；结合脑干其他区域MD值和各向异性分数（fractional anisotropy, FA）异常改变，这些扩散指标的变化可能表明调节信号激活了PAG参与的上行三叉神经通路，从而导致疼痛感知增强。在一项海湾战争退伍军人的研究^[49]中，研究发现脑干背侧纵束FA值减低与疼痛增加显著相关。背侧纵束被认为是下行镇痛通路，由下丘脑通过PAG向下投射至脊髓背侧。由此，背侧纵束的FA值减低可能提示DPMS结构异常，从而导致疼痛持续增加。此外，该团队对于海湾战争退伍军人脑干损伤的最新研究中发现连接下丘脑、PAG和RVM的纤维束脑干-脊髓束FA值降低与疼痛强度增加也存在显著的相关性^[26]。研究还发现，经典型三叉神经痛患者中存在岛叶和前扣带皮层白质束结构连接性丧失的现象，并且两者之间的功能连接也存在异常^[50]；前扣带皮层是DPMS中的结构之一^[11]，这可能提示DPMS调制机制的失常。总之，DTI提供了DPMS相关脑区及其连接路径结构完整性的证据，有助于研究者更深入理解疼痛下行调节的神经机制。

3 小结与展望

       多模态MRI方法不仅增进了我们对慢性疼痛中DPMS作用机制的理解，还为疼痛的个体化治疗提供了可能的生物标志。例如，通过识别特定的功能活动或结构连接性的改变，可以帮助预测患者对特定治疗的有效性，进而指导更为精确的治疗方案，从而为慢性疼痛患者缓解痛苦，提升生活质量。但部分MRI技术在时间和空间分辨上限制了研究的精细化发展，未来结合遗传学、分子生物学等跨学科方法将有助于更好地理解慢性疼痛的复杂性和个体差异。总之，MRI技术在慢性疼痛DPMS研究中的应用，开启了对慢性疼痛机制深入了解的新篇章。