0 引言

       在神经科学领域中，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的临床诊断一直是研究者们高度关注的焦点。AD是最常见的神经退行性疾病，其起病隐匿且不可逆^[1]，目前全球约有4000万人患有AD^[2]，且发病率逐年上升，对患者及其家庭造成了巨大的痛苦，同时也给社会带来沉重的负担。准确早期的诊断对于干预疾病进展、提高患者生活质量至关重要。在临床上，AD可分为三个阶段：临床前、轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和痴呆（AD）^[3]，MCI被认为是AD的前驱阶段。目前，临床上已经有多种诊断方法被应用于AD和MCI的评估，但这些方法都存在一定的局限性。例如，传统的神经心理学测试可能受到患者主观因素的影响，且对早期病理改变不够敏感；体液标志物通过腰穿获取具有侵入性；正电子发射断层成像（positron emission tomography, PET）能够反映脑代谢水平、β淀粉样蛋白和Tau蛋白水平^[4]，但和腰穿一样具有侵入性并且价格昂贵。

       近年来，MRI技术因其便捷和无创性，在AD诊断中的应用受到广泛关注。一些MRI序列已成功用于检测AD患者的解剖结构异常^[5]、脑白质完整性^[6]和血流灌注情况^[7]，然而这些MRI技术难以捕捉到AD疾病早期的细微改变^[8]，尤其是对于伴有不同程度脑萎缩的AD患者^[9]。先进的神经成像方法需要被进一步发掘。体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）成像作为一种新兴的MRI技术，其成像原理是基于水分子在生物组织内的微观运动特性，它可以同时反映组织内水分子的扩散运动和微循环灌注情况^[10]。理论上，这种对微观环境变化的检测能力为在疾病早期发现AD相关的病理改变提供了新的可能性。尽管脑组织的血容量分数较低，但已有研究证实了IVIM在评估脑肿瘤和脑血管疾病方面的高性能^{[11, 12]}。AD早期即存在神经元损伤、突触丢失以及大脑微循环改变等病理过程^[13]，IVIM成像能够通过检测水分子扩散和灌注的异常，有可能在结构改变尚不明显的阶段就揭示出这些潜在的病理改变。这意味着 IVIM成像可以为AD的早期诊断提供新的影像学标志物。XIA等^[14]的研究显示右侧楔前叶和左侧小脑的IVIM灌注指标能够区分AD和正常对照（normal control, NC）组，而BERGAMINO等^[15]的研究则显示，颞叶、海马、杏仁核的IVIM扩散指标能够区分AD、MCI和NC，并且相较于基于结构像的基于体素的形态学分析更加敏感。

       可见当前，IVIM技术在AD诊断领域的应用研究尚处于起步阶段，且研究结论存在差异。然而，IVIM成像技术在AD的临床诊断中显示出其潜在的重要价值。鉴于IVIM成像在临床实践中的易行性，迫切需要进行更广泛和深入的研究以进一步确认其效用。本项研究采用IVIM成像技术，深入分析MCI和AD患者海马亚区的功能变化，并探讨这些变化与个体认知功能之间的关联，旨在探索一种便捷且无创的成像方法，以便为MCI及AD的临床诊断提供便捷有效的辅助。

1 材料与方法

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经宁德师范学院附属宁德市医院伦理委员会批准，批准文号：20200901，所有受试者在参与研究前均签署了知情同意书。研究共纳入2020年11月至2023年11月于我院就诊的患者共59例，经纳入标准及排除标准筛选，最终纳入45例患者，并通过认知评分量表分为2组，包括AD患者22例，MCI患者23例；同时招募15例健康老年人作为NC组。

1.1 纳入标准

       AD组纳入标准：（1）年龄范围在50~85岁（包括50岁和85岁）；（2）右利手；（3）同意进行MRI检查，并签署参知情同意书；（4）符合美国国立神经疾病、语言交流障碍研究所和卒中/阿尔茨海默病及相关疾病协会所制定的“可能AD”的诊断标准，即NINCDS-ADRDA标准^[16]；（5）无MRI检查禁忌证，如幽闭恐惧症、心脏起搏器等。

       MCI组纳入标准：（1）年龄范围在50~85岁（包括50岁和85岁）；（2）右利手；（3）同意进行MRI检查，并签署参知情同意书；（4）符合美国国家衰老研究所及阿尔茨海默病学会2011年发布的最新诊断指南所制定的MCI诊断标准^[17]；（5）无MRI检查禁忌证，如幽闭恐惧症、心脏起搏器等。

       NC组纳入标准：（1）年龄范围在50~85岁（包括50岁和85岁）；（2）右利手；（3）同意进行MRI检查，并签署参知情同意书；（4）MMSE评分在认知功能正常范围内（24~30分）；（5）无MRI检查禁忌证，如幽闭恐惧症、心脏起搏器等。

       AD组/MCI组/NC组共同的排除标准：（1）脑肿瘤性病变；（2）严重心血管疾病；（3）精神疾病病史及家族史；（4）既往脑外伤病史；（5）重大脑部疾病，如中枢神经系统感染性疾病、帕金森病、亨廷顿病、癫痫、多发性硬化等脱髓鞘性疾病；（6）严重的心肺/肝/肾/造血疾病；（7）受试者存在严重语言、听力、视力障碍，无法配合完成认知功能量表评估；（8）图像存在伪影。

1.2 临床资料评估

       对所有受试者均进行详细的病史采集，包括受试者的基本情况、性别、年龄、受教育年限、家族史、吸烟史、酗酒史、糖尿病、高血压、高血脂病史等情况，并进行全面的体格检查。三组患者均采用简明精神状态量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）量表来评估认知功能状况。MMSE量表包括定向力的检测、记忆力、回忆力的测评、简单的计算能力、语言及结构模仿视觉空间能力等项目，满分为30分。

1.3 MRI检查

       MRI检测使用3.0 T磁共振成像仪（型号：Discovery MR750，生产商：General Electric，美国）及配套8通道头部专用正交线圈。采集序列：T1WI、T2WI、IVIM（b 值包括 0、30、50、80、100、150、200、300、500、800、1000 s/mm²）。T1WI序列扫描参数：FOV 24.0 cm×24.0 cm，层厚5 mm，间隔1.5 mm，TR 1 750.0 ms，TE 24.0 ms，矩阵320×256，带宽41.67 kHz，扫描时间1 min 22 s；T2WI 序列扫描参数：FOV 24.0 cm×24.0 cm，层厚5 mm，间隔1.5 mm，TR 6 051.0 ms，TE 93.0 ms，矩阵512×512，带宽83.3 kHz，扫描时间2 min 1 s；IVIM序列扫描参数：FOV 24.0 cm×24.0 cm，层厚5 mm，间隔1.5 mm，TR 2 831.0 ms，TE 88.3 ms，矩阵128×128，带宽 250.0 kHz，扫描时间3 min 24 s。

1.4 数据后处理及感兴趣区取样

       受试者的原始DICOM图像传输至 GE后处理工作站（GE Aw Volume Share 5），应用Functool软件中的MADC内置软件对图像进行后处理，阈值b值设置为200 s/mm²，使用双指数模型计算公式得到IVIM-D伪彩图、IVIM-D^*伪彩图及IVIM-f伪彩图。并通过后处理得到常规标准化表观扩散系数（standard apparent diffusion coefficient, ADCst）（b=1000 s/mm²）。f为灌注分数，D反映了水分子随机运动的真实扩散系数，D^*反映了水分子扩散的伪扩散系数。融合T1WI 图像，参照摆玉财等^[18]的研究分别于双侧海马头、体、尾选取感兴趣区（region of interest, ROI），记录ADCst值、IVIM-D 值、IVIM-D^*值、IVIM-f 值。为避开脑脊液污染的影响，采用小ROI多点位测量方式，每个层面的亚区（单侧）取3个不同点位的ROI测值，最后取平均值。ROI勾画由两位分别拥有14年和17年资的临床经验丰富的神经影像诊断副主任医师，在独立双盲（临床资料及影像资料）的情况下进行，采用组内和组间相关系数（intra- and interclass correlation coefficients, ICC）评价两名医生提取ROI值的一致性，组内ICC值由同一位医生间隔2天2次提取，组间ICC值由两位医生的首次提取计算。ICC值>0.75为一致性较好，测量结果取两者平均值。ROI划取及后处理伪彩图如下图1所示。

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图1  感兴趣区（ROI）划取及后处理伪彩图。ADCst、IVIM-D、IVIM-D^*、IVIM-f伪彩图上ROI划取测量以T1WI为参照，海马区各ROI取样示例如T1WI所示用不同颜色圆圈标注，白色圆圈为海马头，红色圆圈为海马体，黄色圆圈为海马尾。ADC：表观扩散系数；IVIM：体素内不相干运动；D：扩散系数；D^*：伪扩散系数；f：灌注分数。
Fig. 1  Region of interest (ROI) mapping and post-processing of pseudo-color images. ROIs of ADCst, IVIM-D, IVIM-D^*, and IVIM-f mapping are measured with T1WI as reference. Samples of ROI in the hippocampus are marked with different color circles as shown in T1WI mapping. The white circle is the hippocampal head, the red circle is the hippocampus, and the yellow circle is the hippocampus tail. ADC: apparent diffusion coefficient; IVIM: intravoxel incoherent motion: D: diffusion coefficient; D^*: pseudo-diffusion coefficient; f: perfusion fraction.

1.5 统计分析

       所有数据运用SPSS 25.0软件进行统计学分析。年龄、受教育年限、体质量及MMSE总分符合正态分布，以均值±标准差表示，采用单因素方差分析比较NC、MCI、AD三组间各项数值的差异性。定向力、记忆力、回忆力、计算力、语言能力、结构模仿视觉空间能力评分数据呈偏态分布，以中位数（四分位数间距）表示，采用Kruskal-Wallis秩和检验；性别、高血压、糖尿病、吸烟史、酗酒史采用卡方检验：组间两两比较采用Bonferroni法。ADCst值、IVIM-D值、IVIM-D^*值、IVIM-f值与临床认知评分之间的相关性分析采用Spearman相关性分析法。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析组间有差异的各MRI定量参数指标的诊断效能，以曲线下面积（area under the curve, AUC）来衡量。基于R语言绘制预测模型的校准曲线及决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）以评价患者净收益水平。上述统计学分析均以P<0.05表示差异具有统计学意义，P<0.001表示差异具有显著统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线资料及认知评分情况

       本研究最终共纳入60例受试者，其中NC组15例、MCI组23例，AD组22例。三组受试者的临床基线资料情况及MMSE量表评分比较结果如表1所示。三组受试者在年龄（P=0.126）、性别（P=0.686）、体质量（P=0.118）、高血压（P=0.128）、糖尿病（P=0.600）、吸烟史（P=0.978）、酗酒史（P=0.565）方面的差异无统计学意义。三组受试者在受教育年限（P=0.005）方面差异存在统计学意义。MMSE评分量表评分上的比较发现，三组受试者在MMSE总分（P<0.001）、定向力（P<0.001）、记忆力（P<0.001）、计算力（P<0.001）、回忆力（P<0.001）、语言能力（P<0.001）及结构模仿视觉空间能力（P=0.001）均存在明显组间差异。

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表1  临床基线资料及认知功能评分比较
Tab. 1  Comparation of clinical baseline data and cognitive function score

2.2 三组受试者的ADCst及IVIM度量指标比较结果

       NC组、MCI组和 AD 组双侧海马各ROI的ADCst及IVIM度量指标的组间比较结果如表2所示。相对于NC组，MCI组及AD组海马头和海马体的ADCst有升高趋势，但仅AD组的右侧海马头、双侧海马体以及MCI组的左侧海马体差异具有统计学意义（P<0.05）；而相较于MCI组，AD组右侧海马体的ADCst值差异具有统计学意义（P<0.001）。IVIM-D值亦在MCI组和AD组中有所升高，相对于NC组，MCI组的双侧海马体（P<0.05）、AD组的双侧海马头（P≤0.001）及双侧海马体（P<0.001）差异具有统计学意义；AD组的双侧海马头及海马体的IVIM-D值均较MCI组升高，差异有统计学意义（P<0.01）。海马尾部在三组间未检测出差异有统计学意义的度量指标（P>0.05）。

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表2  NC、MCI、AD三组间ADCst值及IVIM度量指标的比较
Tab. 2  Comparison of ADCst value and IVIM metrics among NC, MCI, and AD groups

2.3 ADCst及IVIM度量指标及与认知评分的相关性分析结果

       海马亚区ADCst值、IVIM-ADC与MMSE各项评分的相关性分析如表3所示。右侧海马体的ADCst值及双侧海马头、海马体的IVIM-D值与MMSE总分呈中度相关（0.4<|r|<0.7），双侧海马头及左侧海马体的ADCst值与MMSE总分呈弱相关（0.2<|r|<0.4）。与双侧海马头ADCst相关的认知功能主要为定向力、计算力、回忆力；与左侧海马体ADCst相关的认知功能主要为定向力、计算力、回忆力、语言能力；与右侧海马体ADCst相关的认知功能主要为定向力、记忆力、计算力、回忆力、语言能力和结构模仿视觉空间能力。与右侧海马头IVIM-D相关的认知功能主要为定向力、计算力和回忆力；左侧海马头及双侧海马体的IVIM-D与定向力、记忆力、计算力、回忆力语言能力和结构模仿视觉空间能力均不同程度相关。各海马亚区的IVIM-D^*及IVIM-f与MMSE认知功能评分未见明显相关（0<|r|<0.2，P>0.05）。

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表3  扩散度量指标与MMSE认知功能评分的Pearson相关性分析
Tab. 3  Pearson correlation analysis of diffusion metrics and MMSE cognitive function scores

2.4 预测模型评价分析

       以上数据分析结果显示：海马头和海马体的IVIM-D和ADCst在NC组、MCI组和AD组中存在不同程度的差异，并与认知功能相关性最强，为进一步了解海马区有差异性表达的IVIM-D和ADCst对MCI和AD患者的鉴别能力，我们分别统计了以下组别的ROC曲线：（1）以非 AD组（MCI组、NC组）为对照组，AD患者为病例组；（2）以NC组为对照组，MCI/AD患者为病例组；（3）NC组和MCI组。

       结果显示：（1）与非 AD组（MCI组、NC组）相比，双侧海马头、右侧海马体的ADCst值以及双侧海马头、海马体的IVIM-D值在区分AD上均具有一定的诊断效能（AUC=0.664~0.866，P<0.05），其中右侧海马体IVIM-D值的AUC最大（P<0.001）。为进一步比较ADCst和IVIM-D的诊断效能，我们通过二元回归建立2种预测模型（图2A-1）：模型1综合双侧海马头及海马体的IVIM-D值；模型2综合双侧海马头及右侧海马体的ADCst值。两种模型的AUC分别为0.961、0.888。校准曲线（图2A-2）示模型1的实际观测值更贴近标准曲线。DCA曲线（图2A-3）示模型1具有更高的净收益率。（2）以NC组为对照，右侧海马头及双侧海马体的IVIM-D值和ADCst值在区分病例组（MCI/AD患者）上均具有一定的诊断效能（AUC=0.702~0.905，P<0.05），其中右侧海马体IVIM-D值的AUC最大（P<0.001）。通过二元回归分别建立两种预测模型（图2B-1）：模型1综合右侧海马头及双侧海马体的IVIM-D值；模型2综合右侧海马头及双侧海马体的ADCst值。两种模型的AUC分别为：0.997、0.927。校准曲线（图2B-2）示模型1的实际观测值更贴近标准曲线。DCA曲线（图2B-3）示在阈值在0.1~0.9大致范围内，模型1具有更高的净收益率。（3）双侧海马体的IVIM-D值和ADCst值在区分NC组和MCI组上具有一定的诊断效能（AUC=0.691~0.925，P<0.05），以左侧海马体的ADCst值的AUC最大（P<0.001）。通过二元回归分别建立两种预测模型（图2C-1）：模型1综合双侧海马体的IVIM-D值；模型2综合双侧海马体的ADCst值。两种模型的AUC分别为：0.965、0.925。校准曲线（图2C-2）示两个模型的实际观测值差别不明显。DCA曲线（图2C-3）示阈值在0.1~0.8大致范围内，模型1具有更高的净收益率。

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图2  预测模型评价曲线图。2A-1：以非AD组（MCI组、NC组）为对照组、AD患者为病例组，预测模型1（综合双侧海马头及海马体的IVIM-D值，蓝线）的AUC为0.961，预测模型2（综合双侧海马头及右侧海马体的ADCst值，黄线）的AUC为0.888。2A-2：校准曲线示模型1实际观测值更为贴近标准曲线。2A-3：DCA曲线示模型1具有更高的净收益率。2B-1：以NC组为对照组、MCI/AD患者为病例组，预测模型1（综合右侧海马头及双侧海马体的IVIM-D值，蓝线）的AUC为0.997，预测模型2（综合右侧海马头及双侧海马体的ADCst值，黄线）的AUC为0.927。2B-2：校准曲线示预测模型1实际观测值更为贴近标准曲线。2B-3：DCA曲线示在阈值在0.1~0.9大致范围内，预测模型1具有更高的净收益率。2C-1：以NC组为对照组、MCI组为病例组，预测模型1（综合双侧海马体的IVIM-D值，蓝线）的AUC为0.965，预测模型2（综合双侧海马体的ADCst值，黄线）的AUC为0.925。2C-2：预测模型1和模型2的实际观测值均有一定程度偏离标准曲线。2C-3：DCA曲线示在阈值在0.1~0.8大致范围内，模型1具有更高的净收益率。AD：阿尔茨海默病；MCI：轻度认知障碍；NC：正常对照；AUC：曲线下面积；ADCst：标准化表观扩散系数；DCA：决策曲线分析；IVIM：体素内不相干运动。
Fig. 2  Prediction model evaluation curve. 2A-1: With the non-AD group (MCI group, NC group) as the control group and AD patients as the case group, the AUC of prediction model 1 (combining IVIM-D values of bilateral hippocampal head and hippocampus, blue line) is 0.961, and that of prediction model 2 (combining ADCst values of bilateral hippocampal head and right hippocampus, yellow line) is 0.888. 2A-2: The calibration curve indicates that the actual observations for Model 1 closely align with the standard curve. 2A-3: The DCA curve demonstrates that Model 1 yields a higher net return. 2B-1: With NC group as control group and MCI/AD patients as case group, the AUC of prediction model 1 (combining IVIM-D values of right hippocampal head and bilateral hippocampus, blue line) is 0.997, and that of prediction model 2 (combining ADCst values of right hippocampal head and bilateral hippocampus, yellow line) is 0.927. 2B-2: The calibration curve suggests that the observed values for Model 1 closely align with the standard curve. 2B-3: The DCA curve demonstrates that Model 1 exhibits a higher net benefit rate when the threshold falls within the range of 0.1 to 0.9. 2C-1: With NC group as control group and MCI group as case group, the AUC of prediction model 1 (combining IVIM-D values of bilateral hippocampus, blue line) and prediction model 2 (combining ADCst values of bilateral hippocampus, yellow line) are 0.965 and 0.925 respectively. 2C-2: The predicted values of both Model 1 and Model 2 exhibit some deviation from the standard curve in actual observations. 2C-3: The DCA curve indicates that Model 1 demonstrates a higher net benefit rate when the threshold falls within the approximate range of 0.1 to 0.8. AD: Alzheimer's disease; MCI: mild cognitive impairment; NC: normal control; AUC: area under the curve; ADCst: standard apparent diffusion coefficient; DCA: decision curve analysis; IVIM: intravoxel incoherent motion.

3 讨论

       本次研究中，我们应用了无侵入性的IVIM技术首次对MCI及AD患者各海马亚区的功能改变进行评价，结果显示AD患者海马区的IVIM-D值显著升高，与认知障碍的严重程度显著相关，并且与常规ADC相比，IVIM-D对AD具有更为优异的诊断性能。本项研究专注于IVIM在海马亚区的应用，旨在探讨适用于临床的无创成像技术，以便捷地早期诊断AD。

3.1 IVIM扩散加权成像对AD患者海马水扩散的改变较常规扩散加权成像更为敏感

       AD的致病机制复杂，尽管近年来已经开发了许多神经成像生物标志物^{[19, 20, 21, 22, 23]}，但它们在AD病理生理机制中的确切作用尚不明确^[22]，且通常无法在个体水平上对AD患者进行确切诊断^[20]。AD可能是由不同脑区同时发生的多种病理过程所致^[19]，这在不同的功能MRI序列中表现出不同的差异。目前，针对AD全脑的大多数功能MRI研究均需经过复杂的后处理运算。海马在AD中的作用相对其他脑区明确，DWI在微观水平上对海马水扩散率的改变很敏感，既往研究推测与海马萎缩相比，海马ADC升高可能同样或者更好地预测MCI向AD的进展^[8], 在课题组前期的研究中，同样也检测到了AD患者海马ADC的升高^[24], 但之前的研究ROI范围均界定为整个海马区，本次研究则进一步对海马头、海马体和海马尾进行ROI划分，结果显示，相对于NC组，尽管MCI组及AD组海马头和海马体的ADCst均有升高趋势，但仅AD组的右侧海马头、双侧海马体以及MCI组的左侧海马体差异存在统计学意义（P<0.05）；而相较于MCI组，AD组仅右侧海马体的ADCst值差异具有统计学意义（P<0.001）。海马尾的ADCst在三组间差异不具有统计学意义。常规扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）建立在水分子布朗运动理论基础上^[25]，而事实上水分子在组织内的运动由于细胞器、细胞壁等微观结构的存在而无法遵从布朗运动规律^{[26, 27]}。IVIM模型于1988年由Le Bihan等提出^[28]，该模型表明灌注混合于常规DWI中，并会影响ADC的测量，根据该模型，扩散和灌注都可以通过多b值DWI采集来量化，其中低b值对灌注的敏感性更高，并且使用双指数拟合，IVIM能够量化三个参数：D、D^*和f，分别表示纯扩散系数、伪扩散系数和灌注分数^[27]。IVIM的灌注参数主要与伪随机定向毛细血管中的血液微循环相对应，甚至与组织振动相对应，并被证实与动态增强所示的相对脑血容量相关^[29]。本次研究中我们在MCI和AD患者的海马中检测到了相较于ADCst更为敏感的IVIM-D改变，表现在相对于NC组，差异存在于MCI组的双侧海马体（P<0.05）、AD组的双侧海马头（P≤0.001）及双侧海马体（P<0.001），而AD组的双侧海马头及海马体的IVIM-D值均较MCI组升高（P<0.01）。ADC是扩散和灌注相互作用的结果，IVIM-DWI可以提取与组织扩散系数和血管分数相关的单独成分，以更好地区分血管和微结构效应^[29]。AD和MCI患者海马区检测到更为敏感的IVIM-D指标改变也再一次证明IVIM-DWI能够为临床提供更为敏感的微观结构信息，这些微观结构信息可能包含了海马区细胞内外异常蛋白的沉积导致细胞膜破坏、细胞体损伤以及后续的灰质萎缩^{[15, 30, 31]}。

       与认知功能的相关性分析显示，双侧海马头、海马体的IVIM-D值与MMSE总分呈中度负相关（0.4<|r|<0.7），而ADCst值除了右侧海马体与MMSE总分呈中度负相关外，其他双侧海马头及左侧海马体的ADCst值与MMSE总分成弱负相关（0.2<|r|<0.4），并且，与海马常规扩散系数相关的认知功能主要是定向力、计算力和回忆力，在剔除了灌注的影响因素后，海马与认知的相关性还增加了记忆力、语言能力和结构模仿视觉空间能力。海马与认知功能密切相关^{[32, 33]}，该结果进一步证实了IVIM-D对区分AD患者的潜在应用价值。但同时我们注意到，海马尾部的ADCst值与计算力存在弱负相关，而本次研究结果中，海马尾部的ADCst值和IVIM度量指标值在三组内均未检测到差异有统计学意义。我们推测该结果与海马皮层细胞层及纤维素的结构比例有关，同时也提示针对AD患者，在纤维素结构比例较高的海马尾部，可能可以检测到除了自由水扩散及微灌注之外的生物学标志物。

3.2 IVIM-D可能成为诊断AD和MCI的有效生物标志物

       近年来对MCI的诊断和治疗日益受到研究者重视，MCI具有向AD转化的可能，其中以遗忘型MCI的风险性最高^[34]，在MCI阶段进行治疗能够有效延缓疾病的进展和转归^[35]，因此探寻诊断MCI的生物学标志物和AD一样意义重大。此次研究中，我们检测到海马头和海马体的IVIM-D和ADCst在NC组、MCI组和AD组中存在逐渐增高的趋势，并与认知功能的减退最为相关。NC组和MCI组差异具有统计学意义的指标为：左侧海马体ADCst和双侧海马体的IVIM-D；AD组和MCI组差异具有统计学意义的指标为：右侧海马体ADCst和双侧海马头、体的IVIM-D。海马头和海马体中ADC的增加很可能预示着AD病程的进展。为进一步了解IVIM-D和ADCst对 MCI和AD患者的鉴别能力，我们通过对受试者重新划分进而分别统计了AD组与非AD组、正常人群对照组与病例组以及NC组和MCI组的ROC曲线。研究结果显示双侧海马头、右侧海马体的ADCst值以及双侧海马头、海马体的IVIM-D值在区分AD上均具有一定的诊断效能（AUC=0.664~0.866，P<0.05），综合双侧海马头及海马体的IVIM-D值能够将AUC值提高到0.961。双侧海马体的IVIM-D值和ADCst值在区分MCI上具有一定的诊断效能（AUC=0.691~0.925，P<0.05），综合双侧海马体的IVIM-D值能够将AUC提升至0.965。以IVIM-D值为指标的预测模型实际观测值更贴近标准曲线（图2 A-2、2B-2）且具有更高的净收益率（图2 A-2、2B-2、2C-2）。这些结果表明，通过设置合适的阈值，海马特别是双侧海马体的IVIM-D可能对AD和MCI具有较高的诊断效能。

3.3 本研究的不足及展望

       本次研究存在一些局限和不足：（1）本研究为样本量较小的单中心研究；（2）未能收集足够的MCI病例进一步区分出遗忘型MCI组；（3）仍需进一步的纵向研究追踪MCI患者以进一步验证IVIM-D的预测价值；（4）本次研究ROI划分采用人工区分海马头、体、尾，该方法符合临床操作的便捷性和可行性，但如前所述，海马细胞层及纤维素结构的比例不同可能影响试验结果，因此进行更为精细的ROI划分以进一步明确IVIM度量指标所提供的微观改变是必要的，也是进一步促进IVIM临床应用的基础前提。此外，在本次研究中，各组海马的微灌注指标IVIM-D^*及IVIM-f差异无统计学意义，这与之前的研究结果一致^{[14, 24]}，AD患者的IVIM-D^*的异常可能主要存在于楔前叶和小脑^[14]。尽管差异无统计学意义，但可以看到IVIM-D^*在AD和MCI患者海马中的表达对比NC组呈升高的趋势，这样的结果是否有临床意义仍需要进一步探究，在活体人脑中缺乏对应的病理对照，因此每一个可能有意义的征象都值得被进一步探讨，目前尚不能排除成像技术与ROI划分对该参数可能造成的影响。

4 结论

       本次研究的结果表明，IVIM成像技术在诊断AD方面展现出显著的潜力。特别是海马头部和海马体的IVIM-ADC值可能是诊断AD及MCI的有效生物标志物。