0 引言

       原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）、胆管细胞癌及混合细胞癌三种组织学亚型，其中HCC最为常见，占比高达90%^[1]。HCC是世界范围内最常见的癌症之一^[2]，其生物学过程复杂，多种因素导致抑癌基因和癌基因失活和激活以至平衡被打破^[3]。作为全球范围内第三大癌症死亡原因^[4]，HCC以其高度恶性及不良预后特性，对全球公共卫生构成了严峻挑战，亟须有效的防控与治疗策略。

       目前，HCC的诊断评估主要采用超声、MRI、计算机X射线断层扫描（computed tomography, CT）和正电子发射计算机体层成像（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）等^[5]医学影像技术，这些技术凭借成像迅速、操作便捷及无创性等优势，为HCC的早期诊断提供了强有力的支持。然而，传统影像诊断主要依赖于医师肉眼识别，缺乏系统的定量数据分析^[6]，因观察者间的主观差异导致信息的全面性与标准化不足，进而限制了成像生物标志物的综合评估及肿瘤生物学特性的准确预测能力。影像组学作为一种新兴方法，打破了医师根据主观经验进行识别的局限性。影像组学早在2012年由荷兰学者LAMBIN等^[7]提出，其核心在于对影像图像实施高通量分析，旨在无创性检测肿瘤内部的异质性。该方法的研究分为了数据的选择和处理、特征提取、探索性分析和模型构建^[8]四个阶段。迄今为止，已经构建了许多基于影像组学的HCC预后预测模型^{[9, 10]}，展现出良好的应用前景与潜力。

       近年来，影像基因组学领域取得了显著进展，作为影像组学的重要延伸，其核心理念在于将影像组学所获取的图像信息与基因突变数据进行深度整合。这一整合策略不仅揭示了组织的宏观特性，更从分子层面深入剖析了基因突变与疾病发生发展之间的复杂关联，实现对患者的预后预测^{[11, 12]}。在HCC的治疗策略中，精确识别肿瘤的突变类型是实现个性化精准治疗的关键前提，然而，传统基因组测序技术因价格昂贵、耗时且为有创操作，不能应用于所有患者^[13]。在此背景下，影像基因组学展现出其独特优势，有望在提供与基因表达相关的精确成像替代物方面发挥重要作用，从而成为基因检测的替代品^[14]，进一步推动HCC的靶向治疗与个性化护理。因此，探索影像基因组学在HCC中的应用，以揭示基因组特征和影像特征之间的关系，实现对疾病的无创性诊断^[15]，已成为当前研究领域的热点与前沿方向。

       本文综述当前HCC患者中通过影像组学分析技术预测特定基因突变的研究进展。具体而言，本文聚焦于磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin, PI3K/AKT/mTOR）信号通路基因、钙黏着蛋白关联蛋白（catenin Beta 1, CTNNB1）基因、鼠肉瘤病毒（rat sarcoma, RAS）基因、组蛋白甲基转移酶（enhancer of zeste homolog 2, EZH2）基因、细胞周期激酶（cyclin-dependent kinases, CDK）抑制因子p57基因、高尔基体膜蛋白1（golgi membrane protein 1, GOLM1）基因、SET域赖氨酸甲基转移酶7（SET domain containing lysine methyltransferase 7, SETD7）基因以及Rho家族GTP酶1（recombinant Rho family GTPase 1, RND1）基因等关键基因的突变情况。上述基因与HCC的精准治疗策略及预后评估存在密切的相关性。现有研究表明，影像组学研究技术在预测这些特定基因突变方面已取得了一定的进展，有望为无法接受有创基因检测的患者群体提供重要的替代性选择。然而，通过综合审视现有研究成果，本文亦发现当前研究在样本规模、结果可重复性、分析标准化以及前瞻性验证等方面仍留有进一步完善的空间。

1 影像基因组学在预测HCC基因突变中的研究现状

       影像组学技术通过定量手段，将肉眼难以分辨的、与微观组织异质性间接关联的宏观组织异质性展现出来，实现了对肿瘤生物学特性的定量评估，为肿瘤分级、疗效评估和预后预测等奠定了理论依据^[16]。影像基因组学的融合创新，突破了传统依赖于医师主观经验的识别局限，可以在无需获取肿瘤组织样本的情况下，利用机器学习方法，根据影像组学特征构建HCC早期预测模型，从而实现对疾病生物学信息的无创预测，有助于提供早期精准个性化治疗^{[17, 18]}。这对HCC患者的无创性疾病诊断、临床诊疗及预后方面有巨大意义。目前该方法已成为通过预测医学成像领域的生物学特征和预后来改善HCC临床护理的独特机会^[19]。本章节旨在深入探讨影像组学技术与HCC相关基因变异研究的整合应用。

1.1 结合影像组学预测PI3K/AKT/mTOR信号通路基因突变

       PI3K/AKT/mTOR是调控细胞周期、细胞增殖、凋亡、代谢及血管生成的重要信号通路，近50%的HCC患者伴有该通路的异常激活，因此该通路是临床上使用特异性小分子抑制剂和人源化抗体限制HCC生长的临床效用的研究重点^[20]。目前，有许多针对HCC的PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂，但由于PI3K/AKT/mTOR通路在多个细胞过程中起着关键作用，PI3K/AKT/mTOR通路抑制后易导致耐药性或其他不良事件等消极影响^[21]。考虑到PI3K/AKT/mTOR通路在HCC治疗中的核心地位及其伴随的潜在治疗风险，开发出更为安全、高效的个性化诊疗策略显得尤为迫切。影像基因组学的引入为这一挑战提供了创新性的解决思路。

       LIAO等^[22]在研究中提出了一种创新性的见解，即PI3K信号通路的基因组变异可通过术前增强CT影像的深入分析得以表征。其利用机器学习和CT影像组学技术，预测132名HCC患者中PI3K信号通路的基因突变情况。在方法上，他们从覆盖肿瘤的感兴趣区域（region of interest，ROI）及其周边不同距离（5、10、20 mm）的区域内提取了详尽的影像组学特征，随后采用因子分析、逻辑回归分析及随机森林算法等高级统计与机器学习技术，进行了特征筛选和模型构建。研究结果表明，动脉期CT影像在预测PI3K/AKT/mTOR轴突变方面展现出最佳效能，且当瘤周特征设定为10 mm时，模型预测性能达到最优。这一发现不仅揭示了影像组学结合机器学习在分析HCC中PI3K信号通路异常方面的潜力，更为HCC的靶向治疗策略开辟了新的视角与思路。进一步地，AN等^[23]利用氟-2-脱氧-d-葡萄糖-正电子体层扫描（fluoro-2-deoxy-d-glucose-PET, FDG-PET）成像技术，采用影像基因组学分析方法，深入探索了HCC中mTOR通路基因的表达与FDG摄取水平之间的关系。研究发现，在FDG摄取较高的HCC中，mTOR通路基因明显激活并发生改变。经过实验验证，使用mTOR抑制剂治疗可降低FDG摄取，且在高糖酵解肝癌细胞系和异种移植小鼠模型中能有效控制肿瘤。这一发现不仅为PET成像技术在HCC靶向治疗监测中的应用提供了理论依据，更为基于PET影像的生物标志物在促进临床试验中靶向治疗的精准化与个性化药物选择方面展现了广阔前景。

1.2 结合影像组学预测Wnt/β-catenin信号通路/CTNNB1基因突变

       CTNNB1作为编码Wnt/β-catenin的基因，是Wnt/β-catenin信号通路中的关键参与者并调节细胞稳态^[24]。在HCC发病机制中，CTNNB1的突变现象尤为显著，大约占18%~40%^[25]。该基因突变会破坏Wnt/β-catenin的稳定性并转位到细胞核中^[26]，进而激活Wnt/β-catenin信号通路，对肝脏代谢的精细调控机制产生深远影响，成为肝脏生理病理变化中的关键环节。

       YONEDA等^[27]深入探讨了多种成像生物标志物在预测HCC生物学性质中的应用，详尽地阐述了这些成像生物标志物如何反映HCC的侵袭性、分化程度及预后特征。尤为关注的是，他们聚焦于基于基因组的分子分类体系，指出CTNNB1突变的HCC表现出较低的侵袭性生物学性质。在钆增强MRI（gadoxetic acid-enhanced MRI, EOB-MRI）的肝胆期上，CTNNB1突变的HCC显示出更高的增强率，并且过表达有机阴离子转运多肽 1B3（OATP1B3），同时在扩散加权成像中表现出高表观扩散系数。这些发现不仅丰富了我们对HCC生物学复杂性的理解，而且预示着影像基因组学作为一门新兴交叉学科，正逐步成为连接分子病理学与临床影像学实践的桥梁，为探索更加精准、个性化的HCC靶向治疗方案及护理策略提供了坚实的理论基础与前瞻性的研究视角。UENO等^[28]研究聚焦于EOB-MRI的肝胆相图像中，强调了OATP1B3是促进HCC发生发展的关键转运蛋白。研究发现OATP1B3过表达是CTNNB1突变HCC的一个显著特征，且与Wnt/β-catenin信号传导密切相关。基于此，EOB-MRI预测出Wnt/β-catenin激活的HCC展现出较好的性能，敏感度达到78.9%，特异性达到81.7%，为临床早期诊断与评估提供了有力支持。AREFAN等^[29]致力于构建一种基于CT/MRI成像技术的模型，旨在以非侵入性手段评估HCC中β-catenin的激活状态。他们通过一项回顾性研究，对包括134名已知β-catenin激活状态的HCC患者数据进行了深入分析，进而开发了一种预测模型，该模型能够整合定性肝脏影像报告和数据系统（liver imaging reporting and data system, LI-RADS）描述符和定量放射组学特征来评估HCC中β-catenin的激活情况。其中，定性LI-RADS描述符是指由经验丰富的放射科医生在LI-RADS中评估并列出的成像特征；而定量放射组学特征则是通过对肿瘤进行三维分割后提取的放射组学特征。在患者群体中，已确认有41例（31%）存在β-catenin突变，93例（69%）无突变。研究表明，基于定量放射组学特征构建的模型，其ROC曲线下面积（area under the curve, AUC）达到了0.70；基于定性LI-RADS描述符构建的模型，其AUC值为0.64。值得注意的是，当将定性LI-RADS描述符与定量放射组学特征相结合时，所构建的预测模型展现出了更高的性能，其AUC值提升至0.88。此外，研究还揭示了88个影像组学特征与β-catenin突变之间存在显著的相关性（P<0.05）。最终结果表明，通过结合定性LI-RADS描述符与定量放射组学特征所构建的预测模型，能够高度可靠地确定HCC中β-catenin的激活状态，为精准医疗的实现提供了有力的支持。

1.3 结合影像组学预测EZH2和p57基因突变

       EZH2基因参与细胞周期、脱氧核糖核酸损伤修复、细胞分化、自噬、细胞凋亡和免疫调节^[30]，其高表达可促进癌细胞的增殖、浸润和转移，是HCC不良结果的一个独立的生物标记物^{[31, 32]}。p57基因属于CDK抑制剂，可以降低CDK的活性，从而达到抑制癌细胞增殖的目的^[33]。p57是重要的抑癌基因，其低表达预示患者预后不佳^[34]。在HCC中，EZH2与p57这两个基因的表达活性对癌灶的发生发展有一定影响。

       临床上，将肝内单发病灶最大径≤3 cm或两个病灶最大径之和≤3 cm的癌结节称为小肝癌（small hepatocellular carcinoma, SHCC）^[35]。ZHANG等^[36]通过对100例SHCC进行研究，探讨了基于掩膜区域的卷积神经网络（mask region with convolutional neural network, M-RCNN）分割算法在多模态超声图像中对SHCC的诊断效果，并进一步分析了EZH2与p57基因在SHCC中的表达情况。结果表明，EZH2基因的过表达与p57基因的低表达在促进SHCC的发生中扮演了重要角色。在应用M-RCNN算法进行图像分割的实践中，其展现出了卓越的性能，具体表现为高达97.23%的分割准确率与71.90%的平均精度，显著验证了该算法在SHCC图像分析中的有效性及准确性。此外，多模态超声成像技术在SHCC的良恶性鉴别诊断中亦表现出色，其灵敏度达到88.87%，特异度为90.91%，准确率为89.47%，同时Kappa一致性检验结果为68%，这一系列数据强有力地证明了多模态超声在SHCC诊断中的高临床应用价值。综上所述，影像组学特征有助于无创预测SHCC中EZH2和p57的基因突变状态，展现了影像基因组学在精准医疗领域的广阔前景。

1.4 结合影像组学预测GOLM1、SETD7和RND1基因突变

       GOLM1是位于高尔基体膜上的跨膜糖蛋白，能够作为癌基因促进HCC增殖和侵袭迁移，是一种特异性高于甲胎蛋白的潜在性新型血清学诊断标志物^[37]。SETD7是一种重要的赖氨酸甲基转移酶，可使组蛋白和非组蛋白甲基化，其调控模式的失调会引起细胞异常，从而引起多种疾病的发生^[38]。有研究表明，SETD7在HCC中高表达，其高表达预示着HCC的高复发、高转移、直径较大（>5 cm）和低分化，另外SETD7高表达的HCC患者预后较差^[39]。RND1基因表达蛋白是在触发多种免疫功能方面起关键作用的信号蛋白，它通过与多种效应子和激酶的相互作用，调节细胞骨架动力学、细胞极性以及免疫细胞的运输和增殖^[40]。有研究表明^[41]，RND1过表达对HCC的转移有更强的抑制作用，是HCC患者的良好抗转移靶点。

       LI等^[42]通过使用机器学习方法构建多变量回归模型，对92例早期HCC患者进行队列研究，探讨术前MRI特征与HCC复发相关的GOLM1、SETD7和RND1基因的表达水平的相关性。研究结果显示，GOLM1、SETD7和RND1基因的斯皮尔曼相关系数在训练队列中分别从0.38、0.30、0.33提高到0.79、0.53、0.68；在验证队列中从0.37、0.30、0.32提高到0.56、0.53、0.64。上述发现不仅揭示了术前MRI特征与特定基因表达模式之间的高度一致性，而且强有力地证明了利用非侵入性的MRI数据来无创地预测HCC患者复发风险的可行性。相较于传统上依赖的侵入性且成本高昂的基因组测序方法，这一策略展现出了更为优越的临床适用性和实践价值，为HCC的个性化治疗及预后评估提供了新的视角和工具。

1.5 结合影像组学预测HCC其他基因突变

       SEGAL等^[43]研究表明，CT影像学特征与HCC的全局基因表达之间存在显著相关性。具体而言，28种成像特征的组合可以重建78%的全局基因表达谱，这一过程不仅揭示了细胞增殖活动的动态、肝脏合成功能的状况，还为患者预后评估提供了重要依据。这也预示着HCC的基因组活性可以通过无创成像进行解码，进而实现无创、连续且高频次的分子分析，为个性化医疗策略的制订奠定了坚实基础。

       TAOULI等^[44]进一步发现表型成像特征与HCC的基因特征之间存在相关性。他们利用CT或MRI技术评估出39例HCC的肿瘤表型特征，并通过逻辑回归分析将其成像表型与基因表达谱相关联。研究结果显示，影像学特征如大血管侵犯、尺寸大于5 cm和马赛克征等与特定的基因特征之间存在显著的正相关（比值比OR范围为4.44~12.73，P<0.045），其中影像学特征大血管侵犯与Boyault_G3基因表达之间呈现最高相关性（OR=12.73，P=0.025），凸显了影像学特征在基因表达预测中的重要作用。

       XIA等^[45]则通过融合成像特征与基因模块分析，在增强CT图像中识别出了一系列与HCC预后紧密相关的成像生物标志物，并提供了相应的生物学解释。他们利用38名HCC患者的CT成像数据与371例HCC患者的基因表达谱进行关联分析，通过基于肿瘤图像的多区域分析方法提取定量特征来发现HCC的无创替代生物标志物。结果表明，有8个影像组学特征与HCC预后基因模块显著相关，为HCC的无创诊断与预后评估提供了有力的支持。

       WANG等^[46]利用TCGA数据库中匹配的成像与基因表达谱数据，通过生物信息学分析方法，建立了影像组学模型与基因表达的关系，并筛选出7个与影像组学特征相关的关键预后基因，这对揭示肿瘤免疫微环境也很有价值。

       此外，WANG等^[47]利用影像组学技术和机器学习方法，开发并验证了一种基于对比增强超声图像的预测模型。它可以自动从对比增强超声图像中提取相关特征，以生成T细胞发炎的基因表达谱预测值。这一方法展现了在无创预测HCC中T细胞发炎基因表达谱方面的巨大潜力，为HCC的免疫治疗策略制订提供了新的视角和工具。

       上述研究均表明影像组学特征与HCC的基因特征之间存在显著的相关性，在无创评估疾病生物学特性方面具有广阔前景，提供了新思路，有助于为临床提供更加准确和个性化的诊疗策略。除此之外与HCC有关的信号通路和基因突变仍有许多，在信号通路方面，HCC中常见的信号通路包括p53、Ras、MAPK、JAK/STAT、Wnt/β-catenin和Hedghog通路等^[48]；在基因方面，针对非酒精性脂肪性肝炎相关HCC的突变分析显示，TERT启动子（56%）、CTNNB1（28%）、TP53（18%）和ACVR2A（10%）是最常发生突变的基因^[49]。未来可基于影像组学方法，将影像组学特征与HCC遗传变异相关联，实现HCC的无创诊断，并为患者提供更为科学合理的治疗指导。

2 影像基因组学在HCC诊疗中的挑战与展望

2.1 挑战

       HCC作为高发的恶性肿瘤，其早期诊断、精准治疗及预后评估始终是医学界关注的热点。目前研究表明，HCC影像组学分析在预测部分与HCC发生紧密相关的基因突变方面展现出较高的准确性。然而，值得注意的是，现有研究多聚焦于单一影像组学与单一基因组学之间的关联，因此，在探讨不同影像技术产生的影像组学特征与多样基因组学之间的潜在联系时，尚存局限，难以直接得出全面结论。从成像原理层面剖析，不同医学影像技术成像原理存在差异^[50]，导致HCC在各类影像中的表现特征存在显著差异。进一步而言，即使采用相同成像技术，若扫描HCC的机型和所用参数不同，所采集的影像组学特征会存在较大差异^[51]。此外，在数据分析阶段，关联分析所应用的预处理流程、建模方法等的不同选择，亦会直接导致研究结果的多样性。再者，由于当前各研究所依据的数据集不尽相同，致使其结果表现出不一致性。

2.2 展望

       在未来的工作中，我们应致力于以下几个方向的突破：首先，加强跨学科合作，综合多种影像技术产生的组学特征与多样基因组学数据，深入挖掘它们之间的潜在联系。这将有助于我们更全面地理解HCC的发生发展机制，为精准医疗提供更为坚实的理论基础。其次，鉴于不同医学影像技术在成像原理上的差异，我们应开展更为系统的比较研究，明确不同影像技术在HCC诊断中的优势与局限，优化影像采集方案，确保影像组学特征的准确性和一致性。同时，针对同一成像技术，需标准化扫描机型和参数设置，以减少因技术差异带来的干扰。再者，数据分析阶段的标准化同样至关重要。我们应制定统一的数据预处理流程和建模方法标准，以提高研究结果的可靠性和可重复性。此外，建立大型、多中心、高质量的数据共享平台，整合全球范围内的HCC影像组学与基因组学数据，将有助于消除数据集差异带来的偏见，推动HCC研究的深入发展。最后，我们应聚焦于影像基因组学在HCC早期诊断、精准治疗及预后评估领域的应用潜力，探索基于影像组学特征的个体化治疗策略，为HCC患者提供更加精准、科学的治疗方案与个性化预后管理方案，从而推动HCC诊疗水平的整体提升。

3 小结

       综上所述，影像基因组学作为一个新兴且迅速发展的研究领域，为HCC的个性化诊疗提供了新的研究思路，显著增强了在HCC鉴别诊断、术前预测及疗效评估等方面的应用潜力。其不仅能够促进恶性组织基因表达谱及特征的非侵入性检测，还深刻洞察了癌症复杂生物学机制的内在规律，对推进癌症基础研究与临床实践融合具有重大意义。未来影像基因组学的研究范畴有望进一步拓展，涵盖其他恶性肿瘤新型治疗策略的发掘与药物研发路径的探索，进而加速癌症精准医疗领域的科学进步与技术创新产品的研究步伐。

       随着医学科学技术的持续革新与进步，有理由相信影像基因组学将在HCC诊疗领域发挥愈发关键的作用，成为推动该领域发展的核心动力之一。