0 引言

       膝骨关节炎（knee osteoarthritis, KOA）是一种常见的进行性多因素发病机制的关节疾病，包括关节透明软骨破坏、滑膜炎症、软骨下骨硬化改变、韧带损伤和骨赘形成等，是导致膝关节疼痛和功能性残疾的重要原因^{[1, 2, 3]}。KOA会严重影响患者的身体机能和生活质量，已经在世界各地造成了严重的个人和社会负担^{[4, 5, 6]}，且发病率呈年轻化趋势^[7]，而随着中国社会人口老龄化增加，KOA的患病率也正随之日益增加^[8]。

       疼痛是KOA的主要症状，导致患者活动能力下降和生活质量恶化^[1]。KOA疼痛最初被认为是由关节组织损伤引起的伤害性疼痛，但这不能解释部分患者在进行膝关节置换术后疼痛持续存在^{[6, 9]}。随着神经影像学技术的发展，研究人员发现中枢神经系统在KOA疼痛中起着关键作用^[10]。例如，最近的一些研究报道了KOA疼痛患者存在广泛大脑区域结构的改变和功能网络的异常，如海马、岛叶、默认模式网络等，这些异常参与了KOA患者疼痛处理的改变^{[11, 12]}。MRI技术作为一种重要的脑成像技术，能够帮助我们无创地研究大脑的结构和功能改变。高分辨率结构磁共振成像（structural MRI, sMRI），如三维T1加权成像（three-dimensional T1 weighted imaging, 3D-T1WI）、扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DTI）等主要用于表征大脑灰、白质形态特性，而静息态功能MRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）使我们能够研究大脑的内在功能活动模式，并绘制大脑功能连接（functional connectivity, FC）和网络，从而了解KOA疼痛患者的脑结构和功能改变。本文将对近年来KOA疼痛患者sMRI和rs-fMRI改变研究相关文献进行综述并对其研究现状进行讨论和展望，评估神经影像标志物与KOA疼痛之间的关联，丰富对KOA疼痛患者脑sMRI和rs-fMRI影像改变的认识。

1 KOA疼痛患者脑结构改变

1.1 KOA疼痛患者脑灰质结构改变

       长期慢性疼痛会导致患者大脑结构可塑性发生相当大的变化^[13]，包括灰质（gray matter, GM）体积及皮质厚度（cortical thickness, CT）。BARROSO等^[13]利用sMRI扫描及基于体素的形态测量（voxel-based morphometry, VBM）的分析方法发现KOA疼痛患者的中央前回及楔前叶GM体积减小，内侧额回的GM体积增加，且这些脑区结构特性的改变与KOA患者的神经性疼痛有关。KANG等^[14]基于VBM的分析方法也发现与健康对照（health control, HC）相比，KOA患者左颞中回和左颞下回的GM体积减小，并且左颞中回的萎缩程度与膝关节的功能状态相关，表明这可能是膝关节功能障碍伴痛觉异常的直接结果。此外GUO等^[15]也报告了KOA患者的双侧脑岛和海马GM体积明显减小，以及左侧脑岛GM体积与疼痛强度的显著相关性。脑岛皮质在疼痛的感知、调节和慢性化中有着至关重要的作用^[16]。ALSHUFT等^[17]使用基于表面的形态测量方法也发现KOA疼痛患者右前脑岛CT降低。这些研究的结果不同可能与各个研究纳入的KOA患者疼痛的程度、持续时间等不相一致有关，但都表明了KOA患者脑结构的改变与其疼痛相关。

       缓解疼痛是KOA的主要临床治疗策略，而膝关节置换是终末期KOA的常见治疗方法。外周手术治疗后，一些与疼痛相关的大脑改变是可以逆转的。LEWIS等^[12]就在研究中发现KOA患者的杏仁核GM体积减小，并且在膝关节置换术六个月后，患者的杏仁核和海马GM体积增加。杏仁核是大脑边缘区域，在行为的情绪情感、厌恶、焦虑和恐惧等以及疼痛调节方面发挥着重要作用^[18]。此外，有证据表明慢性疼痛与海马GM体积减小有关^[19]。RECKZIEGEL等^[20]就在研究中报告了海马异常与持续性疼痛有关。这些发现进一步表明KOA疼痛患者的大脑结构变化不是永久性的，部分大脑区域的GM体积变化可能与膝关节置换术后伤害性输入的减少和情绪状态的改变有关。

1.2 KOA疼痛患者脑白质异常

       鉴于观察到的脑GM结构的异常是由于大脑对慢性膝关节疼痛的长期伤害性输入的适应或适应不良引起的，因此脑白质（white matter, WM）也可能受到这种情况的影响。在一些慢性疼痛性疾病，如慢性腰痛^[21]、持续性头痛^[22]等中已经发现了WM微结构改变与疼痛相关。由于人身体组织中结构的不同，从而影响水分子自由扩散的方向和速率，而扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）可以在三维空间内定时定量地分析组织内水分子扩散特性，在活体中显示神经纤维束的走行、方向、排列等信息，所以被广泛应用于中枢神经系统的组织形态学和病理学研究。

       为了研究KOA疼痛患者的WM改变，CHENG等^[23]通过对患者进行DTI全脑扫描，并运用基于纤维束示踪的空间统计方法（tract-based spatial statistics, TBSS）对DTI数据进行分析。他们发现与HC相比，KOA患者胼胝体的各向异性分数升高及轴向扩散率、径向扩散率和平均扩散率显著降低，胼胝体体部及压部的轴向扩散率与西安大略和麦克马斯特大学（Western Ontario and Mcmaster University, WOMAC）骨关节炎指数评分呈负相关。胼胝体是最大的纤维束，是两个半球之间沟通感知、认知和运动信息的桥梁^[24]，其微结构的异常提示KOA患者认知、感觉和运动信息的整合发生了改变，这可能是KOA患者为减轻或避免膝关节疼痛而诱发的回避动作所致。胼胝体体部和压部的轴向扩散率与WOMAC骨关节炎指数评分的负相关性，表明胼胝体中轴突的完整性可能介导了KOA患者临床膝痛的个体差异，是KOA患者白质不适应塑性改变的具体指标，而胼胝体介导的半球间连接可能会导致临床感觉疼痛^[25]。此外CHENG等^[23]还报告了扣带回、放射冠、上纵束和丘脑辐射等区域的各向异性分数升高及轴向扩散率、径向扩散率和平均扩散率降低。这些区域都是躯体感觉以及疼痛相关通路的重要组成部分，参与各种外周感觉、认知和疼痛情绪的中枢整合和调节，并在一些其他慢性疼痛性疾病中也有被发现^{[22, 26]}。LEWIS等^[12]对进行膝关节置换的KOA患者纵向研究发现，KOA患者的大脑WM在进行膝关节置换术前后有了更实质性的差异。除了全脑各向异性分数增加外，膝关节置换术后KOA患者的胼胝体和脑干的各向异性分数更高。特别是脑干区域各向异性分数的改变，可能反映了和参与伤害性调节中心相关脑区的连接性适应。

       这些研究结果都反映了KOA疼痛患者的整体WM改变，但受限于已有的研究数量以及研究中不同的受试者、研究方法、扫描参数、统计方法以及KOA患者的疼痛强度和持续时间等条件的影响，对于KOA疼痛患者WM改变的研究结果存在不同。因此尚不能明确KOA患者的疼痛与WM 变化之间的因果关系，未来需要更多的研究来对WM微结构异常改变与KOA疼痛之间的因果关系进行纵向观察。

2 KOA疼痛患者脑功能改变

2.1 KOA疼痛患者局部脑区功能改变

       低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）、分数低频振幅（fractional ALFF, fALFF）及局部一致性（regional homogeneity, ReHo）是rs-fMRI常用的分析方法，用于评估局部脑区功能活动。ALFF是rs-fMRI分析中的定量测量，可以提供区域自发脑活动振幅的信息，以提示局部脑功能异常。fALFF是计算低频段振幅和整个频段的振幅之和的比值得到的，与ALFF相比提高了对自发神经活动信号检测的敏感度及特异度。ReHo也是rs-fMRI数据处理技术的一种，它通过计算一个功能团块内每个体素与其最相邻体素的时间信号序列变化的一致性来衡量神经元自发活动的同步性。

       蔡桂燕等^[27]将KOA疼痛患者和腰痛患者的脑ALFF指标进行比较发现，两者在左前脑岛的ALFF存在着相同改变，表明这可能是不同类型慢性疼痛性疾病疼痛发生的核心脑区。此外，他们也发现两者各自存在着不同的独特影像学特征，KOA疼痛患者的海马和后扣带回ALFF降低以及左中扣带回ALFF与疼痛评分负相关，而腰痛患者的海马及后扣带回ALFF升高，说明不同类型慢性疼痛性疾病也存在着各自独特的脑功能改变。GUO等^[15]的研究除了报告了KOA疼痛患者左侧脑岛和双侧海马的fALFF改变，还发现梭状回的fALFF值与KOA患者疼痛持续时间以及膝关节疼痛强度呈显著正相关，这表明梭状回可能是KOA疼痛相关的特征脑区。石爱军等^[28]的横断面研究发现KOA患者存在额叶、顶叶、颞叶、小脑等脑区ReHo异常，且双侧前扣带回ReHo值与疼痛指数评分呈负相关，这说明KOA患者除了疼痛相关脑区功能异常外，也有广泛涉及情绪功能异常、认知功能损害等。

       脑功能活动的调节可能是不同方法治疗KOA疼痛的中枢机制。周俊等^[29]的纵向研究发现较针刺劣效患者相比，针刺治疗KOA膝痛优效患者双侧眶额皮层的fALFF值和ReHo值均升高，且针刺优效患者双侧眶额皮层的基线fALFF值和ReHo值与疼痛评分改善值（治疗后－治疗前）呈显著负相关，说明眶额皮层可能与疼痛改善关系密切。田明月等^[30]的纵向研究发现用臭氧水治疗KOA患者后其疼痛评分显著降低，且KOA患者右侧枕上回、枕中回、楔叶、角回的ReHo值增高，以及右侧中央沟盖、脑岛、颞上回、颞横回、中央前回的ReHo值降低。这些脑区功能的改变与KOA患者疼痛感觉的调控能力、注意和认知处理能力有关。此外，她们还在研究中发现KOA患者右脑岛的ReHo变化与疼痛评分的变化呈负相关，说明作为痛觉系统重要组成部分的脑岛可能是KOA疼痛发生发展及治疗的关键脑区^[30]。

       作为研究局部脑区功能活动的常用指标，ALFF、fALFF和ReHo等具有较高的可重复性、时间分辨率以及较为明确的生理意义。但其空间分辨率不及大脑解剖结构指标，如GM体积和CT等。未来的研究可以更多地结合两种指标，从更全面的角度来反映局部脑区神经元的活动特征。

2.2 KOA疼痛患者脑FC改变

       FC定义了不同大脑区域血氧水平依赖性信号的时间相关性，以反映大脑区域之间的信息整合，被认为是了解慢性疼痛神经基础的有力方法。肖阳等^[31]的研究发现KOA患者的伏隔核与扣带回、尾状核、背外侧前额叶皮层以及角回之间的FC发生了改变，且伏隔核与背外侧前额叶皮层FC的改变与疼痛评分正相关，提示多巴胺奖赏系统是痛觉调节的关键环路，而伏隔核作为奖赏中枢的重要投射区，其与认知控制、情绪调节、感觉加工相关脑区及默认模式网络FC的改变可能与KOA疼痛发生发展密切相关。此外，前额叶皮层被认为是参与疼痛处理的重要大脑区域，包括背侧前额叶皮层、腹内侧前额叶皮层和眶额皮层。COTTAM等^[11]在就研究中发现了KOA疼痛患者背外侧前额叶皮层的FC改变。而越来越多的研究证据表明，背外侧前额叶皮层是几个大脑网络的关键节点，与认知控制、情感和感觉处理以及疼痛下行调节有关，其功能活动可以显著调节疼痛体验^{[32, 33]}。ZHOU等^[34]发现针刺治疗KOA疼痛患者表现出背外侧前额叶皮层与导水管周围灰质之间的FC增加，并且FC的改变与膝关节疼痛改善相关。LIU等^[33]在运用不同运动方法缓解KOA疼痛的纵向研究中发现KOA患者背外侧前额叶皮层与辅助运动区的基线FC水平与疼痛的缓解程度显著相关。而在她们的另一项研究中也发现不同的运动方法会降低KOA患者内侧眶额皮层与导水管周围灰质的FC，且降低的FC程度与疼痛的改善显著相关^[35]。导水管周围灰质和眶额皮层在奖赏行为系统中起着重要作用，导水管周围灰质主要负责下行调节疼痛感知，而眶额皮质和参与疼痛处理的区域有密切联系，并通过这些脑区介导疼痛抑制^{[36, 37]}。这些研究结果凸显了神经影像标志物在KOA疼痛评估和预测治疗效果方面的潜力。

       然而FC仅表明了一种无方向的、瞬时间的统计学相关性，却没有体现疼痛信息传导通路内信息流动的方向。格兰杰因果关系分析（Granger causality analysis, GCA）方法是基于原因先于效应的时间概念，运用多变量自回归模型，将种子点内体素与脑内所有其他体素的时间函数进行比较，为每个体素计算格兰杰因果关系，检测全脑有效连接，从而揭示脑区之间潜在的动力学过程。王欣等^[38]的纵向研究以Z变换格兰杰因果关系（z-transformed Granger causality, zGC）值来表示感兴趣区与全脑之间的有效FC，并发现在膝关节置换术前KOA患者的疼痛评分与右侧楔前叶和右侧丘脑之间的有效连接zGC值负相关，在术后疼痛评分与右侧丘脑和中央后回间的有效连接zGC值呈正相关。丘脑是“疼痛矩阵”的关键脑区，在疼痛的上下行调控通路中发挥着重要作用。IWABUCHI等^[39]的研究就认为丘脑背内侧网络的变化可能是膝关节慢性疼痛和负面影响之间有害相互作用的驱动因素。

       既往关于KOA的脑FC研究都是基于大脑功能活动在脑信号扫描的整个过程中是始终不变的，即相对应的FC在时间上是静止的，但是实际上脑内FC会在rs-fMRI扫描期间发生改变。动态FC所使用的滑动窗口方法定义了静息态FC在扫描期间内的时变性特征，可以反映大脑短期内FC动态变化。未来的研究可以将静息态FC和动态FC联合使用，以此促进我们更深入地了解KOA疼痛患者的脑功能改变。

2.3 KOA疼痛患者脑网络异常

       大脑是一个复杂的综合网络，是由解剖上分离但功能上相连的脑区组成，在静息状态下显示出高度的持续功能连接。以前对慢性疼痛的研究发现三个主要网络的连接性改变：默认模式网络（default mode network, DMN）、中央执行网络（central executive network, CEN）及显著网络（salience network, SN）。DMN被认为是所有慢性疼痛的病理靶点^[40]。

       LAN等^[41]发现KOA患者存在包括楔前叶、角回及额上回在内的多个DMN脑区的功能活动异常。而与DMN的功能连接变化相关最常见的脑区是脑岛。脑岛是疼痛处理和调节的关键枢纽，是SN的核心节点，在CEN和DMN之间的切换中起着重要作用^[42]。有研究发现重度KOA女性患者的左前脑岛与右侧眶额叶皮层的FC值和疼痛视觉模拟评分呈正相关^[43]。COTTAM等^[11]将FC及有效连接两种分析方法结合起来，以右前脑岛为种子点进行功能分析，他们发现KOA疼痛患者在右前脑岛和DMN区域之间的抗相关性增加，这一结果与他们的GCA结果相一致，证实了持续性疼痛可能导致DMN、CEN以及SN等网络间的FC出现异常，引起广泛的脑网络破坏，并指出右前脑岛是驱动动静态网络连接变化的关键区域。周俊等^[29]研究发现针刺治疗KOA膝痛优效患者高活性的脑区以及以双侧眶额皮层为种子点的FC增加区域均主要集中在DMN。而DMN关键区域结构和功能的变化被认为与认知损害和疼痛管理有关^[44]。LIN等^[45]在研究中发现KOA患者的DMN与边缘网络之间的FC有所减少。BARROSO等^[46]发现KOA患者在保持大脑网络全局拓扑结构的同时，其节点中心性属性出现全局重组，初级感觉区、运动区和海马旁区等区域被激活成为枢纽并显示出高连接性，而脑岛则失去其中心地位，证明了KOA疼痛与全脑和局部FC的破坏有关。这些研究结果表明KOA病理状态下表现的并非是单一的中枢疼痛中心，而是多个可接收伤害感受通路输入的交错脑网络破坏。

3 总结与展望

       KOA疼痛的机制是复杂的，中枢神经系统在疼痛调控中起着关键作用。使用MRI技术研究KOA疼痛患者脑结构和功能的改变，为KOA疼痛的评估提供了可能。现有的sMRI和rs-fMRI研究结果表明KOA疼痛患者存在着特异脑区改变，然而部分研究结果相对不一致，这可能跟各个研究所采用的试验方法、扫描参数、统计分析方法的不同以及纳入的KOA患者疼痛特征的不同有关。未来需要更多更大样本的研究来验证已有的结果和发现KOA疼痛患者更特异性的脑结构和功能变化。此外，目前针对KOA疼痛的MRI研究所采用的影像分析指标较单一且大多是基于rs-fMRI。未来的研究可以将不同的fMRI动态影像指标和静息态影像指标结合起来，将sMRI和fMRI影像指标结合起来，将MRI技术与其他神经影像技术结合起来，如脑电图、脑磁图等，从多个角度全方面地分析KOA疼痛的脑中枢改变，为KOA疼痛评估提供客观的指标，促进其临床镇痛疗效的提高。