0 引言

       肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）发病率较高，每500个正常人里面大概有1例患者，其大多是编码心肌肌节蛋白相关的基因出现了突变造成^{[1, 2, 3]}。HCM是青年人群猝死的主要原因之一，并且该疾病还可能导致卒中和心力衰竭的发生，给青年人的生命健康带来了严重的消极影响^{[4, 5, 6]}。值得注意的是，该疾病具有较高的隐匿性，在疾病发展早中期，大部分患者无明显临床症状或者症状不具有特异性，导致患者难以在疾病进一步发展前采取干预措施，因此寻找能够早期诊断HCM的指标对改善患者预后十分关键^{[7, 8, 9]}。HCM患者心功能的损伤通常由心肌异常形变引起，而在该疾病中，心肌形变往往都在临床症状出现之前发生^{[10, 11]}。心电图是广泛应用于心脏检查和疾病诊断中的一项技术，但是由于不同患者的心电图表现之间差异性较大，其诊断效能并不理想^{[12, 13, 14]}。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）是评估心脏结构的“金标准”，其能准确反映患者的心肌形变状态^{[15, 16]}。有研究显示，CMR在多种心脏疾病的诊治中均有重要价值^[17]。且左心房（left atrium, LA）应变可反映心动周期不同阶段的LA功能，HCM患者多表现为LA容积扩大、应变受损^[18]。但目前国内未见关于CMR技术评估HCM患者的LA心肌形变的研究，未能明确LA心肌形变对HCM的临床价值。因此本研究以我院收治的HCM患者和健康体检者为受试者，探究CMR技术应用于HCM的价值，为HCM患者的诊治提供帮助。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       为了确定所需的最小样本量，本研究使用了Cohen's d效应大小公式来估算样本量。在预实验中观察到两组间均值差异的效应量为0.5，检验功效（1-β）为设为0.8，显著性水平（α）设定为0.05。

       样本量估算公式见式（1）：

       其中，Z1-α/2是双尾检验的临界Z值，对应于0.05的显著性水平；Z1-β是对应于0.9功效的Z值；σ是组内标准差，根据预实验数据估计为X；d是预期的效应大小。根据上述样本量估算方法得出最低样本量为40例，假定失访率为10%，最终本研究纳入45个受试者，以确保有足够的有效样本量来完成研究。

       回顾性分析2020年1月至2023年10月于我院进行就诊的HCM患者资料45例，设为观察组，纳入标准：（1）年龄>18岁；（2）经超声心动图检查，符合《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023》^[19]中诊断标准：舒张末期左室壁最大厚度≥15 mm或有家族史左室壁最大厚度≥13 mm；（3）均接受CMR和超声心动图检查；（4）临床资料完整。排除标准：（1）冠心病患者；（2）高血压；（3）合并导致室壁肥厚的心血管疾病；（4）严重肝肾功能障碍。观察组患者接受超声心动图检查，根据左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）将其分为正常组31例（55%≤LVEF<70%）和异常组14例（LVEF<55%），另同期选取于我院接受CMR和超声心动图检查的健康体检者45例为对照组。对照组纳入标准：（1）年龄>18岁；（2）接受CMR和超声心动图检查且无异常；（3）临床资料完整。排除标准：（1）HCM患者；（2）高血压、心肌梗死、心绞痛等其他心肌病；（3）严重肝肾功能障碍。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经福建医科大学附属闽东医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，审批文号：K2024013101。

1.2 CMR检查

       患者在行CMR检查前先准备：受检前4 h开始禁饮禁食，并行呼吸训练，使其呼吸节律平稳。取仰卧位，去除内衣等体表金属物，正确安装无线蓝牙心电门控，依次粘贴一次性电极片，并根据受试者个体情况进行电极片位置调整。

       CMR检查：研究中应用的CMR扫描仪器为3.0 T磁共振扫描仪（Ingenia Elition X，飞利浦医疗系统荷兰有限公司，荷兰），线圈为16通道表面相控阵线圈[东芝医疗系统（中国）有限公司]。扫描参数为：层厚8 mm，TR 3.0 ms，TE 1.4 ms，FOV 340 mm×340 mm，矩阵216×256，翻转角35°。患者取仰卧位，双手放置身体两侧，胸部处放置心脏线圈。对比剂注射前扫描包括对心脏长轴两腔心、四腔心、三腔心及左室短轴位等以上层面及范围进行磁共振黑血成像技术、亮血电影成像（balanced turbo field echo, BTFE）、纵向弛豫时间定量mapping等图像采集。受试者接受钆对比剂（江苏恒瑞医药股份有限公司；国药准字H20153167；规格15 mL：5.654 g）注射，注射的具体剂量设置为0.2 mmol/kg。

1.3 图像分析

       左心功能分析使用IntelliSpace Portal软件（飞利浦医疗系统荷兰有限公司，荷兰）进行。选取面积最小的图像（左心室的短轴层面）作为患者收缩末期图像，心腔面积最大的图像作为患者舒张末期的图像。按照半自动法行心内、外膜轮廓勾画，得到心功能参数（心排出量、每搏输出量、左心心指数、LVEF）。勾画由软件自动进行，并由具有18年丰富工作经验的CMR副主任医师修正。为探究CMR技术对肥厚性心肌病心肌形变的早期评估价值，依据患者射血分数保留情况将其分为射血分数正常组（55%≤LVEF<70%）和异常组（LVEF<55%）^[20]。心肌厚度由另一具有13年经验的CMR主治医师重复测量两次，取平均值作为最终心肌厚度。

       LA容积指标分析运用CVI42软件（5.16版本，加拿大Circle Cardiovascular Imaging公司），上传二腔心及四腔心电影序列后，采用软件自动功能，识别心内膜轮廓（LA），如果存在偏离则通过手动予以调整，对整个心动周期不同时期的LA容积予以计算（这一过程为软件自动计算），包括LA最大容积（LA maximum volume, LAVmax）、LA最小容积（LA minimum volume, LAVmin）、左房总射血分数（left atrial total ejection fraction, LATEF）。以上数据由2名具有18年和13年CMR诊断经验的放射科副主任医师和主治医师根据2013年欧洲心血管磁共振质量评估标准^[21]分别测量两次，最后求得平均值。

       LA心肌应变分析采用CVI42软件进行。上传四腔和二腔心的心电影方面序列后，于舒张末期予以相应的心内、外膜边界的勾画，这一过程需要把肺静脉和左心耳排除，并予以手动纠正。于整个心脏周期中进行特征分析，获取LA的时间-应变及时间-应变率曲线图，包括储存应变（Es）、管道应变（Ee）、正向峰值应变率（forward peak strain rate, SRs）、泵应变（Ea）、早期负向峰值应变率（early negative peak strain rate, SRe）、晚期负向峰值应变率（late negative peak strain rate, SRa）。由具有18年和13年CMR诊断经验的放射科副主任医师和主治医师分别独立进行，由两位医师独立勾画心脏轮廓3次，取3次测量值的平均值，并将获得的心肌应变指标进行比较，分析观察组间和组内的一致性。CMR图像ROI勾画过程见图1。

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图1  CMR图像中ROI勾画过程。1A：二腔心LA舒张末期的心内、外膜勾画情况（绿色为LA舒张末期的心外膜勾画情况，红色为LA舒张末期的心内膜勾画情况）；1B：LA应变率曲线；1C：四腔心LA舒张末期心内膜及心外膜勾画（绿色为LA舒张末期的心外膜勾画情况，红色为LA舒张末期的心内膜勾画情况）；1D：LA应变曲线。CMR：心脏磁共振；ROI：感兴趣区；LA：左心房；SRs：正向峰值应变率；SRe：早期负向峰值应变率；SRa：晚期负向峰值应变率；PSL：压力-应变环；Es：储存应变；Ea：泵应变；Ee：管道应变。
Fig. 1  ROI delineation process in CMR image. 1A: The delineation of the inner and outer membrane of the two-chamber heart at the end of LA diastole (green is the epicardial delineation of the end of LA diastole, red is the endocardial delineation of the end of LA diastole); 1B: LA strain rate curve; 1C: Endocardial and epicardial delineation at the end of diastolic LA in four chambers (green is the epicardial delineation at the end of diastolic LA, red is the endocardial delineation at the end of diastolic LA); 1D: LA strain curve. CMR: cardiac magnetic resonance; ROI: area of interest; LA: left atrium; SRs: forward peak strain rate; SRe: early negative peak strain rate; SRa: late negative peak strain rate; PSL: pressure-strain loop; Es: total strain; Ea: active response; Ee: Passive strain.

1.4 统计学分析

       采用SPSS 20.0软件予以统计学分析。对计量资料实施相应的正态性检验，用x¯±s表示符合正态分布的计量资料，用独立样本t检验；不符合的则用中位数及四分位间距表示，采用非参数秩和检验，计数资料以“%”表示，用χ²检验；采用Spearman相关性分析心功能与心肌应变的相关性；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析心肌应变指标诊断HCM的效能；使用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）分析心肌应变参数测量的可重复性，ICC值>0.75则可重复性较好。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       比较一般资料发现，三组性别、年龄、BMI、心指数之间差异无统计学意义（P>0.05），正常组和异常组LAVmax和LAVmin高于对照组，LATEF、心排出量和LVEF低于对照组，且异常组LAVmax和LAVmin高于正常组，每搏输出量低于正常组和对照组（P<0.05），见表1。

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表1  受试者一般资料比较
Tab. 1  Comparison of general information of subjects

2.2 心肌应变参数一致性分析

       受试者LA心肌应变参数一致性较高，各时相LA应变参数测量值的观察者间和观察者内一致性均较高，在观察者间的一致性分析中，储存应变的一致性最高（ICC为0.973），在观察者内的一致性分析中，SRs的一致性最高（ICC为0.989），见表2。

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表2  心肌应变参数一致性分析
Tab. 2  Consistency analysis of myocardial strain parameters

2.3 心肌应变参数比较

       三组受试者心肌应变参数管道应变、SRs、SRe和SRa之间差异无统计学意义（P>0.05）。正常组和异常组储存应变和泵应变低于对照组（P<0.05），见表3。

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表3  受试者心肌应变参数比较
Tab. 3  Comparison of myocardial strain parameters among subjects

2.4 心肌形变指标与心功能指标的Spearman相关性分析

       心肌形变指标储存应变和泵应变与LAVmax和LAVmin呈负相关性（r=-0.626~-0.573，P<0.05），与LATEF、心排出量、每搏输出量、心指数和LVEF呈正相关性（r=0.521~0.669，P<0.05）（表4）。

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表4  心肌形变指标与心功能指标的Spearman相关性分析
Tab. 4  Spearman correlation analysis between myocardial deformation indicators and cardiac function indicators

2.5 心肌形变诊断HCM的ROC曲线分析

       储存应变和泵应变诊断HCM的AUC分别为0.714、0.699，其联合诊断的AUC为0.820，敏感度和特异度分别为74.2%和78.6%（表5，图2）。

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图2  心肌形变诊断HCM的ROC曲线图。HCM：肥厚型心肌病；ROC：受试者工作特征。
Fig. 2  ROC curve for diagnosing myocardial deformation in HCM. HCM: hypertrophic cardiomyopathy; ROC: receiver operating characteristic.

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表5  心肌形变诊断HCM的ROC曲线分析
Tab. 5  ROC curve analysis of myocardial deformation diagnosis in HCM

3 讨论

       本研究以我院收治的HCM患者和行CMR检查的健康体检者为受试者，探究CMR技术对LA心肌形变的检测价值，分析CMR技术对HCM的诊断效能。结果表明，LVEF正常、LVEF异常患者和健康体检者LAVmax、LAVmin、LATEF、心排出量和LVEF之间均有显著差异，且三组患者心肌应变参数之间也有明显差异，其中储存应变和泵应变与LAVmax和LAVmin呈负相关性，与LATEF、心排出量、每搏输出量、心指数和LVEF呈正相关性，储存应变和泵应变对HCM均有一定的诊断意义，储存应变和泵应变联合诊断AUC为0.820。研究创新性指出，LA储存应变和泵应变对HCM的诊断价值，在临床上可通过CMR检查对HCM进行诊断。

3.1 心肌形变指标与HCM的相关性

       HCM是一种常见的遗传性心肌病，其在青年人群中具有较高的发病率，导致患者发生猝死等严重不良结局，该疾病临床症状主要表现为左心室肥大，其肥大的病理学基础为患者心肌纤维束存在紊乱，且心肌细胞出现畸形^{[22, 23, 24]}。在HCM疾病早期，患者并不存在明显心功能异常，而随着疾病进展，患者会出现心肌微血管缺血、心肌纤维化、胶原降解产物沉积于心肌以及其他微观结构的改变，造成患者心肌损伤，进而引发心功能障碍^{[25, 26]}。HCM患者早期诊断主要依赖于心肌形变，其原因为心肌形变的出现早于心功能障碍的发生，因此与传统的心肌损伤指标相比，心肌形变对于HCM的诊断具有更高的敏感性^[27]。有研究显示，心肌形变指标（储存应变和泵应变）在HCM和高血压心脏病等患者和健康人群之间存在明显差异^[28]。由此可见，对心脏进行扫描检查，获取心肌形变参数，对于LA心肌形变相关疾病患者有较高的价值。

3.2 HCM患者出现心功能异常的原因

       本研究中HCM患者和健康体检者心指数之间差异无统计学意义，其原因可能为患者已被诊断为HCM，但其心功能指标心指数尚未出现明显异常，其心肌形变出现于心功能损伤之前。HCM出现严重的收缩功能障碍，即终末期HCM。其病情危重、并发症多、治疗效果欠佳，严重威胁患者生命健康^[29]。本研究中LVEF正常的HCM患者有31例，而出现降低的患者有14例。对HCM患者与对照组进行比较发现，HCM患者LAVmax和LAVmin更高，LATEF和心排出量更低，其原因可能为：（1）左房壁薄，其对于压力和容量具有较好的顺应性，当患者出现心肌收缩功能障碍，会使左心室充盈压回传至LA，进而导致LAVmax和LAVmin升高，同时由于患者左室心肌肥厚，其收缩会使二尖瓣环移动幅度增加，进而增加左房充盈程度^{[30, 31, 32]}；（2）疾病早期左房收缩力会出现代偿性增加，而当左房体积增加至一定程度后，代偿收缩能力不足，左房会出现收缩功能下降，进而使LATEF和心排出量下降^[33]。值得注意的是，异常组相较于正常组患者每搏输出量更低，提示其心功能障碍相较于LVEF正常患者更为严重。

3.3 HCM患者心功能与心肌应变指标相关性

       心肌应变是心肌形变的生物学特征之一。在本研究中对比HCM患者和健康体检者的心肌应变指标发现，LVEF正常组和异常组储存应变和泵应变低于对照组，出现该结果的原因为HCM患者在确诊时均已出现心肌结构性变化，其心肌应变的降低是心肌纤维化的结果^{[34, 35]}；对于射血功能保留的HCM患者，其储存应变和泵应变均出现明显降低，提示在对患者进行心肌受损情况监测时，其心肌应变会早于LVEF变化的出现，其原因为LVEF对左心功能有整体反映价值，但其对于局部心功能受损的反映，敏感性较低，在HCM疾病初期，机体可通过代偿使LVEF保持在正常范围以内^{[36, 37]}。对心功能指标和心肌应变指标进行相关性分析发现，心肌形变指标储存应变和泵应变与LAVmax和LAVmin呈负相关性，与LAEDV、心排出量、每搏输出量、心指数和LVEF呈正相关性，提示心肌应变与心功能受损之间具有一定的相关性，其数值的变化对心功能状态有一定的反映价值。经ROC曲线分析发现，储存应变和泵应变联合诊断敏感度和特异度均高于单独诊断，提示联合诊断能提高心肌应变对HCM的诊断价值。

3.4 研究局限与不足

       本研究仍存在一些不足，如样本量较少，研究纳入男性和女性占比存在较大差异，且未对HCM患者疾病严重程度进行分层比较分析，这些均可能使结果存在一定的偏差。因此在以后的研究中，还需扩大样本量进行深入研究。

4 结论

       CMR技术在HCM患者LA心肌形变中有较高的评估价值，通过评估LA心肌形变能辅助诊断HCM，同时评估其心功能情况。