0 引言

       子宫肌瘤是女性盆腔中最常见的良性肿瘤，发病率约为70%^[1]。部分患者可出现较严重的临床症状，包括异常出血、月经过多、贫血和痛经等，需要及时干预^{[2, 3]}。干预方法主要包括药物疗法、手术、子宫动脉栓塞术（uterine artery embolization, UAE）及高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound, HIFU）^[4]。HIFU具有并发症较少、保留生育能力和恢复快的优点，现已被广泛用于临床实践中^{[5, 6, 7]}。由于HIFU治疗子宫肌瘤患者的临床疗效存在差异，并非所有肌瘤都适合HIFU治疗，因此精准的术前评估至关重要^{[8, 9]}。MRI是评估子宫肌瘤较为精确的检查方法^{[10, 11]}，扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）是其最常用的技术之一，能无创地对活体组织细胞密度变化和微循环状态提供半定量信息^[12]，但易受T2穿透效应的影响^[13]。利用DWI图像测算出的表观扩散系数可有效避免T2权重的影响，并能真正地反映子宫肌瘤组织细胞水分子扩散受限程度。既往研究评估HIFU治疗子宫肌瘤疗效大多集中在表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）平均值（ADCmean）及其MRI序列的选择上^{[14, 15, 16, 17]}。ADCmean代表组织细胞水分子扩散受限程度的整体水平，而ADC最小值（ADCmin）则凸显了水分子扩散受限范围最严重的部分^[18]，在实际测量中更方便易行，并且目前还未见相关研究报告。因此本研究基于肌瘤HIFU治疗3个月后超声评估体积缩小率作为分组指标，拟构建ADCmin及临床影像特征的联合模型预测HIFU治疗子宫肌瘤的临床疗效，有望为临床治疗方案的制订提供一定的参考依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       回顾性收集2021年9月至2023年12月在本院行子宫肌瘤HIFU治疗患者的临床及影像资料。纳入标准：（1）临床及影像检查诊断为子宫肌瘤；（2）绝经前或围绝经期女性；（3）肌瘤直径介于3~10 cm之间；（4）无相关外科手术或药物治疗史；（5）手术前、后三天内均完成MRI检查；（6）具备完整DWI图像，可用于ADC值测量；（7）临床随访资料完备。排除标准：（1）哺乳或怀孕女性；（2）存在其他子宫或附件疾病的患者；（3）疑似恶变肌瘤；（4）合并心、肝、肾等脏器功能衰竭。最终，纳入了153例患者的153枚肌瘤。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经川北医学院附属医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2024ER96-1。

1.2 MRI检查

       使用中国联影uMR660 1.5 T和uMR790 3.0 T超导型磁共振扫描仪，12通道体部相控阵列线圈。扫描序列和参数如下（表1、表2）。两台磁共振b值均设定为50、800 s/mm²。使用高压注射器以2 mL/s的速率注射对比剂钆双胺注射液（通用电气药业上海有限公司），注射剂量为0.1 mmol/kg，分别在注射对比剂后的15、30和45 s分别采集动脉早期、中期及晚期图像。

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表1  uMR790 3.0 T各序列主要参数
Tab. 1  uMR790 3.0 T main parameters of each sequence

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表2  uMR660 1.5 T各序列参数
Tab. 2  uMR660 1.5 T main parameters of each sequence

1.3 分组方法

       采用多普勒超声诊断仪，分别于HIFU治疗前、治疗3个月后进行阴道超声检查，并计算子宫肌瘤的体积和体积缩小率，体积（cm³）=左右径（cm）×前后径（cm）×长径（cm）×0.523^[19]，体积缩小率=（治疗前肌瘤体积-治疗3个月后肌瘤体积）/治疗前肌瘤体积×100%。依据治疗3个月后子宫肌瘤体积缩小率≥50%分为疗效显著组，<50%为非显效组^{[20, 21]}。由两位具有十年诊断经验的中级职称放射医师读取子宫肌瘤患者的影像资料，意见不统一时协商达成一致。影像资料包含以下内容：腹壁的厚度、子宫肌瘤腹侧至皮肤的距离、子宫肌瘤中心到骶骨的水平距离、子宫位置、子宫肌瘤位置、肌瘤的类型、T1WI增强信号强度（轻度强化：强化程度低于子宫肌层；中度强化：与子宫肌层相当；明显强化：高于子宫肌层）、T1WI增强信号均匀度（均匀：呈均匀强化；非均匀：呈非均匀强化）、T2WI肌瘤的信号强度（低信号：信号强度低于或等于骨骼肌信号强度；等信号：高于骨骼肌但低于子宫肌层信号强度；高信号：等于或高于子宫肌层信号强度）、T2WI的信号均匀度（均匀：子宫肌瘤内部信号较均匀；非均匀：内部信号不均匀）、彩色多普勒血流成像（color doppler flow imaging, CDFI）的信号[分为少量（Adler Ⅰ级：可看到1~2个短棒状或点状血流信号）、稍丰富（Adler Ⅱ级：可看到1个较长血管或3~4个点状血管，长血管长度超过或接近肿块半径）和丰富（Adler Ⅲ级：可看到2个较长血管或5个以上点状血管）]^[22]。在动脉晚期图像上获得T1WI增强信号强度、T1WI增强信号均匀度，其余特征在T2WI矢状位图像上获得^[23]。其他临床特征在病历系统上获得，包括年龄、身体质量指数（body mass index, BMI）、白细胞、红细胞、外周血小板和血红蛋白。

1.4 图像分析

       单病例存在多个肌瘤时，取其最大枚。由两名具有十年诊断经验的中级职称放射医师采用双盲法在联影后处理工作站上进行ADC值测量，意见不统一时协商达成一致。避开出血、坏死、囊性区选取感兴趣区（region of interest, ROI），ROI面积>50 mm²（图1）^[24]。在五个连续层面上分别测量ADCmean和ADCmin，每一个层面选取一个ROI，最后以这五个层面的平均值作为该子宫肌瘤的ADCmean。记录每一层面的ADCmin，再从五个层面中取最小值作为该子宫肌瘤的ADCmin。

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图1  ROI勾画示意图。1A：女，46岁，HIFU消融疗效不显著，ADC序列图像，ADCmin为1.010×10^-3 mm²•s^-1，ROI为52.2 mm²（箭）；1B：女，51岁，HIFU消融疗效显著，ADC序列图像，ADCmin为0.668×10^-3 mm²•s^-1，ROI为52.1 mm²（箭）。ROI：感兴趣区；HIFU：高强度聚焦超声；ADC：表观扩散系数；ADCmin：ADC最小值。
Fig. 1  ROI delineation diagram. 1A: Female, 46 years old, non-significant HIFU ablation efficacy, ADC sequence image, ADCmin of 1.010×10^-3 mm²•s^-1, ROI of 52.2 mm² (arrow); 1B: Female, 51 years old, significant HIFU ablation efficacy, ADC sequence image, ADCmin of 0.668×10^-3 mm²•s^-1, ROI of 52.1 mm² (arrow). ROI: region of interest; HIFU: high intensity focused ultrasound; ADC: apparent diffusion coefficient; ADCmin: ADC minimum.

1.5 资料分析

       测量子宫肌瘤ADCmin和ADCmean，采用单因素分析和多因素logistic回归对临床和影像资料进行筛选建立临床影像模型。通过ROC比较子宫肌瘤ADCmin和ADCmean的预测效能，选择子宫肌瘤ADC具有较高预测效能的量化指标与临床影像特征结合构建联合模型。

1.6 统计学分析

       应用SPSS（V27.0，IBM，美国）和R语言（V4.3.2，R Foundation for Statistical Computing，奥地利维也纳，https://www.r-project.org/）对数据进行分析，具体使用R语言包包括：rms，ggplot2和rmda。采用Shapiro-Wilk方法对计量资料进行正态性检验。符合正态分布的计量资料，采用独立样本t检验比较，数据用均数±标准差（x¯±s）表示。不符合正态分布则采用非参数秩和检验（Mann-Whitney U检验）比较，数据用中位数四分位距M（Q25，Q75）表示。计数资料采用χ2检验比较，数据用例数或构成比表示。对于单因素分析筛选出的数据，采用多因素logistic回归中的二元逻辑回归（进入法）来分析。受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估模型的预测效能，DeLong检验比较不同模型间曲线下面积（area under the curve, AUC）差异。使用校正曲线评价模型的拟合优度，决策曲线评价模型的临床获益。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床、影像特征及ADC表现

       依据纳排标准，共纳入153例患者，其中疗效显著组62例，非显效组91例。单因素分析结果显示，BMI、血红蛋白、T1WI增强信号强度在疗效显著组与非显效组间差异有统计学意义（P<0.05；表3、表4）。疗效显著组的ADCmean与ADCmin均小于非显效组，两组间的差异均具有统计学意义（P<0.05；表5）。

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表3  不同临床疗效组的临床特征比较
Tab. 3  Comparison of clinical characteristics in different clinical efficacy groups

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表4  不同临床疗效组的影像特征比较
Tab. 4  Comparison of imaging features in different clinical efficacy groups

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表5  不同临床疗效组ADCmean与ADCmin的比较
Tab. 5  Comparison of ADCmean and ADCmin in different clinical efficacy groups

2.2 特征筛选及模型构建

       单因素分析筛选出的特征通过二元logistic回归进一步分析，最终保留了血红蛋白、BMI和T1WI增强信号强度这三个差异有统计学意义的特征（表6），将其结合起来构建临床影像模型。ROC曲线显示ADCmean和ADCmin的AUC分别为0.658 [95%置信区间（confidence interval, CI）：0.570~0.746]和0.753（95% CI：0.677~0.828）（图2），DeLong检验显示ADCmin的预测效能高于ADCmean（Z=-2.050，P=0.040）。因此选择ADCmin与临床影像特征结合构建联合模型。

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图2  ADCmean与ADCmin ROC曲线图。
图3  ADCmin、临床影像模型及两者联合模型ROC曲线图。ADCmean：表观扩散系数平均值；ADCmin：表观扩散系数最小值；ROC：受试者工作特征。
Fig. 2  The ROC curves for ADCmean and ADCmin.
Fig. 3  The ROC curves for ADCmin, clinical imaging model and combined model. ADCmin: apparent diffusion coefficient minimum; ADCmean:apparent diffusion coefficient mean; ROC: receiver operating characteristic.

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表6  临床和影像学特征的二元logistic回归分析
Tab. 6  Binary logistic regression analysis of clinical and imaging characteristics

2.3 模型效能评估

       运用ROC曲线对ADCmin、临床影像模型及两者联合模型的预测效能进行评估（图3，表7）。结果显示ADCmin的AUC值为0.753（95% CI：0.677~0.828），敏感度为64.5%，特异度为75.8%；临床影像模型的AUC值为0.711（95% CI：0.627~0.796），敏感度51.6%，特异度83.5%；联合模型的AUC值为0.816（95% CI：0.748~0.884），敏感度72.6%，特异度为80.2%。DeLong检验显示联合模型的预测效能优于ADCmin（Z=-2.189，P=0.029）及临床影像模型（Z=-2.897，P=0.004），而ADCmin和临床影像模型的AUC值差异无统计学意义(Z=-0.708，P=0.479)。校正曲线显示（图4），联合模型的预测概率与实际观察概率之间拟合度良好。决策曲线显示（图5），在大部分阈值概率内，联合模型的临床净收益高于ADCmin和临床影像模型。

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图4  模型校正曲线图。
图5  模型决策曲线图。ADCmin为表观扩散系数最小值。
Fig. 4  Calibration curve of the models.
Fig. 5  Decision curves of the models. ADCmin: apparent diffusion coefficient minimum.

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表7  ROC曲线分析结果
Tab. 7  Results of ROC curve analysis

3 讨论

       本研究基于ADCmin结合临床及影像特征建立联合模型，用于预测子宫肌瘤患者HIFU治疗的临床疗效。ROC曲线显示ADCmin值、临床影像模型及联合模型的AUC分别为0.753、0.711和0.816，联合模型的预测效能优于ADCmin值（P<0.05）及临床影像模型（P<0.05），表明ADCmin结合临床及影像特征的联合模型在预测HIFU治疗效果方面具有更高的准确性。本研究创新性地利用ADCmin值结合临床影像特征预测HIFU疗效的有效性，为临床治疗方案的选择提供了新的参考依据，具有重要的临床价值。

3.1 相关研究分析

       既往研究多采用非灌注体积比（non-perfused volume ratio, NPVR）来评价HIFU消融子宫肌瘤的疗效^[22]。NPVR反映术后即刻的肌瘤非灌注情况，而体积缩小率则是随访期间肌瘤体积的变化。本研究结合术后3个月超声评估体积缩小率作为分组指标，有助于进一步了解HIFU治疗的长期效果。且目前临床随访主要基于超声评估^{[25, 26]}。研究表明，NPVR与肌瘤收缩之间存在显著的统计学相关性，治疗后肌瘤体积缩小幅度可通过提高NPVR来实现^[27]。因此，本研究依据子宫肌瘤HIFU治疗3个月后超声评估体积缩小率作为分组指标^[21]。

3.2 ADCmin值对比与分析

       目前已有研究运用DWI和ADC平均值评价HIFU治疗子宫肌瘤的临床疗效，并显示出良好的评估价值。刘蓉华等^[28]发现低ADC值的肌瘤超声消融率较高。SAINIO等^[15]发现ADC分类可用于预测磁共振引导聚焦超声治疗效果，并且优于Funaki分类。本研究发现疗效显著组的术前ADCmean小于非显效组，与以往研究一致^{[28, 29]}。ROC曲线显示，ADCmin的预测效能高于ADCmean（0.753 vs. 0.658，P<0.05）。因此，选择ADCmin作为评估HIFU治疗子宫肌瘤临床疗效的指标。本研究显示疗效显著组的术前ADCmin值明显低于非显效组（P<0.05），分析原因可能与两组肌瘤的组织病理学变化有关。子宫平滑肌瘤是一种平滑肌细胞排列紊乱和聚集的肿瘤。体积缩小率大的肌瘤含水量较低，细胞外基质大量的胶原纤维限制了水分子的自由扩散，ADCmin反映了组织中水分子扩散受限最显著的区域^[30]，因此该组肌瘤ADCmin较低。体积缩小率较小的肌瘤含有更多水分和相对较少的间质，细胞外水分子可以相对自由地扩散，ADCmin较高^[31]。

3.3 临床影像特征研究分析

       本研究结果显示BMI、T1WI增强信号强度在疗效显著组与非显效组间的差异有统计学意义。这表明高BMI、T1WI增强明显强化的子宫肌瘤对HIFU治疗的临床疗效不利，这一发现与岳俊宏^[8]的研究结果一致。BMI值增高可能导致患者腹部皮下脂肪增厚，在HIFU治疗过程中超声波需要穿透更多非目标组织，同时发生折射、反射、散射等现象，导致能量衰减增多^{[32, 33]}，不利于治疗。T1WI增强程度反映了肌瘤血供情况，血供丰富的肌瘤在HIFU治疗时血液带走部分能量，超声能量难以有效聚集，因此疗效不佳^[34]。此外，本研究还发现血红蛋白水平影响着HIFU治疗子宫肌瘤的临床疗效，分析原因可能与富细胞型子宫肌瘤有关。王袁^[35]发现超过1/3的富细胞型子宫肌瘤患者出现术前贫血，而该型子宫肌瘤的ADC值较低^[36]，临床疗效较好^[29]。

3.4 局限性

       本文存在以下局限性：（1）样本量偏小，未进行外部数据验证；（2）回顾性分析，是否出现选择偏倚有待进一步研究；（3）采集数据源于两种不同场强设备，可能对其鲁棒性有一定的影响；（4）ADC值的测量可能存在一定误差。

4 结论

       总之，ADCmin联合临床及影像特征构建的联合模型可有效预测HIFU治疗子宫肌瘤的临床疗效，有助于子宫肌瘤患者最佳治疗方案的选择。