0 引言

       海洛因依赖（heroin dependence, HD）是一种明知对身心有害却难以自制的过度觅药与用药的行为，是慢性复发性功能性脑病^[1]。据联合国毒品和犯罪问题办公室2024年发布的《世界毒品问题报告》，全球有6000万阿片类使用者，其中约一半人员吸食海洛因；阿片类致死人数占毒品直接死亡人数的三分之二。我国最新毒情形势报告指出滥用海洛因人数约30.5万名（https://dcppc.swupl.edu.cn/index.htm）。美沙酮可通过模拟阿片类效应减少HD患者戒断症状和渴求^[2]，美沙酮维持治疗（methadone maintenance treatment, MMT）是治疗HD最有效最常用的一种方法^[3]。MMT可有效缓解HD程度，降低过量吸食的致死率，提高戒断率，改善成瘾者的生活质量^[4]。然而，高达53%的HD患者无法保持稳定的戒断^[5]，一年后的复吸率更高达60%^[6]，尤其当暴露于成瘾药物相关线索时更增加了复吸风险，这是治疗的难点^[7]。MMT对HD患者的利弊尚不完全清楚，神经影像学研究有助于深入揭示MMT对HD患者潜在影响的神经机制。

       长期的MMT可以增强右侧背侧额叶皮层和双侧顶叶皮层的局部活动，可能有助于HD患者的执行控制功能恢复到健康对照组的水平^[8]。然而一些研究也提示，长期的MMT可能会导致HD患者大脑部分结构和功能受损，如HD患者的脑岛、扣带回皮层和尾状核的灰质体积变小^[9]；随着美沙酮剂量增加，MMT组大脑苍白球体积逐渐缩小^[10]。这些相反性的结果可能归因于研究对象有关的复杂因素。为更准确地评估MMT对HD患者大脑影响的长期效应，纵向自身对照研究可能会提供更客观和一致的结论。目前关于MMT的纵向研究相对有限，仅一项研究关注了特定的脑网络进行功能连接^[11]，缺乏全脑的探索。因此，需进一步扩展至全脑，以全面揭示MMT对HD患者大脑功能网络的拓扑特性影响。

       度中心性（degree centrality, DC）是一种基于图论理论的数据驱动方式，旨在从体素水平对单个节点与全脑其他体素间的拓扑连接进行评估，进而量化节点的中心性，并反映其在信息流通中的特征^[12]。这一方法对于揭示HD患者经MMT后全脑潜在的核心脑区拓扑特性与神经相关性具有重要的潜在价值。我们先前研究发现，经MMT的HD患者在前额叶、顶叶、楔前叶、岛叶等脑区DC值发生改变，提示美沙酮可能有利于HD患者自我意识及检测功能的恢复，但抑制控制、决策制定等功能仍存在异常^[13]；高复吸组MMT患者在皮层-纹状体-丘脑环路的DC值变化更大，伏隔核、前扣带、海马及杏仁核的DC值与复吸密切相关^[14]。HD患者经过一年MMT干预后，右侧额上回低频振幅值与干预时间呈负相关，但在距状回、小脑及辅助运动区仍存在异常^[15]。先前的研究从横断面探索MMT的HD患者脑功能的变化，其研究结果可能存在混杂因素。因此，本研究拟对HD患者进行纵向自身对照观察，可有效控制个体偏差，更精准地揭示HD患者经MMT后大脑核心脑区的神经拓扑特性的变化，以及这些变化与心理行为学之间的可能关联，为深入理解美沙酮对HD患者治疗的神经作用机制，并为寻求新的药物治疗策略提供神经影像学层面的重要参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性分析先前研究于2016年1月至2017年12月在西安市灞桥区美沙酮门诊招募的持续接受美沙酮治疗一年的HD患者资料，纵向观察HD患者干预前后大脑核心节点DC值拓扑特性的影响，本研究遵守《赫尔辛基宣言》，获得了唐都医院伦理委员会批准（TDLL-2016123），参与者均签署了知情同意书。HD患者纳入标准：（1）符合《精神障碍诊断与统计手册》第五版确诊为HD患者；（2）美沙酮剂量稳定至少1个月；（3）右利手；（4）年龄18~55岁。排除标准：（1）目前或曾经患有精神疾病；（2）除海洛因和尼古丁外具有其他依赖；（3）头部外伤或神经系统疾病史；（4）目前或曾服用神经系统疾病药物、肝病类药物、肿瘤类药物、心血管疾病药物等；（5）未完成美沙酮治疗前和治疗后1年两次MRI检查者。符合纳排标准的HD患者定义为基线组，这些患者经过一年美沙酮治疗后定义为美沙酮效应组。HD患者每月内随机时间接受一次尿检，以观察复吸情况。

1.2 心理评估

       稽延性戒断症状量表^[16]总分越高表示HD患者在美沙酮治疗期间戒断症状越重。渴求量表，量化自报告渴求感程度（0~10分），0代表完全对海洛因药物无渴求，10分代表非常强烈的渴求欲望^[17]。心理量表评估在空军军医大学第二附属医院放射科完成。

1.3 MRI采集

       3.0 T MRI扫描仪（GE signa HD）和8通道头线圈进行脑功能数据采集。MRI扫描当天禁止服用任何药物及饮用兴奋性物质（如酒、茶、咖啡等）。HD患者在MRI数据与心理评估数据均采集之后服用美沙酮药物。开始扫描前所有受试者佩戴降噪耳塞并固定头部，扫描过程中要求睁眼看屏幕上的“+”字，不思考特殊的事情。采集序列包括T2WI像、静息态功能MRI（functional MRI, fMRI）（2分钟模拟扫描与正式数据采集扫描）及3D T1WI像。T2WI序列排除脑肿瘤、脑组织缺如、梗死等器质性病变，3D T1WI序列用于脑功能数据分析过程中的分割配准。静息态fMRI像采用回波平面序列，重复时间2000 ms，回波时间30 ms，翻转角90°，矩阵64×64，视野256 mm×256 mm，层厚４ mm，层间隔0 mm，150个时间点。3D T1WI采用三维快速扰相梯度回波，重复时间8 ms，回波时间3 ms，矩阵256×256，视野256 mm×256 mm，层厚1 mm，层间隔1 mm，全脑采集共166层。MRI数据采集在空军军医大学第二附属医院放射科完成。

1.4 静息态fMRI数据处理

       以Matlab（2022a，https://www.mathworks.com/）平台，基于SPM12（https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/）与DPABI（v8.1，https://rfmri.org/）软件对静息态fMRI与3D T1WI序列进行数据分析。处理过程包括：（1）格式转化，转换为4D格式。（2）时间校正，使所有层面在时间上同步。（3）头动校正，检测并校正受试者在扫描过程中的头部运动。头动参数平动大于2 mm或转动大于2°的受试者将被排除。（4）T1WI分割，将T1加权结构进行分割，分出脑组织和非脑组织。配准到功能像，将脑组织配准到功能像上，确保结构像和功能像的空间对应关系。（5）空间标准化，脑图像转换到标准空间，以便于跨个体比较。（6）半高全宽为的6 mm高斯平滑，以减少图像噪声并增强信号一致性。（7）去线性漂移，减少非神经源性的信号变异。（8）回归Friston 24方向头动、白质与脑脊液，减少这些非特异性噪声对数据分析的影响。（9）0.01~0.08 Hz带宽进行滤波，以去除高频噪声和低频漂移，保留神经活动相关的信号。所有受试者头动均未超出该范围。

       利用DPABI v8.1软件计算体素的DC值。首先提取全脑所有体素的时间序列，时间序列间进行皮尔逊相关分析后生成相关矩阵。取相关系数阈值大于0.25，以剔除时间相关性较低的体素计数。每个体素的DC值是指该体素与全脑体素连接总和的加权值。Fisher Z变换可使全脑体素的DC值服从正态性分布。

1.5 统计学分析

       对两组人群的人口统计学和生理数据使用SPSS软件（v21，https://www.ibm.com/cn-zh/spss）进行分析。连续变量若服从正态分布采用均数±标准差描述，使用配对样本t检验进行比较；若偏态分布，采用中位数（四分位数间距）描述，使用Wilcoxon符号秩和检验进行比较。P<0.05表示差异具有统计学意义。

       MRI数据使用DPABI软件进行配对样本t 检验进行组间比较，并采用高斯随机场校正（Gaussian random field, GRF）单体素水平P<0.001，团块体素水平P<0.01方法进行多重比较校正以降低假阳性率差异脑区。

2 结果

2.1 人口学与心理学

       41名HD患者（其中男35名）完成纵向一年的研究，年龄26~49（37.88±7.28）岁，受教育年限6~15（10.89±2.61）年，每日服用美沙酮一次，剂量20~90（43.65±17.82）mL。HD患者复吸率为41.46%，复吸者的复吸次数为6（2，7）。HD患者入组时与MMT一年后稽延性戒断症状评分差异存在统计学意义（P=0.003），渴求评分差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

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表1  海洛因依赖患者美沙酮维持治疗一年前后心理学评分
Tab 1  Psychological scores of heroin addicts before and after one year of methadone maintenance treatment

2.2 影像学

       与基线相比，MMT一年后，大脑DC值降低的脑区包括双侧丘脑、尾状核、壳核，左侧苍白球；DC值增高的脑区包括右侧舌回、距状回（GRF校正，单体素水平P<0.001，团块体素水平P<0.01，团块体素>95）（图1、表2）。

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图1  海洛因依赖患者美沙酮维持治疗一年前（基线）后（美沙酮效应）大脑度中心性（DC）值差异脑区。暖色代表美沙酮效应>基线，冷色代表美沙酮效应<基线。Z是标准化后的Wilcoxon符号秩和检验统计量。
Fig. 1  Difference in brain degree centrality (DC) values of heroin independence before (baseline) and after (methadone effect) one year of methadone maintenance treatment. Warm colors represent methadone effect > baseline, and cool colors represent methadone effect < baseline. Z is the standardized Wilcoxon signed rank sum test statistic.

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表2  海洛因依赖患者美沙酮治疗一年前后大脑度中心性差异脑区
Tab. 2  Difference in brain degree centrality values of heroin dependece before and after one year of methadone maintenance treatment

2.3 相关性

       HD患者接受MMT一年后，双侧尾状核及左侧苍白球DC值与戒断症状评分存在相关性（r=-0.392，P=0.043；r=-0.417，P=0.040；r=-0.383，P=0.049）（图2）。HD患者接受美沙酮治疗一年前后，双侧壳核及左侧苍白球DC值的变化量与渴求的变化量存在相关性（r=0.410，P=0.008；r=0.332，P=0.034；r=0.395，P=0.011）（图3）。

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图2  基底核团脑区的度中心性（DC）值与戒断症状评分的相关性。2A：左侧尾状核DC值与戒断症状评分呈负相关；2B：右侧尾状核DC值与戒断症状评分呈负相关；2C：左侧苍白球DC值与戒断症状评分呈负相关。
Fig. 2  The correlation between degree centrality (DC) values in brain regions of the basal ganglia and withdrawal symptoms scores. 2A: DC value of left caudate nucleus is negatively correlated with withdrawal symptom scores; 2B: DC values of right caudate nucleus is negatively correlated with withdrawal symptom scores; 2C: DC values of left globus pallidus is negatively correlated with withdrawal symptom scores.

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图3  基底核团脑区度中心性（DC）值变化量与渴求变化量的相关性。3A：左侧壳核DC值的变化量与渴求的变化量呈正相关；3B：右侧壳核DC值的变化量与渴求的变化量呈正相关；3C：左侧苍白球DC值的变化量与渴求的变化量呈正相关。
Fig. 3  The correlation between the change of degree centrality (DC) value of basal ganglia and the change of craving. 3A: The change of DC value of left putamen is positively correlated with the change of craving; 3B: The change of DC value of right putamen is positively correlated with the change of craving; 3C: The change of DC values of left pallidum is positively correlated with the change of craving.

3 讨论

       本研究纵向观察HD患者接受MMT一年后大脑网络DC的改变，结果发现，在双侧丘脑、尾状核、壳核，左侧苍白球的DC值降低，与戒断症状评分呈负相关性，且一年前后DC值变化量与渴求变化量呈正相关；右侧舌回、距状回的DC值升高。纵向研究更可靠地表明美沙酮可能通过降低HD患者纹状体在成瘾奖赏脑网络中的中心性，从而调节HD患者戒毒后的稽延性戒断症状与心理渴求；同时可能抑制了冲动性，增强了视觉核心脑区的活动。

3.1 美沙酮降低纹状体的奖赏功能

       HD与纹状体的结构和功能改变有关。一项基于体素的形态学分析表明，尾状核体积增大与阿片类药物使用的持续时间有关^[18]。长期摄入海洛因后，药物仍会释放奖赏效应，纹状体的活动增加^[19]。奖赏系统在吸毒初期的狂欢/依赖形成起着至关重要的中介作用，在吸毒依赖的早期阶段占主导地位^[20]。狂欢/依赖形成涉及中脑多巴胺能通路的神经发生可塑性变化，腹侧纹状体（伏隔核）在急性享乐效应中发挥重要作用，背侧纹状体（壳核和尾状核）在随后的习惯形成中发挥关键作用，两者都有助于强迫性药物寻求^[21]。HD患者暴露于毒品相关线索时，尾状核的反应活动增强，并与自报告的心理渴求程度相关^[22]。稳定剂量美沙酮治疗的HD患者尾状核、壳核、苍白球和眶额回等脑区灰质体积减小^[10]。我们团队先前的研究也发现，经美沙酮治疗一年后，HD患者尾状核的灰质体积变小，其静息神经网络也发生了变化^[9]。本研究纵向结果显示，美沙酮降低了尾状核与壳核在脑网络中的DC值，且尾状核与戒断症状呈负相关，壳核的变化量与渴求的变化量呈正相关。尾状核与壳核网络拓扑特性的DC值降低可能是美沙酮降低了HD患者寻求奖赏过程或奖励条件的反应刺激^[18]，从而可能缓解了戒断海洛因后的精神与躯体症状。

       苍白球是与觅药行为高度相关的一个关键脑区，也是治疗的一个重要靶点。苍白球内富含多种阿片类神经肽及其受体，主要是μ和δ阿片受体的激动剂，这些受体参与觅药和复吸^[23]。向苍白球微注射μ阿片受体拮抗剂会导致回避行为，并防止可卡因觅药行为的恢复^[24]。另一方面，向苍白球注射μ阿片受体激动剂会增加可卡因觅药和享乐反应^[25]。因此，激活苍白球中的μ阿片受体会诱发觅药行为，而阻断μ阿片受体则会导致厌恶行为^[26]。同时，视觉与嗅觉线索介导渴求与奖赏区域的苍白球、丘脑、伏隔核等激活明显增大^[27]。腹侧苍白球被多种药物激活，如可卡因、海洛因、酒精、瑞芬太尼等，它已被证明在不同形式的复吸过程中发挥作用，包括线索诱导、药物刺激和情境诱导的复吸^[28]。本研究发现，HD患者经MMT后，苍白球DC值降低，且与戒断症状呈负相关性，其变化量与渴求变化量呈正相关性，这些结果可能表明美沙酮有利于降低HD患者苍白球在奖赏中的作用，减轻海洛因渴求程度与戒断症状，减少药物线索诱发的奖赏寻求行为。

3.2 美沙酮可能抑制冲动性

       我们纵向研究还发现，HD患者双侧丘脑在MMT一年后DC值降低。丘脑是控制目标导向行为的神经回路中关键脑区^[29]。丘脑神经元主要投射到伏隔核、杏仁核和终纹床核，整合了与动机行为、奖励寻求和情绪效价相关的信息^[30]。丘脑中央核存在大量高表达的μ受体与κ受体^[31]，当HD患者急性服用药物（如可卡因，阿片类，大麻等）时，左侧丘脑、苍白球、纹状体(壳核)、中央前区和双侧楔前叶等脑区的激活增强^[32]。动物研究已证实丘脑室旁核→伏隔核→外侧下丘脑通路是治疗阿片类依赖的潜在靶点^[33]，该通路驱使了戒毒者对海洛因的觅药^[34]。接受美沙酮治疗成功戒毒患者中脑-丘脑皮层灰质体积减小^[10]。类似研究也表明，可卡因依赖者接受美沙酮治疗后，在执行stroop抑制任务时丘脑、内侧额回、扣带回激活减少，且激活强度与治疗期间戒断疗效成反比^[35]。我们纵向的结果显示了美沙酮降低了HD患者丘脑的DC，可能提示美沙酮会抑制丘脑介导的对阿片类药物的觅药行为^[36]。

3.3 美沙酮可能增强视觉功能

       本研究发现HD患者经过MMT后，距状回与舌回DC值显著升高。遗传学发现，特定基因表达可影响HD患者左侧距状回灰质和右侧上纵束白质^[37]。影像学发现，HD患者右侧枕叶、双侧舌回等区域皮层厚度明显增加^[38]。HD患者经美沙酮治疗后在视觉线索下，较强制戒断治疗在梭状回激活增强^[39]，梭状回的激活强度与美沙酮剂量密切相关^[40]。类似研究也表明，尼古丁戒断两周后，舌回、距状回、辅助运动等脑区的局部一致性增强，神经活动同步性提高^[41]。距状回与舌回为初级视觉皮层，负责接收、整合和处理来自视网膜的视觉信息，随后会被发送到大脑的其他区域进行分析和利用。我们的结果表明，美沙酮可能代偿增强HD患者的距状回与舌回的功能，使初级视觉功能更多参与脑网络，执行高级认知处理。

3.4 局限性

       本研究仍存在一些不足：（1）本研究仅从大脑网络节点探讨了MMT对HD患者的脑功能影响，缺少对大脑网络整体的评价，如网络效率，小世界属性等；（2）在静息态功能磁共振成像过程中，尽管要求受试者不思考特殊的事情，但是，我们无法保证受试者完全做到。

4 结论

       HD患者接受MMT一年后大脑网络DC明显改变，美沙酮可能通过降低HD患者成瘾奖赏脑网络中的中心性，抑制了冲动性，增强了初级视觉脑区，从而缓减HD患者的戒断症状与心理渴求。