0 引言

       脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是指各种病因影响小动脉、毛细血管、小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征^{[1, 2]}，可导致全球约25%卒中与45%痴呆的发生，还与步态异常和情绪障碍密切相关。CSVD患病率随着年龄增长不断增加，50岁左右患病率约为50%，而90岁及以上约为100%^[1]。脑小血管病病理机制复杂，主要包括动脉硬化、静脉胶原沉积、内皮细胞及周细胞功能障碍等，近年来研究也提示神经炎症^[3]、类淋巴循环障碍^[4]对其发展的贡献。根据广为引述的Pantoni教授提出的病理分型^[5]，CSVD分为：Ⅰ型，小动脉硬化型；Ⅱ型，散发性或遗传性脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）；Ⅲ型，其他遗传性CSVD；Ⅳ型，炎症或免疫介导的小血管病；Ⅴ型，静脉胶原病；Ⅵ型，其他小血管病。

       脑小血管直径通常在几十至几百微米，其病变难以在临床影像上进行评估。因此，研究者们目前采用下游脑实质损害征象来间接反映脑小血管病变（图1）。在国际专家组联合制订的CSVD神经影像研究标准（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging, STRIVE）1、2中^{[1, 2]}，其影像标志物主要包括（图1）：近期皮层下小梗死、腔隙（假定血管源性）、白质高信号（假定血管源性）、血管周围间隙、脑微出血、皮层表面铁沉积、脑萎缩、皮层微梗死。基于多种影像标志物的组合，还可计算CSVD概要评分，用于反映总体疾病负荷。

       在国内外多个大型研究队列中^{[6, 7]}，上述影像标志物已被证实与心血管风险因素、临床终点事件密切相关。相较于临床认知评估，这些影像标志物更为客观且具有较高的敏感性，能够很好地用于监测疾病进展。最新发表的CSVD临床试验框架共识指出^[8]，相关临床试验需要基于大脑磁共振影像进行CSVD诊断，根据影像标志物进行患者分组、富集，并推荐将白质高信号、腔隙、微出血等影像标志物作为次要临床终点。

       虽然上述影像标志物已得到广泛应用，但它们仍存在一些问题。首先，微小病灶如微出血、皮层微梗死体积很小，检测难度较高，磁共振扫描仪的场强、所使用序列，以及采集参数均可能影响其准确评估。其次，上述代理标志物背后的病理机制仍存在一定争议。例如，白质高信号不仅与局部缺血有关，也可能与神经退变相关的脱髓鞘^[9]、神经炎症相关^[10]；脑微出血虽然被认为是出血性病变，但局部缺血坏死相关的含铁血黄素堆积也可能表现为影像定义下的微出血^[1]。研发敏感性更高、或能够直接反映血管病变的影像技术，对于小血管病研究具有重要意义。

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图1  脑小血管病影像标记物。1A~1F: 散发性脑小血管病患者的磁共振影像；1G~1H：伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）患者的磁共振影像。黄箭：白质高信号，CADASIL患者常出现颞极和浅表白质区域的白质高信号；红箭：腔隙；蓝箭：血管周围间隙；橙箭：基底节和皮层区域的微出血；紫箭：偶发扩散加权成像阳性病灶。
Fig. 1  Imaging markers of cerebral small vessel disease (CSVD). 1A-1F: MR images of sporadic CSVD patients. 1G-1H: MR images of patients with cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Yellow arrows: white matter hyperintensities, which often appear in the temporal poles and superficial white matter regions in cadasil patients; red arrows: lacunes; blue arrows: perivascular spaces; orange arrows: microbleeds in the basal ganglia and cortical regions; purple arrows: incidental diffusion-weighted imaging positive lesions.

1 7 T-MRI技术优势

       近年来，随着7 T-MRI技术的不断成熟，越来越多的7 T磁共振仪在国内科研医疗单位落地。基于磁场强度带来的信噪比提升，7 T-MRI可实现更高的成像分辨率和组织分辨率。在血管成像方面，血液T1值在7 T场强下显著延长，可提升磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA）中血管与静态组织的对比度、对远端低流速小血管的显示；此外，磁敏感效应在7 T场强下也会进一步被放大，有利于利用磁敏感成像（susceptibility weighted imaging, SWI）评估静脉解剖、检测微出血灶、评估铁沉积。但7 T-MRI也存在一些固有问题，例如，射频场的不均匀性是7 T成像的一大限制，它可能导致脑组织对比评估不准确、局部图像信噪比下降；射频特定吸收率限制也会影响一些具有较大翻转角的序列应用。随着多通道发射技术、序列设计优化^{[11, 12]}的不断进步，相关技术限制的影响已得到逐步改善。

       基于7 T-MRI，脑小血管、小病灶的评估会得到跨越式提升，而原本体积较大的一些标志物如腔隙、白质高信号、皮层铁沉积等提升相对有限。在本文中，我们将重点围绕7 T-MRI带来显著提升的方向论述；此外，本综述更着重讲述7 T-MRI在小血管病临床研究和诊疗应用中的价值，关于成像技术细节细节可参考近期一些技术性综述^[13]。

2 脑小血管结构功能评估

2.1 脑小动脉评估

       小动脉是供血系统的重要环节，在一些关键脑区（如内囊、丘脑等），小动脉病变可造成严重的临床不良结局^[14]。但脑小动脉在3 T-MRI基本难以观察，基于7 T时间飞跃法（time-of-flight, TOF）MRA能够清楚地观察到豆纹动脉、脉络膜动脉、脑桥动脉、小脑上动脉等细小动脉^[15]（图2A）。我国天坛医院团队曾报道一例卒中患者^[16]，利用7 T-TOF-MRA可观察到其患侧豆纹动脉不连续，而对侧豆纹动脉出现小的梭形动脉瘤，这些影像观察可为病因分析、预后评估提供重要信息。

       利用血管分割和追踪技术，能够重建整个豆纹动脉血管束，评估其长度、分级、连续性、曲度等指标^{[15, 17, 18]}，这些指标有望成为了解小血管退变、开展早期预防的重要指标。近期一项研究采集了140例社区人群的7 T-TOF-MRA数据[19]，并评估了豆纹动脉特征与年龄、血管风险因素的关联。研究发现，豆纹动脉的平均长度随年龄显著降低，而糖尿病患者豆纹动脉的主干和分支数量显著下降^[20]。在卒中患者中，豆纹动脉分支则会进一步减少^[17]。

       利用7 T-TOF-MRA高分辨成像技术，有望为检测小动脉数量、狭窄程度，以及小动脉瘤等病理改变，为针对性干预、减少不良临床结局提供重要证据。然而，目前血管树特征的自动量化分析仍有待改进，血管数量和形态的个体变异、随大脑老化的退变规律仍需进一步明确；血管树退化与脑血流灌注下降、脑实质病变的发生关系也需进一步明确。

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图2  脑小血管结构评估。2A：7 T时间飞跃法磁共振血管成像可清晰显示豆纹动脉数量形态；2B：在7 T磁敏感加权成像上不仅可观察到锐利的深髓静脉，对于浅髓静脉和皮层内静脉也有很好的显示；2C：极小的微出血灶；2D：深部白质及基底节区的血管周围间隙。
Fig. 2  Structural assessment of small cerebral vessels. 2A: 7 T time-of-flight magnetic resonance angiography clearly shows the number and morphology of lenticulostriate arteries; 2B: 7 T susceptibility-weighted imaging not only clearly reveals deep medullary veins but also provides good visualization of superficial medullary veins and cortical veins; 2C: Detection of small microbleeds; 2D: Perivascular spaces in the deep white matter and basal ganglia regions.

2.2 脑小静脉评估

       胶原沉积等静脉病变是CSVD的重要病理之一，与疾病发生发展关系密切^{[21, 22]}。脑小静脉中脱氧血红蛋白的比例较高，与周边组织形成磁化率差异，而SWI会放大这一效应，因此直径很小的深髓静脉也能够在3 T-MRI上得到显示。然而，3 T图像上小静脉的显示很容易受到多种生理病理因素、成像条件的干扰，存在较高的不稳定性。7 T-SWI能够大幅提升脑小静脉显示的数量、锐利度和对比度^{[23, 24]}。除了研究较多的深髓静脉，7 T-MRI对于浅表皮层、基底节、中脑等部位的小静脉显示也具有良好的效果（图2B）。

       虽然3 T-SWI研究表明脑深髓静脉的连续性与CSVD、脑萎缩相关，但目前相关7 T-SWI研究的结论尚不一致。一项早期研究发现遗传性CSVD患者脑静脉密度降低^[23]，但在社区队列^{[25, 26]}和脑淀粉样血管病患者^[24]中的几项研究未能证实静脉病变与CSVD脑损害之间的关联，其原因仍有待明确。值得一提的是，深髓静脉可能穿过白质高信号病灶区域并保持其连续性^[26]。得益于图像质量的提高，追踪深髓静脉和定量形态分析成为可能^{[23, 24]}，有望为精确评估静脉退变、改善研究间一致性提供帮助。

       虽然7 T-SWI在显示脑小静脉方面有着巨大优势，但准确量化小静脉的数量、形态仍有一定困难。由于静脉细微且受到噪声影响，主流血管分割方法常常无法获得连续的静脉结构。未来应基于人工智能技术研发静脉分割方法，帮助明确小静脉退变对CSVD的贡献。

2.3 脑血流动力学评估

       相较于血管结构分析，脑血流动力学评估可提供更丰富的血流参数^[27]，多角度反映血管功能退变。目前对于血流动力学的评估主要依赖于相位对比（phase contrast, PC）MRA，其中2D-PC-MRA应用较多，利用它能够评估某一血管截面的血流速度、血流量及血管面积改变，并计算一个心动周期内的血管搏动性、反映脑血管硬化程度，在大血管病变中已得到广泛应用。由于临床影像空间分辨率不足，小血管血流动力学分析有较大困难；而7 T-PC-MRA可实现更高的空间分辨率和信噪比，在检测脑穿支动脉数量、搏动性方面具有良好的可重复性^{[28, 29, 30]}。

       一项研究在腔隙性梗死患者、脑出血患者和健康对照中对比了脑穿支动脉的数量和动脉搏动性，发现两组患者穿支动脉显示更少且搏动性增加^[31]。另一项研究发现，穿支动脉的搏动性随年龄增长而显著增高，但高血压、淀粉样血管病与搏动性改变不相关^[32]。总体而言，上述研究样本量均较小，CSVD相关因素与穿支动脉搏动性的关系仍需进一步验证。2D-PC-MRA测量可能受到成像角度、层厚的影响，若同时在三个正交方向施加流动检测梯度，就能够更便捷地评估不同走行方向血管的血流参数。一项采用3D-PC-MRA的研究显示，伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL）患者的豆纹动脉血流速度显著下降，且有症状的患者血流速度相较于无症状患者进一步降低^[33]。

       基于7 T-MRI评估脑血流动力学参数有望为早期检测血管功能异常提供帮助。然而，脑穿支动脉即使在7 T成像也仅能观察到一个到数个体素，血流参数测量容易受到成像伪影的影响；此外，2D-PC-MRA的流速测定要求成像平面垂直于血管走行方向，在实际成像分析中血管走向可能引起结果偏差，相关技术流程仍需进一步优化验证。从临床角度看，脑穿支动脉血流动力学改变与组织灌注、血脑屏障异常、脑实质损害的关联仍需进一步明确。

3 脑实质异常检测

3.1 脑微梗死

       脑微梗死通常由微小动脉梗死缺血引起。基于组织病理可观察到100微米左右的微梗死灶。一项研究系统性回顾了相关的神经病理研究^[34]，发现微梗死在血管痴呆患者中的流行率为62%，在阿尔茨海默病患者中为43%，在75岁以上无痴呆老年人的流行率为24%。值得一提的是，病理研究通常只会取一小块脑组织（小于0.01%），因此单个微梗死的存在就可能意味着脑内成百数千个微梗死病灶的存在。

       急性期脑微梗死在可在扩散加权图像上观察到，但窗口期较短，常于数周内消失。慢性皮层微梗死体积极小，早期临床MR图像上难以观测，曾被称为“隐形”病灶。7 T-MRI技术的发展为观测微梗死、了解其发展演变、评估其临床重要性提供了手段。早期的几项研究均使用7 T-MRI来检测微梗死，发现阿尔茨海默病患者中微梗死数量增加。有学者对比了3 T和7 T-MRI检测的效率^[35]，发现仅有27%的7 T图像上检测到的病灶可在3 T图像上被观察到，显示了7 T-MRI在微梗死研究方面的巨大优势。尽管如此，目前利用7 T-MRI评估脑微梗死的研究仍然不多，一项研究评估了48例2型糖尿病患者和49例对照组之间皮层微梗死数量，发现两组之间无显著差异^[36]；另一项研究发现，自发性脑出血患者中的微梗死存在比例高于对照组^[37]。SMART-MR是一项针对症状性动脉粥样硬化患者开展的MRI研究项目^[37]，在该队列90例患者中，尾状核区域微梗死的检出率为13%，后续在同一队列215名患者中的研究得出相似的检出率^[38]。近期，研究者们汇总了SMART-MR队列，以及其他3个队列的386例健康对照、血管病和记忆障碍患者^[39]，发现微梗死与更高的年龄、卒中或TIA史、皮层梗死、腔隙、小脑梗死、脑血流下降显著相关；此外，有超过2个微梗死的被试总体认识功能显著降低。

       鉴于微梗死对于脑萎缩、认知下降具有显著贡献，明确其发生机制和对脑退变的影响具有重要临床意义。目前微梗死的人眼视觉识别极为耗时，开发自动化检测方法可更好地帮助研究者发现微梗死灶，并分析其空间分布特征。此外，基于高分辨率多序列MRI可进一步明确微梗死对局部脑萎缩、白质纤维连接的影响，揭示其导致认知功能障碍的具体途径。

3.2 微出血

       微出血是指T2^*或其他磁敏感图像上直径2~10 mm的信号空洞区域，在脑血管病、阿尔茨海默病、脑创伤、放疗患者中常见，与后续认知障碍、卒中的发生相关^[40]。由于信噪比增高和磁敏感效应增强，7 T成像能够提升微出血病灶的检出率（图2C）。一项在肿瘤放疗患者中的对比研究显示^[41]，基于3 T-SWI可检出84个微出血，而7 T-SWI可检出112个微出血。病理研究显示^[42]，微出血能否被检出主要取决于其大小，7 T-MRI检出的微出血病灶平均直径为（3.60±7.10）mm，未能检出的微出血平均直径（0.30±1.27）mm。然而，随着成像分辨率的增加，在离体7 T-MRI检测到的微出血病灶中，有一部分可能并非是由出血引起的，而与其他血管病变有关^[43]，因此在解读其病理基础时需要谨慎。

       在轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者中^[44]，7 T检测到微出血的流行率约为78%，较对照组（44%）显著增高，提示微血管损害与老年认知障碍的密切关系。对于小静脉和微出血显示的同时提升，还可帮助理解脑微出血的发生机制。一项发表于Neurology杂志的研究表明^[45]，约14%的微出血与小静脉相连接，提示静脉病变对微出血发生的贡献。有趣的是，淀粉样脑血管病患者的绝大部分脑叶微出血均位于皮层内，而不是皮层下白质^[46]，这一特征性分布可为淀粉样脑血管病诊断提供帮助。

       虽然7 T-SWI能够检测到更多的微出血病灶，但这些额外发现的病灶带来的科学价值和临床意义仍需进一步研究。一项在肿瘤放疗损伤中的研究认为^[47]，7 T相较于3 T并未能够获得临床预后预测的提升。目前尚不清楚极小的微出血病灶对CSVD疾病发生发展、临床功能的影响，后续研究需要通过多序列采集、纵向随访来回答这些问题。

3.3 血管周围间隙

       血管周围间隙（perivascular space, PVS）是指包绕在穿支小动脉旁、由液体填充的、椭圆或线性的空间结构。PVS是大脑类淋巴系统的核心组成结构，参与代谢废物排出、神经炎症反应等过程^[48]。在年轻人中，临床MR图像上PVS较少，但采用高分辨成像可观察到大量PVS。在老化、血管风险因素、阿尔茨海默病等因素影响下，PVS可出现显著扩张^[49]；研究发现PVS增多与不同疾病因素有关，例如基底节PVS增多与高血压关系密切，而深部白质PVS增多与淀粉样脑血管病^[50]、神经免疫疾病^[51]密切相关。因此，评估PVS的数目、体积、形态特征^[52]对于相关疾病研究具有潜在重要意义。

       亚毫米、等体素T2成像能够很好地显示精细PVS结构，因此7 T-MRI在此方面具有较大优势（图2D）。相较于健康对照者，老年疾病患者在7 T-MRI上存在更多可见的血管周围间隙^{[53, 54]}。进一步地，基于高分辨图像开展机器学习、深度学习分割能够更好地利用其丰富信息，提供更精确的体积、形态指标。一项研究利用7 T-MRI采集了0.4 mm等体素的T2加权图像，并研发了自动化PVS分割方法，为精确评估PVS负荷提供了手段^[55]。本团队在前期发现扩张的PVS与白质高信号病灶存在密切的空间连接关系^[56]，随后的7 T-MRI利用更高分辨率的图像证实了二者的空间连接^[57]。一项研究利用7 T-MRI在轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者中观察了微出血和血管周围间隙的空间关系，发现微出血周围存在显著的PVS扩张（相较于对侧皮层区域）^[58]，提示PVS可能参与了微出血的发生过程。

       脑类淋巴系统是当前国际研究热点，基于高分辨图像分割PVS，量化其体积、数量、形态变化有望间接反映类淋巴系统异常；而开发新的能够量化PVS内液体流动性的技术，则可进一步直接测量类淋巴循环效率。相关在体成像方法的研发优化可极大提升我们对类淋巴功能障碍和脑疾病发生关系的理解。

4 总结与展望

       7 T-MRI在小血管结构功能评估、微小病灶检出方面具有很大优势，能够“见所未见”，帮助研究人员精准评估小血管退变和脑实质损伤。因篇幅所限，本文未详细论述7 T-MRI在管壁成像^[59]、脑血流量^[60]、脑血管反应性^[30]等方面的研究进展，但其重要价值也不容忽略。开展多序列、综合性研究，可为阐明CSVD的血管病变-灌注异常-脑实质病灶的机制通路提供重要科学依据。

       随着7 T磁共振仪的应用推广，其在小血管病研究领域的应用也逐渐深入。2021年，欧洲多个中心联合发布了ZOOM@SVDs研究方案^[61]，利用7 T-MRI采集散发性小血管病患者、遗传性小血管病患者和健康对照的大脑图像，评估脑血流、脑实质损害与临床功能的关系，近期已有初步成果发布^[30]。此类大型队列研究的开展将进一步提升7 T-MRI的CSVD研究样本量和结果的稳定性。而基于我国社区中老年人群、早期疾病人群开展大规模研究，将为理解我国人口CSVD发生发展规律、早期精准干预提供重要科学依据。