0 引言

       脑白质损伤是新生儿期最常见的脑损伤，其中以局灶性脑白质损伤（punctate white matter lesions, PWML）最为常见，发生率为20%~50%^{[1, 2]}。该损伤的特征性表现为分布于侧脑室旁及半卵圆中心的点状、线状或簇状T1WI高信号，T2WI等或低信号^[3]。PWML可导致运动、认知及语言等发育异常，甚至可发展为脑瘫，严重影响患儿身心健康发展^{[1, 3]}。已有研究表明损伤位置是判断预后的重要指标之一^{[4, 5]}，但PWML病灶散在、多发且位置多变，其分布特征还有待进一步阐明。病灶概率映射可通过常规MRI对病灶进行标记后与标准图谱配准，随后进行重叠或比较，以确定病灶累及的共性及差异性区域，可为多发病灶的好发部位及分布特征评估提供新方案。近期研究中采用的以侧脑室中线为界将病灶分为前、后部的方案^[5]以及病灶概率图^[6]可用于病灶分布的粗略评估，但尚不能进行准确定位。因此，本研究采用基于T1WI的病灶概率映射方法细化PWML好发区域并探究其时空分布规律，为识别不良发育结局的责任病灶奠定基础。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵循《赫尔辛基宣言》，经西安交通大学第一附属医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批文号：XJTU1AF2020LSL-005。

       回顾性纳入2011年8月至2017年11月期间在我院行MRI检查且诊断为PWML的新生儿，纳入标准：（1）胎龄<42 w；（2）MRI检查日龄（出生至行MRI检查时的年龄）≤28 d；（3）经常规MRI诊断为PWML者。排除标准：（1）合并发育畸形者；（2）临床信息不全者；（3）T1WI图像头动伪影明显者。

1.2 扫描设备及参数

       所有研究对象均采用3.0 T MR扫描仪（GE Signa HDxt），8通道新生儿专用线圈（中国辰光）扫描。扫描序列及参数如下：（1）3D-T1WI序列，TR 10.18 ms，TE 4.62 ms，层厚1 mm，无间隔，FOV 24 cm×24 cm，采集矩阵128×128；（2）T2WI序列，TR 4200 ms，TE 118.91 ms，层厚4 mm，无间隔，FOV 18 cm×18 cm，采集矩阵320×320。

1.3 MRI图像判读

       纳入研究对象的MRI图像分别由2名具有丰富经验的影像科医师（9年及10年影像诊断经验的中级职称医师）独立进行判读，根据Child's分级标准^[7]分为轻度（Child's Ⅰ-Ⅱ级）和重度（Child's Ⅲ-Ⅳ级），并进一步按胎龄分为早产和足月组。两人分级结果不一致时，经讨论决定分级结果并进行下一步分析。

1.4 图像分析及后处理

       采用多视图网络融合方法^[8]对3D-T1WI图像进行去颅骨预处理后，手动标记病灶区域并通过Matlab 2010a（Math Works, Natick, MA, USA）计算病灶体积。将预处理后的图像与约翰霍普金斯大学（John Hopkins University, JHU）新生儿T1WI脑模板配准并与相应的图谱叠加，最终生成PWML概率映射图并计算病灶在不同区域的分布概率（累及区域病例数/总例数×100%）。具体流程见图1。

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图1  局灶性脑白质损伤病灶概率映射流程图。
Fig. 1  The lesion probabilistic mapping flow chart of punctate white matter lesions.

1.5 统计学分析

       统计学分析采用SPSS 17.0（SPSS Inc., Chicago, IL, USA）软件进行。Mann-Whitney U检验及卡方检验用于组间人口学信息和病灶体积的比较分析。2位医师对PWML分级评估的一致性采用Kappa检验，Kappa值<0.20表示一致性差，0.21~0.40表示一致性一般，0.41~0.60表示一致性中等，0.61~0.80表示一致性较好，0.81~1.00表示一致性很好。P<0.05时认为差异具有统计学意义。组内不同脑叶间病灶体积的比较采用配对秩和检验，经Bonferroni校正，P<0.008（0.05/6）时认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 入组资料

       2位医师对PWML分级一致性的Kappa值为0.897（P<0.001），一致性较高。最终符合纳排标准的共94例，其中轻度PWML组60例（早产24例，足月36例），重度PWML组34例（早产20例，足月14例）。纳排流程见图2，人口学信息见表1、2。

       与轻度PWML相比，重度PWML新生儿胎龄、校正胎龄及出生体质量均显著降低，MRI检查日龄明显延长（P<0.05）。轻、重度PWML早产儿的胎龄及校正胎龄均显著低于足月儿（P<0.001），出生低体质量仅在轻度PWML组的早产儿中显著低于足月儿（P<0.001）。

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图2  纳排流程图。
Fig. 2  Inclusion and exclusion flow chart.

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表1  轻度与重度PWML人口学信息表
Tab. 1  Demographic information of mild and severe PWML

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表2  早产与足月PWML人口学信息表
Tab. 2  Demographic information of the preterm and term PWML

2.2 PWML病灶概率映射图

2.2.1 轻度PWML

       早产组PWML病灶分布的区域（图3）主要包括（病灶分布概率前三的区域）：右侧丘脑后辐射（29.17%）、左侧丘脑后辐射（20.83%）、右侧上纵束（20.83%）、右侧缘上回（16.67%）、右侧上放射冠（16.67%）、左侧后放射冠（16.67%）及双侧角回（16.67%）。

       足月组PWML病灶分布区域（图3）主要包括（病灶分布概率前三的区域）：右侧丘脑后辐射（16.67%）、左侧丘脑后辐射（13.89%）、双侧角回（13.89%）、右侧缘上回（8.33%）、右侧额下回（8.33%）以及右侧前放射冠（8.33%）。

       轻度PWML在早产和足月儿的分布均以颞顶叶为主，共同累及的区域包括：丘脑后辐射、角回及缘上回。以足月儿为参照，早产儿损伤范围增加，且向前方延伸（图4）。

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图3  轻度局灶性脑白质损伤病灶概率映射图。
Fig. 3  Lesion probabilistic map of mild punctate white matter lesions.

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图4  轻度PWML病灶在早产及足月新生儿的分布比较。注：为降低个体差异的影响，对≥2例PWML累及区域进行显示。PWML：局灶性脑白质损伤。
Fig. 4  Comparison of distribution of mild PWML between preterm and term neonates. Note: To reduce the effect of individual differences, PWML that occurred at a homologous region in two or more cases are shown. PWML: punctate white matter lesions.

2.2.2 重度PWML

       早产组PWML病灶分布的区域（图5）主要包括（病灶分布概率前三的区域）：双侧丘脑后辐射（55.00%）、左侧颞中回（55.00%）、双侧角回（50.00%）、左侧上纵束（50.00%）、右侧上纵束（45.00%）、双侧缘上回（45.00%）及左侧上放射冠（45.00%）。

       足月组PWML病灶分布区域（图5）主要包括（病灶分布概率前三的区域）：双侧丘脑后辐射（57.14%）、左侧角回（57.14%）、双侧上放射冠（50.00%）、左侧矢状层（50.00%）右侧后放射冠（42.86%）、左侧顶上小叶（42.86%）。

       重度PWML在早产和足月儿主要分布于额颞顶叶，且损伤分布范围较一致。共同累及的区域包括：丘脑后辐射、角回及上放射冠（图6）。

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图5  重度局灶性脑白质损伤病灶概率映射图。
Fig. 5  Lesion probabilistic map of severe punctate white matter lesions.

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图6  重度PWML病灶在早产及足月新生儿的分布比较。注：为降低个体差异的影响，对≥2例PWML累及的区域进行显示。PWML：局灶性脑白质损伤。
Fig. 6  Comparison of distribution of severe PWML between preterm and term neonates. Note: To reduce the effect of individual differences, PWML that occurred at a homologous region in two or more cases are shown. PWML: punctate white matter lesions.

2.3 PWML病灶体积比较

       轻度PWML总体积及其在各脑叶的体积均显著低于重度PWML（P<0.001，图7A）。轻度PWML组中，病灶体积于颞顶叶>额叶>枕叶（P<0.008）；与足月儿相比，仅颞叶病灶体积在早产儿中显著增大（P=0.017，图7B）。重度PWML组额顶颞叶病灶体积显著高于枕叶（P<0.008），且早产和足月间各脑叶病灶体积差异无统计学意义（P>0.05，图7C）。

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图7  轻重度 PWML在不同脑叶的体积分布比较。7A：轻度与重度PWML各脑叶及全脑病灶体积比较；7B：轻度PWML早产及足月儿各脑叶病灶体积比较；7C：重度PWML早产及足月儿各脑叶病灶体积比较。注：数据以中位数和四分位数间距表示，*代表P<0.05，7A中**代表P<0.001，7B、7C中**代表P<0.008。PWML：局灶性脑白质损伤。
Fig. 7  Comparison of the PWML volume in different brain lobes. 7A: Comparison of the total PWML volume and the lesion volume of different lobes between mild and severe groups; 7B: Comparison of lesion volume of different lobes between preterm and term neonates with mild PWML; 7C: Comparison of lesion volume of different lobes between preterm and term neonates with severe PWML. Note: Data are presented as median and interquartile intervals, * represents P<0.05, ** for P<0.001 in 7A, ** for P<0.008 in 7B and 7C. PWML: punctate white matter lesions.

3 讨论

       本研究通过基于T1WI的病灶概率映射探究新生儿PWML的时空分布规律，结果显示轻度PWML主要分布于颞顶叶，胎龄越小损伤范围越大并向额叶延伸；重度PWML广泛分布于额顶颞叶，且早产和足月的分布范围基本一致。本研究首次将PWML病灶映射至脑图谱，有助于理解不同胎龄PWML空间分布的病理生理基础，同时可为后期识别不同神经发育结局的责任病灶提供思路。

3.1 轻重度PWML分布差异

       轻度PWML可随发育进程在常规MRI上逐渐消失而被临床忽略^[3]。本研究发现轻度PWML好发于颞顶叶，尤其是丘脑后辐射近脑室侧及角回，这种分布模式与不同脑发育成熟度下少突胶质细胞前体细胞损伤有关^[9]。少突胶质细胞在胚胎期的发育遵循由前向后的发育顺序，孕23~32 w时，出现由侧脑室背侧生发基质起源的少突胶质细胞迁移^{[10, 11]}。若此时发生缺血缺氧或炎性反应，可导致早产儿发生背侧生发基质附近的颞顶叶区域的PWML。除径向迁移外，此发育阶段还伴有在中间区近脑室侧和室管膜下区少突胶质细胞的横向迁移^[12]。孕28~34 w时，这些横向迁移的少突胶质细胞逐渐转变为径向迁移^[13]，该时间窗不仅是脑室周围白质纤维发育的重要时期，也是发生白质损伤的高峰时期。因此，少突胶质细胞径向和横向迁移受阻可能是早产儿PWML较足月分布广泛的主要原因。而在足月儿，脑内细胞迁移主要与活跃的背外侧室管膜下区中间祖细胞分化的少量少突胶质细胞有关^[14]。已有动物实验表明，室管膜下区起源的少突胶质细胞同样易受到缺血缺氧损伤，尤其在细胞优先迁移至白质的足月时期^{[13, 15]}。由此可见，足月儿PWML同样易累及颞顶叶，且分布范围相对较局限。

       与轻度PWML相比，重度损伤体积明显增加且分布更为广泛，除累及颞顶叶相应白质区域外，还累及额叶，这与GUO等^[4]的研究结果相一致。一方面，这种不同严重程度损伤分布的差异可能与新生儿期额叶的低代谢有关^{[16, 17]}。当缺血缺氧或炎性反应加重时，会进一步累及额叶白质，从而表现为重度损伤。本研究纳入的重度PWML组较小的胎龄和低的出生体质量可能是发生重度损伤的高危因素。另一方面，可能是由于少突胶质细胞成熟的异质性使得高危患儿的白质易损期延长，从而导致损伤范围增加^[18]。近期SELVANATHAN等^[6]的研究发现，随着脑发育成熟度增加极早产及超早产儿（胎龄<32 w）重度PWML病灶的好发部位由侧脑室体旁变为大脑后部，与本研究重度组早产和足月儿PWML分布范围及体积相似的结果不一致。其原因可能与研究人群不一致以及该研究部分早产儿在产前规律应用硫酸镁和吲哚美辛进行胎儿脑保护有关。

3.2 PWML病灶概率映射对预后评估的意义

       损伤位置与神经发育结局密切相关^{[4, 5]}。本研究基于病灶概率映射可为PWML分布位置进一步提供脑区水平的可视化定位。在轻度PWML易累及的白质区域中，丘脑后辐射连接丘脑与枕叶皮层，是参与视觉工作记忆信息处理的重要解剖结构^[19]。缘上回是躯体感觉传输的重要组成部分^[19]，而角回作为连接颞叶、颞叶和枕叶的重要脑区，是视觉、听觉、躯体和其他感觉运动等相关信息被激发、整合、组织、同化的关键区域^{[20, 21]}。早期认知功能的发育与感觉和知觉（如视觉、听觉等）密切相关，因此这些重要区域发生PWML可能影响患儿认知功能发育。重度PWML分布广泛且主要累及丘脑后辐射、角回及上放射冠，上放射冠为皮质脊髓束走行区，故上述区域的损伤可能为后期发生不良认知和运动发育结局的解剖基础^{[4, 22]}。

3.3 局限性

       本研究尚存在以下不足：（1）本研究为回顾性研究，尚不能刻画PWML随生长发育的动态演变过程，下一步将通过纵向随访明确损伤病灶的演变规律，并探究其导致不良神经发育结局的责任病灶；（2）本研究纳入的样本量相对较小，尤其是发生于足月儿的重度PWML，未来将收集多中心数据建立自动化病灶识别及映射流程，以便于临床推广应用。

4 结论

       基于T1WI的病灶概率映射于脑区水平细化了不同程度PWML病灶的时空分布特征，为深入理解PWML的病理生理机制及预后评估提供了解剖基础。