0 引言

       非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是指除外其他原因（包括过度饮酒、致脂性药物及其他肝脏疾病因素）所致，以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的慢性肝脏疾病^[1]。NAFLD主要分为非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver, NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）两种亚型，NAFL是最常见的类型，被认为是NAFLD最轻度的表现，组织学上以>5%的肝细胞脂肪变性，但没有肝细胞损伤为特征^{[2, 3]}。NASH被定义为存在NAFL并伴有肝细胞炎症损伤，是NAFLD的进展形式^[4]。NASH可进一步导致晚期肝纤维化和NASH相关肝硬化，增加发生肝细胞癌的风险^[5]。因此，准确和可重复性地评估对于临床决策和预后至关重要^[6]。肝活检作为诊断NAFLD的金标准，可以准确地区分出NAFL和NASH以及评估肝脏炎症和纤维化程度，然而它属于有创性检查，而且存在取样误差，限制了其普遍应用^{[7, 8]}。所以临床需要一种无创而又可靠的方法来诊断和监测NAFLD^[9]。MRI检查是一种非侵入性的肝脏评估方法。随着多种MR定量成像技术的不断研发和应用，MRI技术能更准确地提供肝脏解剖学、功能及代谢信息，对于NAFLD的诊断和分期有重要价值^[10]。本综述主要介绍了磁共振质子密度脂肪分数（magnetic resonance imaging proton density fat fraction, MRI-PDFF）、纵向弛豫时间定量成像（T1 mapping）及磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography, MRE）的技术原理并总结了这三种定量成像技术评估NAFLD患者脂肪变性、炎症及纤维化的最新进展，旨在讨论MR定量成像技术在NAFLD评估中的优势及面临的一些挑战，为MR量化NAFLD病理改变提供新的研究思路。

1 MRI-PDFF在NAFLD中的研究进展

       肝脏脂肪含量的MRI测量可以采用多种技术，临床工作中常用的同、反相位信号测量容易受到扫描参数、铁沉积、纤维化等因素的影响，在肝内脂肪变性的评估中多用于定性，无法精准定量肝脏内脂肪含量^[11]。磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）通过共振频率测量质子信号，判断存储在肝脏中的不同脂肪酸的组成，在肝脏脂肪量化中展现出了良好的准确性和一致性^[12]。然而，MRS采集时间较长，在有限的空间覆盖情况下可能存在采样误差^[13]。MRI-PDFF是目前检测肝脏脂肪变性的一类新技术，即明确游离状态下水与脂肪中的质子密度比值，可以在一次屏气时间内完成覆盖整个肝脏的脂肪含量评估，避免了采样误差及后处理复杂等问题^[14]。最近的一项Meta分析结果表明MRI-PDFF在 NAFLD患者脂肪含量的评估和分类中具有很高的诊断价值^[15]。MCDONALD等^[16]研究发现，MRI-PDFF与组织学脂肪变性分级呈显著正相关，对于各个级别的脂肪变性，MRI-PDFF均具有良好的预测准确性，受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积范围为0.90~0.94。TANG等^[17]研究发现，与肝活检相比，MRI-PDFF为肝脏脂肪变性提供了可靠和准确的无创性分类。RODGE等^[18]通过MRI-PDFF量化疑似NAFLD患者的肝内脂肪，并将其与代谢综合征（metabolicsyndrome, MetS）及肝功能检查（liver function test, LFT）进行了关联，结果发现，与没有MetS的患者相比，MetS患者高级别脂肪变性的比例更高（MRI-PDFF分级：0级为<6.4%，1级为6.4%~17.3%，2级为17.4%~22.0%，3级为≥22.1%）。该研究还发现，与MRI-PDFF评估为0级和1级肝脏脂肪变性患者相比，2级和3级脂肪变性患者的LFT异常比例更高。KIM等^[19]研究发现，与MRI-PDFF相比，组织学检查高估了脂肪变性的等级，特别对于晚期NASH患者，在炎症增加的情况下病理学更有可能高估脂肪变性程度，该研究认为MRI-PDFF可能是评估肝脏脂肪变性更有效的定量生物标志物。MRI-PDFF非侵入性和重复性高的特点也使其越来越多地被用于NASH临床试验终点以评估NASH患者肝脏脂肪变性的纵向变化^[20]。最近的研究表明^[21]，在临床试验干预后，MRI-PDFF有变化者比无变化者更有可能出现组织学改善，MRI-PDFF下降≥30%与NASH缓解和NAS评分改善≥2分显著相关[NAFLD活动度评分是指包括肝细胞脂肪变性（0~3）分、肝小叶炎症（0~3）分和气球样变（0~2）分的综合评分]。

       以上研究表明，MRI-PDFF是一种理想的非侵入性技术和定量生物标志物，在检测肝脏脂肪变化方面比肝活检表现出了更高的准确性。MRI-PDFF能够准确地定量肝脏脂肪含量，这也为临床干预效果的评估提供了帮助。未来还需要进一步研究MRI-PDFF对高级别肝脏脂肪变性的预后意义。此外，当NASH临床试验的干预措施没有抗脂肪变性作用时，可能不适合选择MRI-PDFF评估NASH的治疗反应^[22]。

2 T1 mapping在NAFLD中的研究进展

       MRI-PDFF对肝脏脂肪变性的诊断具有较高的准确性，但由于肝脏脂肪随着纤维化程度增加而下降，因此在疾病严重程度分期或识别有显著肝纤维化的NASH患者方面存在局限性^[23]。T1 mapping是一种测量T1弛豫时间的技术，炎症及纤维化会增加细胞外间隙导致组织水分含量增加，因此可通过T1弛豫时间的延长来反映^[24]。由于肝脏中的铁沉积会降低T1弛豫时间，这项技术通常使用补偿算法来考虑铁，称为铁校正T1弛豫时间（cT1）^[25]。cT1在识别NAFLD、NASH和具有较高肝纤维化阶段的NASH患者方面表现出很高的诊断准确性^[26]。ANDERSSON等^[27]研究发现，对于高风险NASH患者，cT1≥875 ms与疾病活动性和显著肝纤维化相关，cT1≥925 ms则是最佳阈值，特异度为90%，假阳性最小。JAYASWAL等^[28]研究发现，cT1对于预测肝脏相关临床事件预后要优于血清学检查中的纤维化指数（FIB-4）及天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）/丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase, ALT），cT1≥825 ms被认为可以识别代偿期慢性肝病患者的不良预后。EDDOWES等^[29]在NAFLD评估中发现，cT1可以很好地区分出健康志愿者和NAFLD患者，ROC曲线下面积为0.93，同时，在区分高风险NAFLD患者（伴有NASH或Kleiner纤维化评分>F1）方面cT1相比于其他评估测试表现出了更高的准确性，阴性预测值为80.0%~83.3%。cT1在NASH临床试验中同样被认为是可靠的定量生物标记物，既可以作为筛选工具来确定合适的入组患者，也可以是治疗效果的探索性终点^[30]。DENNIS等^[31]研究发现，将cT1和血清标志物中的空腹血糖及AST数值相结合，能够提高NASH临床试验入组患者（NAS评分≥4及Kleiner纤维化评分≥F2）识别的准确性，ROC曲线下面积为0.90。肝脏cT1在早期肝纤维炎性疾病的筛查过程中也表现出了良好的效能。TONEV等^[32]研究发现，cT1临界值为800ms时对于NAFL和NASH的诊断性能显示出良好的敏感性和特异性，并认为当cT1低于此临界值时无需进一步诊断评估。在最近的人群研究中^[33]确定了健康人群的cT1参考值，范围为573~852 ms，中位数为666 ms，95%可信区间为600~763 ms，该研究还发现年龄和性别对cT1的影响很小，在临床实践中，可能无需根据年龄和性别对cT1进行校正。这一研究结果也表明800 ms可以被认为是cT1的正常上限。

       以上研究表明，cT1可用于NAFLD患者不同阶段的评估并监测对治疗的反应。cT1与NASH的组织病理学特征相关，由于MRI-PDFF主要以脂肪变性为主，当关注肝脏炎症或纤维化的变化时，cT1显示出优势^[34]。未来将MRI-PDFF与cT1联合使用，对于了解治疗反应的变化以及区分特异性治疗效果，可能比单独使用它们中的任何一种更好。此外，cT1对肝纤维化和炎症分期的有效临界值还需要更大规模的研究来完善^[35]。

3 MRE在NAFLD中的研究进展

       MRE是一种测量组织力学性质的动态成像技术，它可以检测组织的弹性（刚度），这一特点使其在诊断NAFLD肝纤维化分期方面具有明显优势^[36]。MRE技术通常分为三步：第一步通过外部驱动器创建的机械波传播到所需测量的组织部位，引起微米量级的组织位移；第二步通过MR脉冲序列编码组织位移；第三步对数据进行处理生成反映组织机械性能的定量图像，又称弹性图^[37]。通过检测正常肝组织与纤维化肝组织之间的波长差异，MRE可用于肝纤维化不同阶段的检测和评估^[38]。LIANG等^[39]在NAFLD患者肝纤维化分期评估研究中发现，MRE诊断肝纤维化分期（F≥1期、F≥2期、F≥3期、F≥4期，Scheuor评分系统）的敏感度为77%、87%、89%、94%，ROC曲线下面积为0.89、0.93、0.93、0.95，提示MRE对肝纤维化分期具有良好的鉴别能力，其中对F≥4期的诊断准确率最高。XIAO等^[40]在一项基于628例NAFLD患者的荟萃分析中发现，MRE对晚期肝纤维化的检测具有很高的诊断准确性，ROC曲线下面积为0.96。HSU等^[41]在对230名经活检证实为NAFLD参与者数据分析中发现，MRE在检测不同阶段肝纤维化方面要优于基于超声的瞬时弹性成像，该研究还确定了MRE检测各期肝纤维化（F≥1期、F≥2期、F≥3期、F≥4期，Scheuor评分系统）的最佳阈值，分别为2.61、2.97、3.62和4.69 kPa。AJMERA等^[42]对NAFLD患者研究发现，MRE的增加与肝纤维化进展相关，与年龄、性别和BMI无关，当肝脏硬度增加>15%时有助于识别早期肝纤维化进展为晚期肝纤维化的患者，该研究认为MRE增加>15%是早期肝纤维化进展到晚期肝纤维化的有效预测因子。JUNG等^[43]研究发现，结合MRE和FIB-4计算出的MEFIB指数（MRE≥3.3 kPa，FIB-4≥1.6）能够准确识别出NAFLD背景下显著肝纤维化患者（F>2期），阳性预测值为97.1%，可用于NASH临床试验入组患者的筛选。

       以上研究表明，MRE在诊断NAFLD肝纤维化分期方面具有较高的准确性。MRE相对不受患者腹水和肥胖等因素的影响，检查失败率较低，观察者间一致性很好，在肝纤维化的评估中发挥了突出的作用^[44]。然而，MRE由于会受到肝脏铁沉积的干扰，在肝脏铁沉积过高患者中的可靠性较低，因此未来应进一步优化MRE技术，为治疗方案和疾病预后提供影像学依据。

4 小结与展望

       综上所述，以上几种MR定量成像技术对NAFLD患者的定量评估均有一定价值。MRI-PDFF可以对整个肝脏脂肪进行准确和可重复的定量评估，cT1对NAFLD患者疾病活动性及肝脏炎症变化表现出很高的敏感性，可能比MRI-PDFF更适合作为NASH临床试验终点，MRE在NAFLD肝纤维化分期检测方面表现出了良好的诊断性能。MR定量成像技术为NAFLD患者的诊断和临床治疗提供了多个潜在影像学标志物，但仍然存在一些不足，未来还需要更多的多中心纵向研究来完善MR定量参数的敏感性和特异性，为NAFLD的诊断和治疗提供更好的指导，减少对肝活检的依赖。