0 引言

       大脑作为中枢神经系统最高级的部分，探索研究大脑的正常发育长久以来都是热点问题。半球偏侧化是人脑的基本组织结构^{[1, 2, 3]}，这种偏侧化不是随机的，而是由赋予进化功能优势的结构设计的独特模式形成的结果，大脑结构和功能的偏侧化可以使每个半球在处理特定任务时占主导地位^[4]，有利于个体更加高效地同时处理多种任务、促进大脑半球之间的平行处理以及互补作用，避免两半球相互干扰或冲突、避免大脑半球之间功能的无用重复、减少反应时间、改善感知或运动能力^{[5, 6, 7]}，对于个体生存进化具有重大意义。在磁共振领域，人工智能和深度学习算法建立的神经影像全脑定量计算工具是目前发展的热点，这也让大脑精细化分区成为可能。现有研究表明，大脑在胎儿时期已经存在左右不对称性^{[8, 9, 10]}，然而人类大脑的结构和功能在发育成熟的过程中，左右大脑半球偏侧性不断发生演变^[4]。对于大脑正常结构和发育的研究有助于识别异常的发育轨迹，且新生儿期大脑偏侧性是日后结构与功能偏侧化的分化演变的基础，有关此时期全脑定量精细化偏侧性的分布特征并未明确，且相关研究相对较少，为此，本研究以健康足月新生儿为研究对象，旨在探究新生儿时期大脑偏侧性的分布特征及脑区体积偏侧性系数与行为神经测查法评分之间的相关性，拓展对早期大脑正常发育的认识，为今后大脑偏侧性发展演变研究提供理论基础。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，已获得西安交通大学第一附属医院伦理委员会的批准，受试者的监护人均签署MRI检查知情同意书。本研究为横断面研究，回顾性收集自2010年11月至2017年9月在我院因窒息、轻度肺炎等原因接受颅脑MRI检查的新生儿共664例，纳入标准：足月新生儿（胎龄：37~42周，MRI检查日龄≤28天）磁共振图像资料完整，包括3D T1WI、T2WI图像；新生儿临床资料（新生儿出生指标：出生体质量、头围、身长；临床病史、诊断、实验室检查等）完整；新生儿行为神经测查评分（Neonatal Behavioral Neurological Assessment，NBNA）完整。排除标准：（1）常规MRI异常，包括脑内出血、局灶性白质损伤、缺氧缺血性脑病、弥漫性白质高信号、代谢性疾病、脑室周围白质软化、皮层梗死、室管膜下囊肿、先天畸形、脑内感染等；（2）图像伪影。根据标准，最终纳入64名健康足月新生儿，具体纳排流程见图1。

       64例新生儿中，男43例，女21例；胎龄（39.46±1.17）孕周；出生体质量（3 261.88±608.95）g；出生头围（34.38±2.92）cm；出生身长（49.82±3.21）cm；MRI检查日龄（10.94±6.90）天；5-min Apgar评分（9.42±0.92）分；10-min Apgar评分（9.82±0.44）分；NBNA行为能力评分（9.73±1.34）分；NBNA主动肌张力评分（6.03±1.75）分。

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图1  研究对象的纳排流程图。
Fig. 1  Flowchart of research object.

1.2 扫描设备及参数

       采用GE Signa HDxt 3.0 T MRI设备，8通道新生儿专用头部线圈进行头颅扫描。因新生儿在扫描过程中大多不能配合，为确保MRI检查顺利进行，需要在检查前给予新生儿镇静，责任护士依据临床主管医生的指示，在MRI检查前30分钟主要使用10%水合氯醛0.5 mL/kg镇静，检查时并使用耳塞和海绵垫进行听力保护，新生儿使用水合氯醛严格按照相关指南进行，且对后续观察和随访进行监控。

       所采集MRI序列、参数如下：采用快速扰相梯度回波序列采集三维T1加权图像：重复时间10.28 ms，回波时间4.62 ms，矩阵256×256，层厚1 mm，视野240 mm×240 mm，体素大小1 mm×1 mm×1 mm。

1.3 数据处理

       获取的新生儿T1图像在联影智能科研平台（uAI Research Portal）^{[11, 12, 13]}进行自动化处理。步骤包括对T1图像进行偏差场校正、将图像重采样到算法空间，灰度值标准化到[-1，1]、基于算法模型得到去颅骨的Mask、基于Developing Human Connectome Project (dHCP)模板^[14]将T1数据分割为87脑区，最终通过3D-Slicer软件（Version 4.11.0-linux-amd64）计算得到新生儿87个大脑区域体积。该平台集成了基于VB-Net网络结构的深度学习分割模型^{[15, 16]}。具体而言，dHCP分割模型由489例T1数据训练获得，整个推理框架采用VB-Net的网络结构以及由粗到细的二阶段分割策略，在122例测试集上达到Dice值0.834的分割正确率。其中，dHCP模板包括4个额叶结构，4个顶叶结构，4个枕叶结构，24个颞叶结构，8个枕颞叶结构，22个皮层下结构，4个岛叶结构，8个扣带回结构，2个侧脑室结构，2个小脑结构，胼胝体、脑干、脑脊液以及2个其他结构。

1.4 神经行为学评估

       神经行为学采用新生儿20项行为神经测查法^[17]，包括5个部分：行为能力（6项）、主动肌张力（4项）、被动肌张力（4项）、原始反射（3项）、一般评估（3项），每个项目包含3个分度（0、1、2分）。神经行为学测评由一位20多年临床工作经验的儿童保健科医师评估，本研究主要针对新生儿感觉运动功能发育的行为能力与主动肌张力进行分析，前者包含对光刺激反应减弱、对格格声反应减弱、非生物听定向反应（对格格声反应）、非生物视定向反应（对红球反应）、生物性视和听定向反应（对说话的人脸反应）及可安慰性，后者包含头竖立反应，手握持、牵拉反应和支持反应。

1.5 统计学方法

       应用 Matlab（版本2021b, MathWorks, USA）与SPSS software（Version 26.0; IBM, Armonk, New York, USA）统计软件进行统计学方法分析。获得87个大脑区域的体积后，继而计算偏侧性系数（lateralization index, LI）=100×（VL-VR）/（VL+VR），（V：脑区体积），LI>0代表左侧偏向性，LI<0代表右侧偏向性，进而利用t检验/秩和检验分析各脑区左右偏侧性分布特征。此外，在LI差异具有统计学意义的脑区中，进一步将LI与行为能力评分及主动肌张力评分之间采用偏相关进行分析，以目标指标为自变量，相关变量校正后观察对偏侧性的影响，探索LI与目标指标间的相关性，P<0.05时认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 大脑87脑区体积偏侧性

       结果显示，新生儿期大脑区域体积已经呈现明显的左右偏侧性分布特征，且多数脑区表现为右侧偏向性（LI<0），其中主要包括颞叶、岛叶白质、海马及扣带回等区域，以海马旁回后部白质为最（LI=-17.36）；部分左侧偏向性（LI>0）的脑区主要分布在枕叶、丘脑、尾状核、侧脑室及小脑等区域，以海马旁回前部灰质最为显著（LI=10.88），如表1所示。

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表1  脑区偏侧性分布特征
Tab. 1  Characteristics of lateralized distribution of brain regions

2.2 大脑区域体积LI与神经行为相关性

       相关性分析结果显示枕叶白质（r=-0.303，P=0.015）、枕叶灰质（r=-0.315，P=0.012）、海马（r=-0.332，P=0.007）及扣带回后部白质（r=-0.263，P=0.035）的LI与主动肌张力评分之间呈现出负相关，但是我们并未发现各脑区的LI与行为能力评分之间存在相关性（图2）。

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图2  脑区偏侧性系数与主动肌张力评分的关系。LI：偏侧性系数。
Fig. 2  Relationship between the LI of brain regions and active muscle tone score. LI: lateralization index.

3 讨论

       本研究基于集成人工智能和深度学习算法的联影智能科研平台对新生儿大脑体积实现定量计算，探究大脑区域体积偏侧性特征及LI与行为神经测查法评分之间的相关性，结果显示新生儿期大脑区域体积已经呈现明显的左右偏侧性分布特征，且多数脑区表现为右侧偏向性；同时我们发现枕叶白质、枕叶灰质、海马及扣带回后部白质的LI与主动肌张力评分之间呈现出负相关，但并未发现各脑区的LI与行为能力评分之间存在相关性，提示主动肌张力在以上区域呈右半球优势分布。本研究拓展了对大脑体积偏侧性早期发育的认识，为未来进一步揭示大脑偏侧性相关疾病机制提供重要参考依据。

3.1 大脑87脑区体积偏侧性分析

       大脑结构和功能的偏侧化对于个体而言具有重大意义，大脑结构是相关功能实现的基础，大脑结构的偏侧化对功能专业化至关重要，本研究发现在新生儿阶段大脑区域体积已呈现出显著的偏侧性特征，符合大脑的不对称性是在产前或大脑成熟的早期阶段形成的结论^[18]，同时我们发现大脑体积偏侧性在全脑范围中分布广泛，在41对脑区中，31对存在左右偏侧性，且绝大多数脑区表现为右侧偏向性，一定程度上表明右半球发育较早，更多地承担生命早期所需的各种功能^[10]，因为右脑维持着生存所必需的功能，包括视觉空间和情感处理，这使其早期发育具有适应性，在人脸及面部表情的识别、非言语刺激等方面，右半球系统地优于左半球，此外，建立右侧化的额顶叶网络^{[10, 19]}能够对特别是对重大和意外的刺激做出探测，所有的功能对新生儿来说都至关重要。

       本研究结果显示，大脑体积偏侧性广泛分布于颞叶、枕叶区域，颞叶体积以右偏为主，枕叶则左偏为主，结果与LEHTOLA等^[20]、TANAKA等^[21]的结果一致；具体而言，我们发现颞上回后部、颞前叶、梭状回、海马、海马旁回后部等区域体积均呈现显著的右侧偏侧性，枕叶灰、白质体积呈现较为显著的左侧偏侧性，功能上，颞叶主要负责听觉、语言理解、嗅觉、记忆、联想等高级神经活动，颞上回在听觉加工中发挥重要作用，也包含着感觉性语言中枢Wernicke区^{[22, 23]}，颞上回中部及颞横回存在听觉中枢；位于钩回和海马回前部的嗅觉中枢接受双侧嗅觉纤维的传入；颞叶前部与记忆、联想和比较等高级神经活动有关；颞叶内侧面属于边缘系统，海马是其中的重要结构，与记忆，精神行为，和内脏功能有关；枕叶负责一切有关视觉的感知，以上颞、枕叶区域出现偏侧性，提示负责视听感觉等低级别功能的相应脑区在生命早期优先发育，此外生后环境能够影响大脑发育，且声光等外界刺激能够加速相应大脑区域的生长发育^[24]，提示以上结果是大脑内在发育与生后外界环境刺激共同作用的结果。

       我们的结果中显示枕叶灰、白质体积在新生儿期均已经出现了左侧不对称性，但我们并未发现额叶表现出偏侧性特征，这与在健康成人中^[25]观察到的典型的额-枕叶模式（最早于1976年由LeMay所提出的雅科夫列维扭矩（Yakovlevian torque），指右侧大脑相对于左侧略微向前弯曲或扭转的趋势，即正中矢状面沿顺时针旋转，结果是右侧额叶和左侧枕叶横跨中线，引起右侧额叶和左侧枕叶体积大于对侧^{[4, 26]}）结果不一致，表明枕叶较额叶更早地发育，也契合大脑整体由后向前的发育轨迹^[27]，而涉及高级认知功能的额叶在新生儿期尚未建立结构的专业化，即额叶结构及功能的偏侧化是在生长发育的过程中逐步建立、完善的。

       新生儿期脑区体积的丘脑左偏和海马右偏也是我们研究的另一发现，这与既往SOTARDI等^[28]、RATNARAJAH等^[29]、CELIK等^[30]的结果一致。丘脑作为大脑中枢的重要组成部分，在调节中枢神经系统的分布式网络中起着至关重要的作用^[31]，参与多种认知功能并整合大脑皮层的各种信息；海马是与学习和记忆密切相关的高级脑功能区域^[32]。既往研究^[33]结果显示，丘脑体积呈左侧化，海马体积呈右侧化，且从青年到老年，其偏侧性出现保留，并未消失或出现翻转，以上结果共同表明丘脑及海马体积在生命早期已经发生偏侧化，且二者体积的偏侧性在生命的整个过程中并未发生翻转，相对于对侧，左侧丘脑及右侧海马可能更多地承担生命活动中所需的各种功能。此外，我们也观察到了MACHADO-RIVAS等^[8]在98名胎儿[胎龄（29±5）周]的研究中得到的结果，侧脑室及尾状核呈左侧偏向性，提示侧脑室、尾状核偏侧性的出现发生在产前。

3.2 大脑区域体积LI与神经行为相关性分析

       大脑结构成熟是神经功能发育的基础，结构不对称的出现是大脑早期发育的一个基本特征^[18]，结构的偏侧化是功能专业化的基础，脑区体积的LI与神经行为相关性分析结果显示，不论是否校正胎龄、体质量等因素的影响，枕叶白质（r=-0.303，P=0.015）、枕叶灰质（r=-0.315，P=0.012）、海马（r=-0.332，P=0.007）及扣带回后部白质（r=-0.263，P=0.035）的LI都与主动肌张力评分呈负相关关系，提示主动肌张力在枕叶灰、白质、海马及扣带回后部白质呈右半球优势分布。新生儿NBNA主动肌张力的评估，主要涉及头竖立反应，手握持、牵拉反应和支持反应等粗大运动的评估^[17]，既往研究显示，握持反射是由脑干介导的原始反射之一，随大脑成熟在3~6月龄被整合消失^[34]，在病变累及额叶的情况下可能重新出现，具体而言，初级运动区前方的内侧或外侧额叶皮层（即辅助运动区、运动前皮层和扣带运动皮层）的病变可能引起手掌握持反射的复现^[35]，在新生儿期，我们发现扣带回后部白质的LI与主动肌张力评分呈负相关，但我们并未发现额叶表现出左右偏侧性，推测与额叶在发育过程中较晚^[27]有关。此外，有研究表明，婴儿在目标抓握过程中展现出姿势-视觉-手动系统之间的抓取协调^[36]：婴儿转动他们的头部和躯干（头竖立反应、支持反应），在抬起手臂之前在视觉上定位物体，进而抬起手臂抓握目标。枕叶作为视觉中枢，我们发现枕叶灰质、白质的LI与主动肌张力评分呈负相关，与以上结果相符。同时我们也发现海马的LI与主动肌张力评分呈负相关，可能海马在新生儿期参与主动肌张力的构成。但我们发现以上脑区的相关性系数较低，推测原因是在生命发育早期的结果，相关功能在发育的过程中逐步建立与完善。此外，在行为能力方面，其测评内容包括对光刺激反应、对格格声反应、非生物听定向反应、非生物视定向反应、生物性视和听定向反应及可安慰性^[17]，主要体现新生儿对外界不同类型刺激的反应，结果显示我们并未发现大脑区域体积LI与行为能力评分间存在相关性，推测在出生后短期内外界环境的交互刺激并未显著影响有关行为能力功能的脑区偏侧化，提示其结构及功能的侧化是在发育过程中与外界的交互中逐步建立并成熟的。

       本研究的局限性：（1）样本量相对较少，后续将扩大样本量；（2）目前联影智能科研平台的87脑区分割仅能用于新生儿，后续需要跨较大年龄段进一步探究更大人群中的偏侧性概况及发育变化情况；（3）关于大脑早期成熟的正常发育轨迹和半球偏侧性的演化等重要问题本文并未涉及。一些神经系统疾病（阅读障碍、精神分裂症、双相情感障碍和孤独症等^{[37, 38, 39]}）与大脑偏侧性的缺陷密切相关，探究大脑偏侧性的正常发育和变化对于发现这些异常疾病意义重大^[10]，可能会对未来进一步揭示大脑偏侧性与相关疾病之间内在联系提供重要见解。

       综上所述，本文主要探讨足月新生儿大脑体积偏侧性的概况，为生后进一步适应环境变化奠定基本的偏侧性分化基础；此外也探索脑区LI与神经行为学之间的相关性，拓展了对大脑早期正常发育的认识。