0 引言

       免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作为近年来兴起的免疫治疗手段，为恶性肿瘤治疗开辟了新的途径，给患者带来了新的希望^[1]。然而，随着其广泛应用，有高达72%的患者可能发生免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）^{[2, 3]}，ICIs相关心脏毒性较罕见，其中最常见的是ICIs相关心肌炎（ICIs-related cardiotoxicity, ICIs-M），通常发生在ICIs治疗的早期，但其死亡率高达30%~50%，后续主要不良心脏事件（major adverseeardiae event, MACE）发生率近50%^{[4, 5, 6]}，主要表现为心悸、胸痛、呼吸困难等非特异性症状^{[7, 8]}，ICIs-M发生机制可能是ICIs激活的淋巴细胞识别心肌组织中的共有抗原而引发^[9]。而心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）技术，凭借其非侵入性、高分辨率和多参数成像的显著优势，成为精准评估ICIs相关心脏毒性的有力工具^{[10, 11]}。尽管CMR技术在医学领域已展现出先进性和实用性，但在ICIs相关心脏毒性这一特定领域的研究仍相对薄弱。目前，关于CMR在评估ICIs心脏毒性中的具体机制、长期影响以及基于大样本数据的研究尚存在诸多空白^[12]，比如基于CMR探究ICIs如何影响心肌细胞，导致心肌炎和纤维化等心脏病变的发生；ICIs对心脏的慢性毒性影响以及患者长期心血管事件风险的CMR评估等。同时，现有的诊断标准在ICIs相关心脏毒性中的适用性，以及预后评估指标的选择，也存在一定的争议和探讨空间^{[13, 14]}。此外，CMR技术在检测某些特定心脏病变时仍存在一定的局限性，如急性心肌炎和慢性心肌炎在CMR的某些特征相似，因此对于两者的鉴别具有挑战性，以及CMR无法准确检测亚临床心肌炎或心肌损伤程度较轻的情况等^[15]，因此需要进一步的技术创新和优化。本文不仅全面梳理了CMR在ICIs相关心脏毒性中的最新研究进展，更通过深入探讨如何利用CMR技术的独特优势来填补这些研究空白、解决现存的争议，及弥补技术上的不足，旨在为揭示ICIs心脏毒性机制提供全新的视角和思路，为临床医生提供更加精准、实用的指导和建议，以此能够显著提升患者的治疗效果和生活质量。

1 ICIs在恶性肿瘤中的应用现状

1.1 ICIs概述

       ICIs通过阻断内源性免疫下调因子，即细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）和程序性细胞死亡受体1（programmed cell death protein-1, PD-1）或其配体程序性细胞死亡配体1（programmed cell death-ligand-1, PD-L1）等，从而增强抗肿瘤免疫^[16]。ICIs使得包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、乳腺癌（breast cancer, BC）等在内的恶性肿瘤的治疗发生了革命性变化^{[17, 18]}。

1.2 ICIs治疗恶性肿瘤的机制

       免疫系统在控制恶性肿瘤的生长和进展过程中发挥着核心作用，这一过程被称为癌症免疫编辑^[19]。T细胞上的PD-1与肿瘤细胞或抗原递呈细胞（antigen presenting cell, APC）上的PD-L1相互作用，CTLA-4与APC表面的CD80和CD86相互作用，可有效抑制T细胞的活化，甚至导致T细胞凋亡、细胞因子生成减少、T细胞裂解及诱导抗原耐受，从而使肿瘤逃脱免疫监视^[19]。ICIs分别与PD-1、PD-L1和CTLA-4结合，阻止抑制T细胞的行为，恢复免疫细胞的杀伤和识别作用，避免肿瘤细胞免疫逃逸，从而重新激活抗肿瘤免疫反应^[20]。

1.3 ICIs在恶性肿瘤中的应用

1.3.1 ICIs在肺癌中的应用

       ICIs的出现改善了肺癌晚期患者的预后，为肺癌患者带来了曙光^{[21, 22]}。RECK等^[23]比较了帕博利珠单抗与铂类化疗在NSCLC患者中的疗效，研究显示帕博利珠单抗组的中位无进展生存期为10.3个月，6个月时的估计总生存率为80.2%；而化疗组为中位无进展生存期6.0个月，6个月时的估计总生存率为72.4%，同时帕博利珠单抗组的缓解率高于化疗组。PAZ-ARES等^[24]在未经治疗的转移性鳞状NSCLC患者中，比较帕博利珠单抗联合化疗以及单独化疗方案，结果显示帕博利珠单抗联合化疗的中位总生存期明显延长至15.9个月，无进展生存期也较长，然而与单独化疗组相比，帕博利珠单抗联合化疗组因irAEs而停止治疗的频率更高。但HOWLADER等^[25]推测免疫治疗将会进一步改善肺癌患者的生存结局。然而，在推进ICIs的同时，需谨慎对待可能出现的irAES，综合评估患者的个体情况，以制订最佳的治疗策略。未来在肺癌治疗中，应加强对ICIs的研究，探索其与其他治疗手段的结合，以实现更优的疗效和更低的副作用，同时应对患者进行个体化治疗，以提高整体生存率。

1.3.2 ICIs在黑色素瘤中的应用

       大多数早期黑色素瘤可进行手术切除。然而，对于不可切除或已发生远处转移的黑色素瘤治疗手段有限，ICIs的出现彻底改变了黑色素瘤的治疗方案，在所有晚期黑色素瘤治疗中ICIs治疗具有最高的5年总生存率，近50%的晚期黑色素瘤可以消退，并能够长期得到控制，而历史上这一比例不到10%^[1]。目前，可切除的Ⅲ期黑色素瘤的新辅助ICIs仅限于临床试验，但其正在成为一种高效的治疗方法^[1]。尽管在治疗黑色素瘤方面显示出相当大的效果，但ICIs疗法仍然存在局限性，包括反应率低、耐药性和irAEs。MATZEN等^[26]发现87例ICIs诱发的心肌炎中39例为黑色素瘤患者。此外PATRINELY等^[27]的一项研究纳入了387例接受抗PD-1治疗的高危切除黑色素瘤患者，结果显示，69.0%的患者出现急性irAEs，19.5%的患者发生3~5级事件，43.2%的患者出现慢性irAEs，2例（0.5%）患者死于irAEs：1例心肌炎，1例吉兰-巴雷样综合征，尽管心肌炎在这些接受ICIs治疗的黑色素瘤患者中是罕见的急性irAEs，但其病死率较高，因此及早识别和处理ICIs相关心脏毒性至关重要，以便及时采取干预措施并最大程度减少患者发生不良后果的潜在风险。

1.3.3 ICIs在BC中的应用

       BC与其他类型恶性肿瘤相比免疫原性更弱^[28]。但最近研究表明，PD-（L）1抑制剂可以有效地阻断BC中的PD-（L）1，特别是对PD-（L）1抑制剂有潜在反应的转移性三阴性乳腺癌（metastatic triple negative breast cancer, mTNBC）^[13]。ADAMS等^[4]提出，帕博利珠单抗作为在PD-L1阳性的mTNBC患者的一线治疗，具有显著的抗肿瘤活性和安全性。Ⅲ期KEYNOTE-522研究^[29]纳入1174例早期TNBC患者，随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇+卡铂和蒽环类药物+环磷酰胺新辅助化疗，所有患者均接受术后帕博利珠单抗维持治疗，结果显示帕博利珠单抗新辅助治疗组完全缓解率提高13.6%，36个月无事件生存率提高7.7%，但是ICIs新辅助治疗有更高的irAEs发生率（43.6% vs. 21.9%）。一项Meta分析纳入了3713例帕博利珠单抗治疗患者，发现irAEs在BC和黑色素瘤中的病死率分别为3.1%和0.2%，其中心肌炎的致死率最高[131例报告病例中有52例（39.7%）]^[30]。近年来，不管是单独使用或与常规治疗联合使用，ICIs在BC治疗中均显示出良好疗效，拥有良好的应用前景^[19]，未来需探索更多的联合方案用于其他类型BC的治疗，同时医生和患者应密切关注任何潜在的irAEs迹象，特别是ICIs相关心脏毒性，以确保治疗的安全性和有效性。

       综上所述，以上研究表明ICIs在肿瘤治疗领域具有巨大潜力。然而，ICIs的治疗仍存在局限性，如耐药性、irAEs相关的风险等，特别是在ICIs相关心脏毒性方面，因其死亡率较高，如何预防、诊断和治疗ICIs相关心脏毒性是临床上亟待解决的难题。

2 CMR在ICIs相关心脏毒性中的研究进展

       CMR具有无创、无辐射、多序列、多参数、任意平面成像等优势，同时空间分辨率较高，是心脏结构、功能、血流灌注及组织特征综合评估的强力手段，兼具血管管腔和管壁成像功能^[31]，因此CMR成为评估接受ICIs治疗患者心脏结构与功能改变的一个不可或缺的检查工具，能够帮助预测、诊断和指导ICIs相关心脏毒性的管理^[32]。

2.1 mapping技术在ICIs-M心肌水肿中的研究进展

       CMR可用于鉴别病毒性心肌炎与其他病因心肌炎所造成的心肌水肿，是一种公认的诊断心肌炎的工具，除了功能数据外，它还提供详细的组织特征，即水肿和纤维化，以及一些辅助发现，包括收缩功能障碍和心包积液，因此可以增加检测心肌炎的敏感度，具有潜在的预后价值，有助于指导临床治疗^[33]。其中T2WI和延迟强化序列（late gadolinium enhancement, LGE）是用于评估心肌炎的CMR主要技术，并被纳入公认的Lake Louise标准^[34]。T2加权短tau反转恢复（T2-weighted short tau inversion recovery, T2-STIR）上可检测出心肌水肿，具有高度敏感性，可定性或半定量评价心肌含水量^[33]。

       定性检测T2信号的升高主要依靠组织区域性信号强度的不同，而ICIs-M主要表现为弥漫性心肌水肿^[35]，因此ICIs-M患者中较少发现T2信号升高，ZHANG等^[13]纳入103例接受ICIs治疗后被诊断为ICIs-M的患者，发现仅28%的ICIs-M患者T2-STIR上出现心肌水肿，与心内膜生物检查（endomyocardial biopsy, EMB）的一致性相对较低，其中50%~60% EMB证实的ICIs-M患者T2-STIR影像学检查均为阴性。同时ESCUDIER等^[8]分析了30例ICIs相关心脏毒性患者，发现只有约33%的ICIs相关心脏毒性患者在T2-STIR中发现心肌水肿。上述研究表明T2-STIR在ICIs-M心肌水肿中敏感性和预测价值有限，不能单独依靠这些技术进行诊断和预测，需要综合考虑临床表现和进一步结合CMR定量技术及其他检查等来进行综合评估。2018年，美国心脏病学会杂志更新了Lake Louise标准的专家共识新增了mapping技术^[34]，T1 mapping、T2 mapping技术可准确识别心肌水肿，对于ICIs-M的诊断和病情监测有较高价值，ICIs-M可表现出更高的T1、T2值和细胞外容积（extracellular volume, ECV）值^[31]，从而避免了半定量组织表征技术的局限性，为ICIs-M的诊断提供了强有力的定量依据，进一步提高CMR检测ICIs-M这种弥漫性心肌炎症的敏感性。

       FARON等^[35]的前瞻性研究中，针对22名癌症受试者在ICIs治疗前以及治疗后3个月进行了CMR评估，包括T1 mapping、T2 mapping技术，与基线检查相比，发现ICIs治疗三个月后患者CMR的T1和T2弛豫时间明显增加，T2信号强度比升高，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）降低，并表明弥漫性心肌水肿可能与ICIs诱导的免疫细胞浸润有关，T1 mapping、T2 mapping检测急性心肌炎细胞内外水肿均非常敏感，并且能够检测到标准LGE成像中没有观察到的心肌变化，同时指出在ICIs治疗期间应该进行更密切的心脏监测，这可能有助于预防ICIs相关心脏毒性的暴发性过程。

       ZHAO等^[36]的回顾性研究纳入56例ICIs-M患者，发现T2 mapping能够更敏感地检测出ICIs-M，且明显优于T1 mapping、定性心肌水肿率（edema ratio, ER）和LGE，说明T2 mapping可能会成为更可靠的方法，帮助医生更准确地诊断和评估心肌水肿，尤其是在ICIs-M患者中。

       总的来说，在某种程度上ICIs-M与典型的心肌炎CMR表现不同，ICIs-M的主要表现为弥漫性心肌水肿。因此，在这种情况下，可能需要mapping技术来提高CMR诊断的准确性和可靠性。不断优化和拓展CMR技术，将进一步提高对ICIs相关心脏毒性的检测敏感度和准确性，有助于提供个体化的临床管理和治疗方案。

2.2 LGE在ICIs-M心肌纤维化中的研究进展

       目前，LGE被认为是检测局限性心肌纤维化的“金标准”，是检测心肌纤维化最常用的CMR成像技术^[37]。

       CADOUR等^[38]将23例ICIs-M患者、14例计划接受ICIs治疗的患者、67例病毒性心肌炎患者进行比较，CMR显示ICIs-M和非ICIs-M的LGE发生率、模式和定位方面存在差异，ICIs-M患者LGE发生率较低，但更易累及中间层和室间隔节段，对于ICIs-M患者，室间隔LGE是独立于肌钙蛋白升高的MACE的CMR预测因子。

       研究表明，ICIs-M不像病毒性心肌炎中观察到的以LGE病变的广泛存在为特征^[35]。ZHANG等^[13]分析了103例ICIs-M患者，发现LGE仅出现在48%的ICIs-M患者中，LGE出现的部位是可变的，有不同的延伸和定位，包括心内膜下、心外膜下、心内膜内或弥漫性，多见于LVEF降低的患者。且LGE的存在随着时间的增加而增加，当出现症状的第4天或更晚进行CMR检查时，LGE检出率从21.6%上升到72.0%（P<0.001），这表明可能至少需要几天时间才能达到心肌炎确定的最终心脏受累量^[13]，同时指出LGE与MACE无相关性，但LGE与肌钙蛋白有一定的相关性。ZHAO等^[36]分析了56例ICIs相关心脏毒性患者的CMR，发现LGE范围与T1值呈正相关，与LVEF呈负相关。GALLEGOS等^[39]报道了一例ICIs相关心肌炎患者，指出CMR表现与病理上心肌淋巴细胞浸润区域和纤维化面积有关，而T淋巴细胞浸润与LGE面积直接相关。T1 mapping可以检测出慢性心肌组织损伤，ECV揭示了一个扩大的细胞外空间，与LGE相比，能够准确实现细胞外基质或间质纤维化的组织学定量^[40]，评估弥漫性纤维化和炎症，但其特异性相当低，其增加也可能是由心肌水肿的存在引起的^[41]。因此，mapping技术能够检测到使用标准LGE成像未注意到的ICIs相关心脏毒性患者的心肌变化^[36]。THAVENDIRANATHAN等^[14]报道了T1 mapping和T2 mapping在136例ICIs-M患者的应用，有78%和43%的患者native T1/T2值升高，且T1 mapping是MACE的一个很好的预测因子，AUC为0.91（95%置信区间：0.84~0.98），提示native T1异常的高发生率可能反映了心肌炎引起的广泛心肌损伤和早期心肌纤维化的存在，而T2值与后续的MACE无关，native T2异常的发生率较低可能是由于CMR扫描的延迟，因为72%的患者在CMR检查前接受了皮质类固醇治疗，这是该研究的内在局限性，且在队列研究中的部分患者中发现，正常的native T1代表了一个良好的预后标志，这一部分患者没有发生主要的心血管事件，同时该研究显示，T1和T2值之间存在相关性，因此，不能排除native T1升高可能与残余心肌水肿有关，而不是与纤维化有关。

       综合来看，虽然LGE是检测局限性心肌纤维化的“金标准”，但在ICIs-M中LGE并不是普遍存在的，可能需要结合不同CMR参数全面地评估ICIs-M患者的心肌病变特点，这有助于深入了解ICIs相关心脏毒性的病理生理过程，确保患者在接受ICIs治疗过程中的安全性，为临床诊断和治疗提供有益的信息和参考。因此进一步揭示ICIs-M的心肌变化特点、探究新的诊断标志和深入探讨其病理生理机制，并不断完善CMR技术在该领域的应用，将对ICIs-M的诊断、治疗和监测提供更有意义和全面的支持。

2.3 CMR-FT在ICIs-M心功能障碍中的研究进展

       ICIs可能导致左室心功能障碍（left ventricular dysfunction, LVD）的发病率增高，基线时左心室收缩或舒张功能差是ICIs治疗后LVD的预测指标^[40]。临床常使用LVEF的降低评估ICIs导致的LVD。在欧洲心脏病学会的指南中，癌症治疗相关心功能障碍（cancer therapy-related cardiac dysfunction, CTRCD）被定义为LVEF相比基线值减低≥5%至<55%。但有研究证实，在LVEF正常的情况下，心脏功能可能已出现障碍，单独用LVEF的降低进行评估可能会遗漏更多先于显性心功能障碍的细微组织异常^[42]。近年来迅速发展的CMR-FT基于常规电影序列，通过分析应变、应变率、扭转等发现心肌的运动和变形的早期异常^[43]，已成为定量评估心脏功能的更加准确的工具和手段，可通过多个应变参数直接评估心肌纤维变性，可在发生明显的室壁运动异常和射血分数降低之前检测出LVD^[10]。

       HIGGINS等^[42]分析了20例ICIs-M患者，证明CMR-FT在诊断中有一定价值，LVEF正常的ICIs-M患者通过CMR可检测出异常的左心室应变、T2信号增加和LGE，证实即使在LVEF值正常的ICIs-M患者中，CMR-FT能够识别更细微或早期ICIs相关心脏毒性的患者。

       有研究表明51%的ICIs-M患者LVEF正常，38%发生MACE的患者LVEF正常^[44]。因此即使在LVEF正常的情况下，对于接受ICIs治疗的患者，应考虑将CMR-FT用于ICIs相关心功能的检测。ZHAO等^[45]分析了52例ICIs-M患者的CMR，发现ICIs-M患者CMR-FT整体周向应变（global circumferential strain, GCS）、整体径向应变（global radial strain, GRS）和整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）显著受损，GLS下降是独立的危险因素，与ICIs-M患者的MACE发生率显著相关，在LVEF保留的患者中也如此。

       临床上，ICIs-M的治疗主要依赖于皮质类固醇。在2022年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）心脏肿瘤学指南中，将使用大剂量甲泼尼龙后仍存在心肌炎恶化的患者称为类固醇难治性ICIs-M，建议对其进行二线免疫抑制治疗^[46]。有研究报告称，对类固醇反应不足的ICIs-M患者将发生更多的心血管事件和更差的结果^[47]。因此，必须及早发现这一特定类别的患者，以便立即实施适当的干预措施。LI等^[47]基于CMR研究皮质类固醇敏感和皮质类固醇难治性ICIs-M的不同影像学特征，发现两者在不同心肌层表现出不同的功能和形态特征。左心室心内膜下的GLS受损可能是早期识别ICIs-M人群中类固醇难治性个体的有用参数^[47]。这种早期识别对于及时采取适当的干预措施至关重要，特别是对于那些对皮质类固醇治疗反应不佳的患者。通过识别这些患者，医生可以更早地调整治疗方案，减少心血管事件的发生，并改善患者的预后。这项研究为临床实践提供了重要的指导，有助于优化ICIs-M患者的管理和治疗策略。

       基于现有研究结果，应该合理地将CMR-FT作为一种更敏感和精确的工具来评估ICIs-M患者心功能的改变。这种定量的方法可以帮助医生及早发现心脏功能的异常，提高预测ICIs治疗后发生心血管不良事件的准确性，从而更好地管理患者的心脏健康，并且对于指导临床用药至关重要。但是还需进一步研究证明CMR-FT在筛选和监测疑似ICIs-M患者中的作用，同时进一步研究比较ICIs相关心脏毒性患者和非ICIs相关心脏毒性患者的CMR应变模式将是有意义的。

2.4 CMR在ICIs所致冠状动脉疾病中的研究进展

       ICIs可通过抑制血管生成，使已经形成的肿瘤血管消退，改变肿瘤细胞的血液供应，从而引起内皮功能障碍和损伤，最终导致高血压、脑缺血和心肌梗死，并且是血栓形成前期^[48]。DROBNI等^[49]通过对40例接受ICIs治疗的黑色素瘤患者的影像学进行分析，发现ICIs与动脉粥样硬化性心血管事件包括心肌梗死、冠状动脉血运重建和缺血性卒中等的风险增加3倍有关。因此，在使用ICIs期间和治疗后，需要提高对动脉粥样硬化性心血管风险的认识。YARAHMADI等^[50]的研究中，发现在已知或可疑冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）患者中，CMR上心肌缺血的存在与更差的临床结果相关，定性和定量的负荷CMR评估都是预测临床结果的有用工具。

       综合来看，对于接受ICIs治疗的患者，应该密切监测其心血管健康状况，确保患者的安全和健康。但目前针对ICIs所致冠脉疾病的CMR研究还很少，可能还需进一步研究证明CMR在检测ICIs治疗前、治疗中和治疗后的心血管危险因素的作用。

3 总结与展望

       综上所述，鉴于CMR具有较高的软组织分辨率和多序列、多参数成像等优点，不仅能准确评估心脏解剖结构和早期检测功能改变，同时能无创性观察心肌组织特征，在ICIs相关心脏毒性的早期诊断、检测病变范围、评估风险分层、监测疗效及评估预后等方面也发挥着重要的作用，具有较大的临床应用潜力。但目前大部分研究是单中心研究、样本量较少、随访时间短，以及所有受试者的CMR扫描方案也不完全相同。此外，在部分研究中EMB未常规用于ICIs相关心脏毒性的患者。同时，大部分研究中纳入的患者可能接受不同类型或程度的治疗，他们患有的疾病也可能存在多样性，这可能会对研究结果产生影响。未来相关研究应加大样本量，延长随访时间，标准化CMR扫描方案，探究CMR和相关病理特征与MACE之间关联，同时需要更深入地考虑治疗方案、所患疾病等这些异质性，以便更准确地评估治疗效果和疾病特征对研究结果的影响，从而建立和加强CMR在ICIs相关心脏毒性中的基线评估、早期检测、心肌组织病理学验证及跟踪随访中的优势。