0 引言

       MRI是中枢神经系统疾病的主要影像学检查方法之一，具有软组织分辨力高的特点，可清晰显示脑部解剖结构信息，然而皮质病变体积较小，在传统序列[如T1、T2和液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion-recovery, FLAIR）序列]图像上显示不明显，很难确定灰、白质的解剖边界，难以确定是皮质还是近皮质区域病变，给疾病的诊断造成困难。双反转恢复（double inversion recovery, DIR）序列是一种可以有效衰减脑脊液和白质信号的核磁成像序列，可增加灰-白质信号对比度，实现脑组织灰、白质区域分割，提高病变的敏感性，从而提高疾病的检出率。该序列由于采集时间较长、伪影较多以及信噪比较低，在常规临床应用上受限。随着MRI技术的发展，DIR序列受到越来越多的关注，在临床研究中取得较多进展，DIR序列逐渐用于多种部位的研究，如脑部^{[1, 2]}、膝关节^[3]、腕关节^[4]、心脏^{[5, 6]}等，在中枢神经系统疾病的相关研究与应用最为广泛，逐渐应用于多发性硬化（multiple sclerosis, MS）^{[7, 8]}、癫痫、皮质发育畸形（malformations of cortical development, MCD）等疾病的诊断及相关研究，在早期诊断及预后评估中具有潜在价值。目前国内外缺少相关综述总结近年来DIR序列最新技术发展及临床研究现状。本文综述了DIR序列的成像原理、技术发展及其在中枢神经系统疾病的研究现状，探讨其潜在临床应用价值，旨在推动其进一步研究，促进DIR技术在临床中的应用。

1 DIR序列成像原理

       DIR序列在采集信号前施加两个180°反转脉冲，存在两个反转时间（inversion time, TI），即TI1和TI2，通过合理地设置这两个时间可选择性使具有不同纵向弛豫时间的两个组织信号同时被抑制。通过同时抑制脑脊液和白质信号，可以选择性灰质成像，实现脑组织灰、白质区域的分割，更清晰地显示大脑灰质，提高病变与脑实质的对比度。

       DIR成像最初在1.5 T的2D多层序列上进行，采用快速自旋回波的采集方法，扫描时间约6 min，但空间分辨率较差且伪影较多，难以应用于临床。多层3D DIR的应用提高了空间分辨率，对大脑皮层薄且有折叠的结构扫描更具优势，对大脑皮层的显示优于2D DIR，但会引入血流伪影和层间信号强度差异，扫描时间较长（约15 min）。单层3D MR序列具有较长的回波链和可变翻转角度，可用于重聚焦射频脉冲，从而产生覆盖整个大脑的高质量图像，并且不会引入血液或脑脊液的流动伪影，扫描时间约10 min，因此，逐步取代了多层3D DIR序列。基于2D快速自旋回波技术演化的3D快速自旋回波成像技术极大地提高了图像采集效率，使得DIR序列在临床上的应用成为可能。MRI技术的发展如并行成像及32通道头线圈进一步缩短了采集时间，提高了图像采集质量，可在合理的采集时间内（约6 min）生成高质量的DIR图像。近年来，3 T的3D DIR成像被用于评估脑部病变，逐步取代了1.5 T DIR成像^{[9, 10]}，因为与1.5 T DIR成像相比，3 T高场强的DIR成像信噪比增加，可以显著提高皮质病变检测的敏感度。有研究报道7 T超高场强DIR成像可以进一步提高空间分辨率，增加信噪比和对比度噪声比，改善皮质病变的检测率，但7 T MRI仍处于早期阶段，具有诸多挑战，临床应用受限^[11]。HAYASHI等^[12]利用新开发的分析算法从已知的不同抑制组织的T1值计算出优化的TI1和TI2，该优化方法获得的DIR图像在所有扫描条件下可均匀抑制两种组织信号，图像灰质对比度显著提高，目前由于缺乏易于使用的可在短时间测量不同组织T1值的序列，该优化方法的临床使用受限。有研究表明^[13]，在反转之前加入T2-准备模块的优化DIR成像可提高图像信噪比和组织对比度，改善对MS患者皮质、视神经和颈髓病变的检测，优于传统DIR成像。

       有研究表明^[14]，使用基于可控混叠的快速并行成像技术和迭代去噪算法的高加速DIR可提高图像对比度，改善皮质旁病变的检测，与传统DIR序列相比，高加速DIR序列图像采集时间缩短，采集时间约4 min。EICHINGER等^[15]研究表明，使用压缩传感技术加速的DIR可大幅缩短DIR序列扫描时间，扫描时间约3 min，不会影响诊断质量且不易出现成像伪影，为DIR的常规临床应用提供了可能。随着人工智能迅速发展，其在医学影像方面的应用成为当前研究热点。人工DIR图像是通过训练生成对抗网络从其他常规序列图像中生成的，与常规DIR图像具有相同的敏感性和特异性^[16]。在常规DIR不可用或采集时间有限的情况下，人工DIR有替代常规DIR序列的可能，该技术有潜力扩大DIR在临床中的应用，减少检查时间，为常规临床图像补充DIR提供可能。

2 DIR序列在中枢神经系统疾病中的临床应用

2.1 MS

       MS是以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，伴有各种临床表现和认知缺陷，初始诊断的延迟以及在治疗过程中未发现的新进展都会对患者预后产生不良影响，及时发现病灶对疾病的诊治至关重要，MRI是检测和评估MS病变的首选影像学检查方法^[17]。

       既往MS通常被认为是一种白质疾病，但近年来的研究表明，皮质脱髓鞘也是一个突出的组织病理学改变，MS皮质病变具有明显的临床相关性，可用于显示空间播散，对于MS的诊断具有高度特异性，已成为MS诊断标准的组成部分^{[18, 19]}。MS皮质病变非常常见，与疾病的残疾进展及认知障碍相关^{[20, 21, 22]}。然而，皮质病变体积较小，常规MRI技术难以检测。有研究表明，DIR序列具有高度的病理特异性（>90.0%），与常规序列（T1、T2、FLAIR序列）敏感性（<10.0%）相比，DIR序列对于MS皮质病变检测的敏感度更高（22.8%），能够更好地区分皮质旁和灰-白质病变^[1]。有研究表明，DIR和FLAIR序列，可对皮质病变及深部灰质病变进行检测，DIR序列相比于FLAIR序列明显改善了皮层病变的检出^[23]。PARK等^[24]开发了一种新型图像自动配准技术和彩色互补成像图，对60名MS患者的随访检查进行了回顾性研究，与标准DIR相比，基于连续3D DIR序列的彩色互补图对新发或扩大的病灶更敏感，该技术有常规应用于MS患者随访监测的潜力。

       脊髓中两个及以上T2高信号病变可用于显示空间播散，脊髓受累对于MS具有明确的诊断和预后价值^{[19, 25]}。然而脊髓的几何形状和解剖位置导致的磁场强度不均匀，以及运动伪影如呼吸、吞咽等，使得脊髓核磁在临床应用中受限。PATEL等^[26]研究表明，脑部矢状位DIR成像对MS高颈段脊髓病变具有良好的敏感性和特异性，标准化对比度噪声比高于FLAIR序列。此外，有研究表明^[27]，DIR序列可适用于颈脊髓成像，与常规2D T2WI相比，3D DIR对于MS相关颈脊髓炎性病变的检测更加敏感,尽管容易有运动伪影，但被更高的标准化对比度噪声比所抵消，提高了病变检出率。

       在卷积神经网络的帮助下，可以从常规MRI协议生成高对比度的人工DIR图像，人工智能生成的DIR图像与常规采集DIR图像相比，具有同样的敏感度和特异度，差异无统计学意义，对MS皮质病变检测的可靠性较高^{[28, 29, 30]}。一项多中心验证研究^[31]证明了针对MS成像以病变为中心的深度学习工具的实用性和外部效度，为了验证合成DIR图像中病变的真实性，该研究评估了通过分析图像合成过程中迭代方差来估算的不确定图，不确定图的使用可以为确定合成DIR图像中的病变准确性提供重要支持，有助于区分MS病变和伪影，有望提高合成MRI的可靠性。SCHLAEGER等^[32]进行了一项多中心验证研究，评估了合成DIR减影图像在检测MS患者疾病进展中的作用，研究表明，与FLAIR减影图像相比，合成DIR减影图像可提高MS新发病变检测的敏感度，在近皮质病变中最为明显，这可能会改善MS患者的随访评估。

       综上所述，DIR成像对于MS皮质及脊髓病变的检测具有高度的敏感度和特异度，有助于确定MS病灶的空间多发性，对MS的早期诊断和随访监测具有重要价值。3 T高场强3D DIR对图像质量的提升为DIR成像在临床中的应用提供了可能，但目前7 T超高场强DIR成像的相关研究尚缺乏，未来应该进一步探讨研究。人工智能生成的DIR图像与常规DIR图像对于MS皮质病变的检测具有相同的敏感度和特异性，有望替代常规DIR成像，从而扩大DIR在临床中的应用，但仍需更多的研究来验证其可靠性和准确性。

2.2 颞叶癫痫

       颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）是最常见的局灶性癫痫类型，也是常见的难治性癫痫之一，通常采用手术治疗，术前检查对于确定癫痫病灶及其偏侧性尤为重要。

       一项研究表明^[33]，与健康对照组相比，左、右侧TLE患者的同侧颞前叶白质异常DIR信号显著增加，而在FLAIR图像上无明显差异。BEHESHTI等^[34]将39名常规MRI阴性、PET阳性的TLE患者及24名健康对照组的DIR数据与机器学习算法相结合，在区分左侧TLE、右侧TLE和健康对照组时的准确率达到87.3%，在区分TLE和健康对照组时的准确率达到90.0%以上，这表明DIR数据可以作为生物标志物，用于区分MRI阴性TLE患者和健康人群，并明确MRI阴性TLE患者的偏侧性。上述研究表明，DIR序列对TLE病灶的显示优于常规MRI序列，在存在临床症状而MRI阴性的情况下可作为补充序列，有助于早期识别疾病，DIR图像上的颞前叶白质异常信号偏侧性具有作为确定TLE病灶定位的良好指标的潜力，该技术为术前准确评估癫痫病灶提供了更多可能，但目前DIR在TLE中的研究仍较少，需进行更多的临床研究进一步提高其在临床应用中的准确度。

2.3 MCD

       局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia, FCD）是局灶性的先天性大脑皮质发育不良，是MCD的一种，临床上主要表现为癫痫和不同程度神经功能障碍，主要MRI表现为皮质增厚以及灰-白质交界模糊。根据2011年国际抗癫痫联盟工作组分类，FCD分为FCDⅠ（a、b、c）型、FCDⅡ（a、b）型和FCDⅢ（a、b、c、d）型，FCDⅠ型主要为皮质结构异常且无其他主要疾病，FCDⅡ型的标志为特定细胞的生长和分化异常，FCDⅢ型被定义为与另一种主要疾病相关的结构异常：海马硬化症（FCDⅢa）、肿瘤（FCDⅢb）、血管畸形（FCDⅢc）或早期获得的其他病变（FCDⅢd）。在2022年工作组提出的更新中，增加了轻度MCD、伴少突胶质细胞增生的轻度MCD和“组织病理学上没有明确的FCD”作为新类别^[35]。

       MRI是评估MCD最重要的影像学检查方法，超高场MRI可以提高FCDⅠ和FCDⅡ的诊断率^{[36, 37]}。与常规序列相比，DIR序列在检测皮质发育不良的特征表现上更具优势，与磁化准备超快速梯度回波序列配合可补充病变的评估^[38]。有研究发现^[39]，增强的合成DIR图有助于检测典型的局灶性脑皮质发育不良标志物，如皮质增厚和灰-白质交界模糊等皮质异常。皮质下带状灰质异位是一种罕见的MCD，由于神经元迁移异常导致皮质下形成异位带，通常与难治性癫痫有关^[40]。有研究显示^[41]，DIR可检测到微小的白质信号异常，有助于对皮质下带状灰质异位准确分类并识别其变异。

       综上所述，DIR序列通过抑制脑白质和脑脊液信号使灰-白质对比度增加，对比常规序列，DIR序列图像上的灰质显示更佳，灰-白质分界更清晰，有利于早期发现灰质增厚、异位及灰-白质交界模糊，对于FCD和皮质下带状灰质异位的诊断更具优势，具有临床应用的潜力，然而，尽管已取得一些有意义的研究结果，但仍需进一步研究来验证，此外，合成DIR和7 T超高场强DIR成像对于MCD的评估也是未来研究的重要方向，该技术有望为隐源性癫痫的研究提供一种新的检查方法。

2.4 视神经炎

       视神经炎（optic neuritis, ON）是一种视神经的炎性脱髓鞘疾病，可引起急性或亚急性视力损害，与MS或视神经脊髓炎的发病风险密切相关。视神经病变长度是预测急性ON视网膜神经元丢失和视力损害的生物标志物，可提供预后信息，有助于对疾病未来治疗策略进行分层^[42]。MURUMKAR等^[43]将3D DIR和3D FLAIR整合到常规序列中对急性ON患者和对照组进行比较，结果表明3D DIR在检测异常方面具有更高的总体比值比，表现出更高的诊断准确性。一项研究报道^[44]，对于ON病史的诊断，3D DIR和光学相干断层扫描的敏感度分别为84.9%和63.5%，3D DIR序列在检测视神经病变方面可能比光学相干断层扫描更敏感。综上所述，DIR技术对于ON的检测具有高度敏感性，为未来ON的研究提供了一种新方式，有可能替代光学相干断层扫描，然而，目前的相关研究较少，更大规模的研究仍需进行，以验证DIR在ON评估中的可靠性，并解决现有的限制，DIR图像采集时间较长，在临床应用上具有挑战性，进一步硬件改进、序列参数优化、图像算法改进仍是今后的研究目标。随着人工智能及7 T超高场强的研究与应用，未来可联合人工智能及7 T超高场强进一步研究。

2.5 其他中枢神经系统疾病

       皮质微梗死（cortical microinfarcts, CMIs）是大脑皮层微观区域的缺血性梗死，一种新型的脑血管疾病的MRI标志物，与认知障碍和痴呆症独立相关，在常规MRI中难以检测^[45]。ISHIKAWA等^[46]对有栓塞型卒中史和有脑淀粉样血管病的CMIs患者进行3D DIR扫描，发现脑淀粉样血管病和微栓塞在MRI上CMIs的特征不同，较大的病变（直径≥5 mm）与微栓塞有关，较小的病变（直径<5 mm）与脑淀粉样血管病更相关。有研究^[47]发现CMIs周围存在皮质萎缩，与无CMIs的患者相比，有CMIs患者的总体皮质厚度降低了2.1%，有CMIs的脑部区域皮质厚度比无CMIs的对侧脑部区域低2.2%，CMIs核心周围区域皮质低于非核心区域，表明CMIs影响实际病变部位以外的大脑结构。

       蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）和缺血性脑卒中具致残率高和致死率高的特点，所以早期诊断、早期治疗对患者预后非常重要。临床症状不典型可能导致SAH患者延迟入院，对于这些患者，亚急性期SAH的诊断至关重要，因为可能发生再出血，继而造成进一步的神经功能障碍甚至危及生命。对于亚急性和慢性SAH的诊断，由于出血时间的延长，CT图像上密度下降，从而敏感性下降，MRI在亚急性期及慢性期SAH的诊断中均优于CT，在SAH诊断和管理中的应用越来越多。一项研究^[48]对21例超急性期SAH患者进行2周后MRI，包括3D DIR序列、2D T2^*序列和3D SWI序列，研究结果表明，DIR序列对亚急性期SAH的检测敏感度高于T2^*和SWI序列。有研究^[49]发现，DIR序列对超急性期缺血性脑卒中（发病6 h内）的检出率高于DWI和FLAIR，显示出比DWI更优的图像质量，特别是在幕下病变中，DIR可以作为补充序列，代替FLAIR-DWI对于超急性期缺血性脑卒中的评估。

       对于脑肿瘤患者，术前准确识别运动皮层有助于避免损伤和术后并发症。有研究表明^{[50, 51]}，与相邻沟相比，沿中央沟的灰-白质对比度降低是定位运动皮层的可靠方法，DIR序列可识别中央沟周围的皮层信号强度减低。JOSHI等^[52]研究证明，DIR沿中央沟的灰-白质对比度降低比T1加权磁化准备快速梯度回波更明显，即使在解剖结构扭曲的异常病例中，DIR也能准确定位中央沟。

       综上所述，DIR序列在CMIs、亚急性期SAH、超急性期缺血性脑卒中和脑肿瘤术前运动皮层识别中具有一定价值。与常规序列相比，在CMIs的皮质病变检测及皮质厚度测量等方面具有优势，使CMIs的体内检测变得可行；在亚急性期SAH和超急性期缺血性脑卒中的评估中显示出更优的敏感度，尤其在幕下区域病变中，DIR有望替代FLAIR-DWI对于超急性期缺血性脑卒中的评估；可识别中央沟周围皮层信号减低，从而在脑肿瘤患者术前准确定位中央沟。DIR序列为上述疾病的进一步研究与应用提供了新的诊断思路，但目前仍处于研究阶段，相关研究较为匮乏，后续需进行进一步的实验研究。由此可见，DIR序列在中枢神经系统疾病的研究中仍有极大的探索空间。

3 总结与展望

       DIR序列可选择性灰质成像，与其他常规序列相比，对灰质和病变的显示更具优势，近年来DIR技术不断发展，采集速度及图像质量进一步提升，关于DIR序列的研究越来越广泛，其在MS、CMIs、TLE、ON、MCD、SAH、超急性期脑梗死的早期诊断和预后判断及脑肿瘤术前运动皮层的定位中具有良好的评估价值及广阔的应用前景。目前DIR成像技术仍存在一定不足，临床应用受限，如何进一步提高采集速度和图像质量仍然是研究重点，随着技术的不断发展及其与人工智能的密切结合，DIR技术有望在中枢神经系统疾病的应用中发挥更大作用，提供更有价值的影像学信息。