0 引言

       失眠障碍（insomnia disorder, ID）是一种普遍存在的睡眠问题，也是第二常见的精神障碍疾病，据世界卫生组织大规模调研发现，全球ID患病率达27%，高达30%以上的中国人群存在失眠问题，仅次于焦虑症^{[1, 2]}。ID的主要症状可表现为入睡困难、睡眠难以维持及早醒，影响白天的生活质量及工作效率，即伴有日间功能障碍。ID与其他精神障碍疾病及身体健康状况相关^{[3, 4]}，且互为因果并相互促进，会进一步加重合并症并影响治疗，严重影响人类的生命健康，并给全球造成了沉重的经济负担。杏仁核与睡眠调节区域有传入和传出连接，是一个重要的睡眠调节器，在压力事件中对清醒的调节起着关键作用^[5]。已有研究^[6]证明，睡眠前的负面情绪或困扰，会使成人的睡眠碎片化并对快速眼动睡眠产生负面影响。调节情绪回路的失调可能是ID的易感因素^[2]。以上研究表明睡眠与情绪之间存在双向影响机制，睡眠与情绪管理系统之间具有共同的神经生物学机制。MRI是一种非侵入性技术，可以全面、多参数提供大脑解剖结构、功能及代谢信息^[7]，已作为一种重要的检查方法，被广泛用于精神障碍疾病的研究。近年来，采用MRI技术研究发现ID患者存在杏仁核结构和功能异常。本综述将基于MRI从杏仁核结构、功能及代谢改变等方面阐述ID的神经病理机制的变化，有望为调整临床治疗方向提供新思路。

1 杏仁核结构神经成像变化

       ID造成的杏仁核的结构改变是ID患者产生情绪、认知障碍的病理生理基础，也是功能成像发生变化的结果。一项小鼠睡眠剥夺（sleep deprivation, SD）实验^[8]表明，与对照组相比实验组小鼠SD时间越长，小鼠皮质、海马和杏仁核微管相关蛋白-2（microtubule-associated protein-2, MAP-2）及神经丝蛋白（neurofilament-200, NF-200）阳性表达越少。MAP-2是神经纤维骨架的主要蛋白^{[9, 10]}，NF-200是神经元轴突骨架的重要成分，有利于神经元细胞形态及弹性的维持^{[11, 12]}，两者均可反映神经元和突触功能状况。该试验提示SD可导致部分神经元内骨架蛋白的降解，提示SD是导致杏仁核记忆损伤的关键。在恒河猴动物实验中发现杏仁核损伤导致睡眠巩固和总睡眠时间增加，而杏仁核的激活有助于在压力事件中保持清醒^[13]。以上动物实验研究表明SD可导致杏仁核神经结构发生变化。

       基于ID患者的结构神经成像的研究主要采用三维容积高空间分辨率T1加权成像3D-T1WI，这是一种常见的高分辨3D结构成像方法，能够显示出细微的脑结构特征，常用于研究皮层厚度、灰质体积、脑表面积、沟深、曲率等细微结构变化。其主要的分析方法有基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）和基于表面的形态学分析（surface-based shape morphometry, SBM）。两者分析方法存在一定的差异^{[14, 15, 16]}。VBM被认为是探索皮质结构变化最敏感的方法，但由于皮质下结构的信号弱且干扰因素多，导致精确定位脑区变化的能力有限^[17]。SBM能够克服对脑区进行单纯体积研究的不足，该技术可用于测量核团的表面积和厚度，以此来量化结构改变。可认为是对VBM技术的改进^[18]。

       KOO等^[19]报道了慢性ID患者海马、杏仁核、基底神经节和丘脑在内的皮质下结构萎缩。然而，该研究并未报道杏仁核局部形状改变的细节或形状改变与情绪症状之间的关联。一项以SBM为分析方法的研究^[20]提出ID患者杏仁核的萎缩改变是局部的，而不是整个杏仁核；且该研究认为ID患者左侧杏仁核浅表核（amygdala superficial nucleus, SF）和基底外侧核（asolateral nucleus, BL）发生萎缩，右侧萎缩杏仁核位于BL核发生萎缩。失眠和焦虑均与右侧杏仁核形态有关且呈负相关，而非体积。该研究为深入了解ID患者杏仁核结构变化提供了全新视角。BL核对于环境信息处理和自我相关认知整合非常重要，而SF核则对社会和情感信息处理敏感^{[21, 22]}。可以推测，观察到的SF和BL核团杏仁核萎缩可能反映了ID患者环境信息处理、自我相关认知和社会信息的异常。但这与其他通过VBM方法获得的灰质体积或整个杏仁核体积的结构研究结果并不完全一致^{[23, 24]}。其原因可能是VBM本身的局限性，VBM的结果会受到皮层厚度、表面积、体积和折叠差异性的影响^[25]。杏仁核总体积测量不足以反映ID患者的结构变化。因此，基于SBM方法可能是检测ID患者早期皮质下萎缩的更有效的工具。GOTO等^[25]通过方法学研究提出了同时使用VBM与SBM方法有助于更好地了解大脑的结构与功能，但鲜有研究同时应用这两种方法来探索ID患者的脑结构变化。在一项将重度抑郁症患者（major depressive disorder, MDD）与健康对照组相对比研究^[26]表明，右侧杏仁核的内侧核体积更大，且MDD患者的右侧杏仁核无论是总体还是局部体积均大于左侧，说明情绪障碍疾病会引起杏仁核体积的变化。

       以上关于ID患者杏仁核结构变化研究得出了不同的结论，首先可能是应用技术的不同，对皮层下核团进行局部形态分析是一种较为新颖的检测神经疾病结构变化的方法，更侧重于杏仁核形态而非体积大小的观察；其次，研究疾病的不同与用药情况可能导致研究结果的差异；最后，杏仁核形态上的局部萎缩并未否认体积的增大。新技术的应用存在样本量不足问题。未来需要大样本提供更为稳定和特异的结果。

       这些研究结果表明ID患者杏仁核存在结构改变，通过动物实验发现了杏仁核在分子水平的MAP-2、NF-200阳性表达越少；细胞水平的神经元骨架的破坏。基于对ID患者进行fMRI的研究发现杏仁核发生了SF、BL核的局部萎缩。但大部分病理学研究基于SD模型动物实验，今后的研究需要用更多的样本量及更多先进的影像学技术探索ID患者杏仁核产生的影响。

2 失眠患者杏仁核功能变化

2.1 基于静息态功能磁共振成像技术的研究

       结构成像与功能成像息息相关，功能变化可能早于结构变化，是结构变化的基础。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）因具有高度标准化、可重复性好的独特优势，能反映研究个体休息或非任务状态的脑功能活动，已经成为研究ID患者大脑功能变化的广泛技术手段。该技术是基于静息状态下的血氧水平依赖（bloodoxygen level dependent, BOLD）信号来间接反映大脑自发的功能活动^[27]。rs-fMRI常用数据分析方法有低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）以及功能连接（function connection, FC）等，可从功能分化及整合两方面来研究大脑活动。杏仁核静息状态连接性异常已在多种情绪障碍性疾病中被发现^{[28, 29, 30]}。因此，rs-fMRI为研究ID患者中基于杏仁核的神经网络的变化提供了一个有用的工具^[5]。

       已有大量研究支持超唤醒理论，表明ID患者在睡眠期间保持高水平的生理唤醒。一项基于rs-fMRI研究^[31]对比健康人与ID患者的杏仁核与前脑岛的FC，结果表明ID患者的右侧杏仁核与左侧缘上回之间的FC表现出更强的负相关，且该结果与中央区N3睡眠阶段脑电图β功率负相关，而左侧前脑岛和双侧额叶外侧叶之间的FC呈较弱的正相关。杏仁核与前脑岛是突显网络的关键区域，这些连接性的改变被认为反映了处理感觉和情感信息的能力受损，可能导致过度觉醒状态。该研究观察到ID患者杏仁核与缘上回之间的FC呈阴性，可能反映了杏仁核在皮层自上而下调节上的困难，这可能导致患者在白天处于高觉醒状态。一项以双侧杏仁核为种子点进行全脑体素FC的研究^[5]同样将ID患者与健康人群进行对比，发现为了克服无法入睡的“内部”威胁^[32]，ID患者杏仁核与运动前皮质、感觉运动皮质之间的功能连接性增强，以维持ID患者的精神运动表现，杏仁核与运动前皮质的连接与匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）总分呈显著正相关。JIANG等^[33]的研究发现，在调整焦虑水平后，ID患者右侧杏仁核和左侧后扣带回之间的FC增加与睡眠延迟呈正相关的关系依旧没有改变，同样支持了这一看法。另一项研究^[34]也得出了相同的结论，即重度抑郁伴有轻度失眠的患者相较于对照组右侧杏仁核与左侧辅助运动区和双侧中央后回FC增高，而辅助运动区和中央后回负责躯体运动和感觉功能。因此，上述的研究提示ID患者存在一种代偿机制，用以维持白天清醒时的日常表现。ID患者大脑功能连接存在广泛异常改变，通过同时使用多种rs-fMRI的分析方法来探索大脑局部脑区的活动变化对于从功能整合及功能分化的不同角度阐述ID患者的神经病理机制有重要意义，期待更好地从杏仁核功能变化阐述ID发病机制。

2.2 基于实时功能磁共振成像神经反馈技术的杏仁核研究

       实时功能磁共振成像神经反馈（real-time functional magnetic resonance imaging neurofeedback, rtfMRI-NF）技术将rt-fMRI与神经反馈技术相结合，是基于神经的可塑性产生的一种认知训练方法，已成为一种有前途的精神疾病的生物反馈干预手段，并得到了广泛的研究应用^[35]。该技术可快速采集、实时分析并可针对性地进行靶脑区神经活动反馈，实现在扫描过程中瞬时获得高空间分辨率的功能神经成像结果并反馈给受试者，反馈信号可以更好地指导受试者进行调控，以此升高或降低特定靶脑区活动水平，进而改善受试者的临床症状^[36]。

       本团队张淼等^[37]对33名ID患者进行一周一次连续三周的调控杏仁核活性的rtfMRI-NF技术干预，结果显示：干预后ID患者的PSQI、失眠严重程度指数量表（Insomnia Severity Index Scale, ISI）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）评分均低于干预前。左侧杏仁核与不同脑区的FC值产生变化。并且干预后左侧杏仁核-右侧楔前叶的FC值与PSQI评分呈负相关。FC体现的是不同脑区之间的相互作用，该研究表明了重塑杏仁核与相关脑区的FC有助于改善ID，反之即ID的发生发展是杏仁核与全脑FC异常的结果。本团队祁菲等^[38]采用rtfMRI-NF技术上调ID患者杏仁核活性后发现，ReHo值在许多脑区降低；PSQI、ISI、HAMD量表评分降低，改善了患者的抑郁情绪及失眠症状。另一项研究^[39]为以杏仁核为基础的rtfMRI-NF训练表明可以重塑ID患者异常的ReHo，为改善睡眠提供了客观证据。ReHo用于评价局部脑区功能，ID患者各个脑区ReHo值的提高为这种干预的有效性提供了神经生物学机制的见解，也证明了ID患者不仅存在不同脑区之间相互作用的异常，同时存在各脑区与健康人群的差异。LI等^[40]的研究结果同样支持了基于杏仁核的rtfMRI-NF训练改变了内在功能中枢，改善了ID患者的睡眠。通过rtfMRI-NF调控MDD患者杏仁核活性后，使得MDD患者对情绪刺激反应正常化^[41]。综上所述，这些发现提高了我们对rtfMRI-NF治疗ID的神经生物学机制的理解，证明rtfMRI-NF可用于训练因ID而受到干扰的各脑区的自我调节能力，基于杏仁核的rtfMRI-NF训练可能使神经的活动正常化，从而增强情绪调节能力，进而改善睡眠。上述试验具有未设置对照组，样本量小，未进行长期随访证实rtfMRI-NF技术的长期效应等局限性。

3 基于扩散张量成像技术研究杏仁核白质纤维束功能连接改变

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种探究白质纤维束的先进影像学技术，其实质就是应用了水分子扩散方向的差异来表现纤维束结构是否产生异常^[42]。该技术能通过非侵入性手段将脑白质纤维束可视化^[43]，显示脑白质纤维束的走行、排列、紧密度、髓鞘完整性等信息。因其具有高敏感性，在疾病早期即可检测到白质纤维束完整性的变化。分数各向异性（fractional anisotropy, FA）值是DTI的主要度量，用于量化扩散的各向异性，可反映白质纤维束的完整性。表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值的主要作用是定量分析水分子的分散程度，该值代表了水分子在组织中的扩散效率。

       张晓琦等^[44]采用选取感兴趣区为分析方法的研究表明，与健康对照组比较，ID组患者的杏仁核FA值减低、ADC值升高。且通过相关性分析发现，伴焦虑抑郁ID组杏仁核FA值与HAMA、HAMD评分均呈负相关。杏仁核与情绪及认知相关，且ZHANG等^[45]通过DTI技术发现杏仁核假定神经炎症指数与抑郁症状有显著的关联，这与该研究中杏仁核FA值的降低与焦虑抑郁情绪相关的结论一致。糖皮质激素增多可能会减少神经元的数量，ID患者杏仁核属于糖皮质激素受体分布较多的区域^[46]。杏仁核病变可能导致睡眠时间延长及睡眠状态的异常。以上研究表明，ID患者存在与杏仁核相关白质的损伤，但现有对于ID的神经影像学研究主要集中在探究大脑灰质活性及结构，而白质部分对精神类疾病的发生、发展同样具有重要影响。未来的研究需要将更多的注意力放在白质神经纤维束探索上，进而为探究ID基于白质纤维束受损的神经病理学提供依据。

4 基于三维动脉自旋标记技术探究杏仁核脑血流量变化

       三维动脉自旋标记（3D arterial spin labeling, 3D-ASL）技术利用动脉血液中水分子作为内源性示踪剂，而无须使用外源性对比剂，即可实现无创获取感兴趣区的脑血流量（cerebral blood flow, CBF）^{[47, 48]}，实现了对化合物定量、脑组织代谢和微循环状态、血流灌注等的多维度评价。既往研究^[49]发现，特发性快速眼动睡眠行为障碍患者在右侧额下回、右侧额中回和右侧脑岛的 CBF 值显著降低。有研究^[50]显示包括杏仁核在内的多个脑区灰质CBF在SD后有所增加，经过睡眠后CBF下降。阐明清醒和睡眠的神经生物学效应是基础和临床研究的一个共同重要目标，但鲜有基于3D-ASL技术探索ID患者CBF的研究。以上研究证实睡眠异常患者不同脑区的局部血流量存在异常，并随清醒、睡眠状态的不同CBF值有所变化。

5 结语与展望

       本文综述了ID患者杏仁核从结构、功能、纤维束及血流量的变化。ID患者杏仁核存在广泛功能连接、白质纤维束和血流量异常，并与睡眠、情绪障碍存在相关性。应用MRI技术为探索杏仁核在ID中的神经病理学机制提供了功能、结构、代谢多个维度的先进技术支持，对于从影像学的角度调整临床治疗方向有重要意义。但目前的研究仍有样本量不足、未进行随访调查、数据处理流程及参数不统一导致试验重复性差等局限性。今后的研究应扩大样本量，增加纵向随访研究，遵循标准的预处理和分析协议以提高试验重复性。期望利用MRI技术观察ID患者杏仁核结构及功能的变化，进而为病理生理机制提供理论基础。