0 引言

       肥胖是一种复杂的慢性疾病，近30年来，全球肥胖率都在持续攀升。预计在2030年，我国将有63.5%的成人达到超重或肥胖^{[1, 2]}。肥胖与2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病和某些癌症的发病率及死亡率密切相关，已经成为影响民众健康和生活质量的重大公共卫生问题。目前行为和药物干预在实现持续的体重减轻方面不能起到长期效果，因此，亟须开发创新、有效的技术手段应用于肥胖的发病机制及临床综合治疗研究^[3]。近些年研究表明肥胖发生发展与中枢神经系统功能障碍密切相关，基于实时功能磁共振成像神经反馈（real-time functional magnetic resonance imaging neurofeedback, rtfMRI-NF）代表了功能性神经影像学领域的重大进展，为非侵入性脑功能调控提供创新性方法^[4]。rtfMRI-NF具有较高空间分辨率，可以实时监测分析大脑神经激活程度并同步反馈给受试者，基于反馈信息受试者学习调控目标靶脑区活动及相关临床表现，该技术已广泛应用于抑郁症、失眠等疾病，是一种恢复脑功能、重塑脑网络、改善症状的有效疗法^{[5, 6]}。rtfMRI-NF通过训练肥胖者调节前额叶皮层活动，减少冲动进食行为，但下降的食欲仅仅是在训练后即时评估的结果^[7]。KOHL等^[8]使用rtfMRI-NF技术成功上调肥胖患者背外侧前额叶活动，改善了肥胖患者的高热量饮食偏好，然而随访期伪反馈组（调节视觉皮层）也出现相似的反馈训练行为效应。目前利用rtfMRI-NF精准调控靶脑区改善肥胖的循证医学证据不足，提示肥胖rtfMRI-NF干预靶点、可靠实验训练范式仍是有待探索的。近年来，利用脑功能磁共振成像技术探究肥胖深层的神经功能研究发现，位于腹侧纹状体的伏隔核通过多巴胺介导的奖赏机制、奖赏敏感度驱动个体进食相关行为，在食物奖赏预测及享乐强化中发挥重要作用，其活动异常活跃可能是肥胖发病的重要机制^{[9, 10]}。多项前瞻性研究表明，跨年龄段人群中伏隔核对高热量食物刺激的过高反应预测体重增加^{[11, 12]}。目前尚未有以伏隔核作为调控脑靶区应用rtfMRI-NF训练肥胖患者的报道，功能连接（functional connectivity, FC）揭示基线大脑不同区域间自发性神经活动相关性，能为关键区域的功能同步性或连通性提供精确测量^[13]。本研究运用rtfMRI-NF降低肥胖者双侧伏隔核活跃程度，对比干预前后双侧伏隔核与全脑各体素FC变化情况，对rtfMRI-NF技术改善肥胖者饮食行为学以及静息态下FC模式进行研究，为rtfMRI-NF改善肥胖提供影像新视角。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究在河南省人民医院招募2022年12月至2023年12月共24例肥胖患者作为研究对象。纳入标准：（1）身体质量指数（body mass index, BMI）≥28 kg/m²，男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm^[2]的单纯性肥胖人群；（2）年龄18~60岁；（3）MRI常规脑部扫描正常；（4）受教育程度为初中及以上；（5）右利手。排除标准：（1）磁共振扫描禁忌证者；（2）有严重的心脑肝肾功能障碍、严重代谢疾病、免疫系统疾病以及神经系统疾病等病史；（3）孕妇、哺乳期妇女等特殊人群；（4）有烟酒和药物滥用史；（5）磁共振扫描中头动平移>2 mm或旋转角度>2°者；（6）图像质量差伴有明显伪影者。图像质量评估由两名具有6年和10年工作经历的放射科主管技师和副主任医师进行。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经河南省人民医院伦理委员会批准（批准文号：2020伦审第168号），全体受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 试验训练流程及训练范式

       所有肥胖受试者神经反馈训练前后采集：Barratt冲动性量表（Barratt Impulsiveness Scale Version 11, BIS-11）、三因素饮食问卷（Three-Factor Eating Questionnaire, TFEQ）中的非控制进食（Uncontrolled Eating, UE）、认知限制进食（Cognitive Rehabilitation, CR）、情绪性进食（Emotional Eating, EE）分量表、食物等级评分量表以及脑静息态功能磁共振成像（rest-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）数据。量表由2名经过相关培训的健康管理科医师采集。从食物等级量表中，选取评分为5的共18张高热量食物图片运用于反馈训练。连续进行3周rtfMRI-NF训练，每周1次。

       rtfMRI-NF训练前嘱咐受试者至少准备三件下调食欲的心理策略。一次完整的rtfMRI-NF训练的详细范式如下：（1）基线rs-fMRI扫描。要求受试者将视力固定在屏幕中间的绿色十字上，保持大脑清醒放空，记录静息态下大脑活动；（2）测试训练。屏幕中央会交替出现“静息”和高热量食物图片各30 s，交替进行６次，不提供反馈信息，让受试者适应并熟悉训练流程；（3）线上反馈训练。连续三组线上反馈训练，当屏幕出现高能量食物图片时，指导受试者运用已准备的心理策略下调食欲，使双侧伏隔核活动下降，该过程能将伏隔核活动反馈信号以绿色线条形式实时反馈给肥胖受试者，当屏幕中的绿色线条下降即表明该食欲调节策略有效，反馈信息每2 s更新一次，在该过程中要不断摸索出最佳调节心理策略；（4）转移训练。在每次线上反馈训练结束后进行一组线上无反馈训练。

1.2.2 MRI数据采集参数

       使用德国Siemens生产的Prisma 3.0 T MR扫描仪，64通道头线圈采集rtfMRI-NF训练前后rs-fMRI数据。以泡沫垫固定头部，并使用耳塞降低噪音。扫描时首先进行常规T2WI和T2WI-FLAIR（轴位）扫描，排除颅脑器质性病变后再进行T1WI-3D和rs-fMRI扫描。T1WI-3D扫描参数：TR 2300 ms，TE 2.27 ms，层厚1 mm，视野250 mm×250 mm，矩阵256×256，翻转角7°，共192层。rs-fMRI扫描参数：TR 2000 ms，TE 30 ms，层厚2 mm，视野240 mm×240 mm，矩阵112×112，翻转角60°，共72层。

1.2.3 图像处理

       本研究数据为神经反馈训练前后采集的rs-fMRI数据。首先基于MATLAB 2018a平台和DPABI（http://rfmri.org/DPABI）进行数据预处理和FC分析。预处理操作如下：将图像DICOM图像格式转变为NIFTI格式；移除时间序列前10个时间点；对图像进行时间层校正、头动校正；将功能影像与相应T1结构影像进行共配准至蒙特利尔神经科学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）标准空间，重采样体素大小为3 mm×3 mm×3 mm；选择6 mm半峰全宽高斯平滑核进行空间平滑；回归协变量（24个头动参数、脑白质及脑脊液信号）；去线性漂移。

       根据预处理好的rs-fMRI数据和既往研究^{[14, 15]}，分别选择双侧伏隔核的MNI空间坐标点（左侧：-9，10，-11；右侧：9，9，-8）为感兴趣区（region of interest, ROI），以该坐标为核心构建半径6 mm球形种子区域，计算其与全脑各体素间的FC生成连接图谱，最后采用Fisher Z变换获取标准化FC值。

1.2.4 统计学分析

       本研究采用PASS 15.0估算所需样本量，以真反馈组和伪反馈组食物等级问卷评分的均值和标准差为参考。因未有相关研究发表，根据预实验结果确定样本量估算所用参数,当统计检验的显著性水平取双侧1%，把握度取90%时，考虑研究中最大可能出现15%的脱落率，按照统计学原则计算得到真反馈组需要入选20例患者。神经反馈组纳入24例受试者。

       采用SPSS 25.0软件对数据进行处理，正态分布的定量资料采用x¯±s表示，采用配对样本t检验分析肥胖者rtfMRI-NF干预前后BIS-11、TFEQ及食物等级评分变化，P<0.05表示差异具有统计学意义。使用SPM12软件对肥胖患者rtfMRI-NF干预3周前后脑功能指标FC值进行配对样本t检验分析，并通过高斯随机场校正对统计图进行多重比较校正，将统计阈值概率参数P<0.05（体素水平P<0.001，团块水平P<0.05），团块大小>40体素定为显著统计学差异脑区。提取训练前后差异脑区FC值与临床量表评分进行Pearson相关分析（P<0.05，高斯随机场校正）。

2 结果

2.1 肥胖受试者训练前后临床量表评分比较

       共纳入肥胖受试者24例，年龄（37.23±8.36）岁，其中男14例，女10例。与干预前比，肥胖受试者干预后BIS-11、TFEQ-UE、TFEQ-EE及食物等级评分下降，TFEQ-CR评分升高，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

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表1  肥胖干预前后临床量表比较
Tab. 1  Comparison of clinical scales before and after obesity intervention

2.2 肥胖受试者训练前后FC值比较

       以左侧伏隔核为种子点时，肥胖受试者干预后左侧伏隔核与左侧颞中回的FC值减小，与左侧额中回的FC值增大；以右侧伏隔核为种子点时，干预后右侧伏隔核与右侧小脑、右侧额下回的FC值增大，与左侧楔前叶的FC值减小（高斯随机场校正，体素水平P<0.001，团块水平P<0.05），见表2、图1。

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图1  肥胖患者干预前后FC值差异脑区分布。红色表示干预后FC值增加的脑区；蓝色表示干预后FC值减低的脑区。1A：右侧额下回；1B：左侧额中回；1C：右侧小脑8区；1D：左侧楔前叶；1E：左侧颞中回。FC：功能连接。
Fig. 1  Distribution of FC values in obese patients before and after intervention. Red indicates brain regions with increased FC values after the intervention, blue indicates brain regions with decreased FC values after the intervention. 1A: Right inferior frontal gyrus; 1B: Left middle frontal gyrus; 1C: Right cerebellar area 8; 1D: Left precuneus; 1E: Left middle temporal gyrus. FC: functional connection.

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表2  肥胖患者干预前后FC值差异脑区分布
Tab. 2  Brain area distribution of differences in FC values before and afterintervention in obese patients

2.3 差异脑区FC值与临床量表的相关性

       干预后右侧伏隔核-右侧小脑8区的FC差值与TFEQ-UE评分改变呈负相关（r=-0.549，P=0.008）（图2A），右侧伏隔核-左侧楔前叶的FC差值与BIS-11评分改变呈正相关（r=0.658，P<0.001）（图2B）。

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图2  rtfMRI-NF干预后，肥胖受试者右侧伏隔核-右侧小脑8区FC值与TFEQ-UE评分、右侧伏隔核-左侧楔前叶FC值与BIS-11评分的相关性散点图。rtfMRI-NF：实时功能磁共振成像神经反馈；TFEQ-UE：三因素饮食问卷中的非控制进食评分；BIS-11：Barratt冲动性量表。
Fig. 2  Scatterplot of correlation between right nucleus ambiguus-right cerebellar area 8 FC values and TFEQ-UE scores, and right nucleus ambiguus-left precuneus FC values and BIS-11 scores in obese subjects after rtfMRI-NF intervention. rtfMRI-NF: neurofeedback for real-time fMRI; TFEQ-UE: Uncontrolled Eating Score in the Three-Factor Diet Questionnaire; BIS-11: Barratt Impulsivity Scale.

3 讨论

       本研究采用基于ROI的全脑FC分析，评估rtfMRI-NF改善肥胖的潜在应用效果及其对FC的调节。结果显示，rtfMRI-NF技术不仅可以改善肥胖患者的高热量食物偏爱和不良饮食习惯。以左侧伏隔核为种子点时，肥胖受试者干预后左侧伏隔核与左侧颞中回的FC值减小，与左侧额中回的FC值增大；以右侧伏隔核为种子点时，干预后右侧伏隔核与右侧小脑、右侧额下回的FC值增大，与左侧楔前叶的FC值减小。该研究从脑影像学角度验证rtfMRI-NF在肥胖干预中的临床价值，尚未见国内外会议或文献报道同类结果。

3.1 rtfMRI-NF技术可改变肥胖患者伏隔核与行为调节、认知相关脑区的FC

       伏隔核是中脑边缘多巴胺系统的重要枢纽，被认为是“享乐成瘾中枢”，其功能和结构异常不仅影响食物奖赏加工，还可能通过多种机制干扰能量平衡调节，继而诱发成瘾样饮食模式导致肥胖发生发展^{[16, 17]}。近年来，关于伏隔核对认知的调节作用的研究越来越多。其中前额叶与伏隔核之间的信息传递在负责监督执行功能、调节奖赏环路及目标导向行为中发挥重要作用^[18]。研究发现高BMI个体的右侧额下回活动减弱与抑制能力呈现负相关^[19]，提示肥胖者存在由食物刺激引发反应的抑制缺陷。额中回是内侧前额叶的核心脑区之一，与食物决策过程中的认知控制相关^[20]。YOKUM等^[21]研究发现肥胖个体额中回-腹侧纹状体的FC下降可能引起过度进食行为。最近一项联合rs-fMRI和单光子发射计算机断层扫描成像技术的研究提出，肥胖患者纹状体在参与多巴胺释放的脂质感应方面反应迟钝，可能是导致其需要过度摄食以达到奖赏满足的神经生物学基础^[22]。推测暴饮暴食和肥胖可能与大脑饮食调节区域对营养信号感知受损有关。本研究发现，rtfMRI-NF技术干预后左侧伏隔核与右侧额中回、右侧额下回等认知相关脑区FC增强，说明肥胖患者经rtfMRI-NF技术干预后脑区功能协调好转，该技术对肥胖静息态下大脑神经活动具有调节作用。

       传统观点主要将小脑视为感觉和运动信号的整合中枢，负责维持运动平衡和协调，但近些年研究发现小脑也高度参与复杂认知、行为过程调节^{[23, 24]}。基于结构的MRI研究显示左侧小脑8区的灰质体积缩小与BMI、脂肪质量指数呈正相关^[25]。此外，SIMERLY等^[26]在《自然》上撰文表明，小脑谷氨酸能神经元激活可能会通过提高腹侧纹状体中的本底多巴胺水平来降低食物的主观奖赏价值，提示小脑与奖赏脑区协同作用在调节饱腹感和终止进食行为方面扮演着重要角色^[27]。本研究结果显示，肥胖患者经干预前后右侧伏隔核-右侧小脑8区的FC增强，且FC值与TFEQ-UE评分改变呈负相关，推测小脑功能活动水平可能是评估肥胖患者不良饮食行为严重程度的影像学标志，rtfMRI-NF通过重塑右侧伏隔核-右侧小脑FC进而改善肥胖者的非控制性进食程度。

3.2 rtfMRI-NF技术可改变肥胖患者伏隔核与默认网络的FC

       默认网络与内外部信息整合、情绪处理和维持意识觉醒等高级功能密切相关。肥胖者存在默认网络内的连通性破坏^[28]。颞中回是默认模式的重要枢纽，与情感加工、工作记忆检索等认知功能有关，并且被认为参与食物视觉信息和奖赏偏好加工^{[29, 30]}。ZHAO等^[31]发现在肥胖青少年中左侧颞中回FC异常与BMI显著相关。rtfMRI-NF技术改善肥胖可能与左侧伏隔核与左侧颞中回的FC重塑有关。楔前叶是顶叶皮质重要组成成分，与皮质-纹状体环路在功能上紧密联系，共同参与情景记忆、视觉空间信息整合及认知加工^{[32, 33]}。有研究发现，与非食物刺激相比，响应高热量视觉食物线索的显著簇主要位于枕叶和楔前叶等脑区^[34]。楔前叶与纹状体之间的FC增强可能引起食物注意偏向继发暴饮暴食^[35]。一项前瞻性研究也发现肥胖个体在面对高脂快餐广告时楔前叶的神经活动减弱能显著预测健康食物的摄入量^[36]。本研究结果显示肥胖患者经干预后左侧伏隔核-左侧楔前叶FC改变与冲动量表评分相关，推测通过rtfMRI-NF训练减少纹状体和默认网络脑区之间的异常联系具有降低肥胖患者进食冲动的短时效应。

3.3 本研究局限性

       本研究存在一定的局限性。本研究仅分析真反馈组脑区活动改变，未来将继续招募受试者进行训练，并设立伪反馈对照组^[7]，进一步探索伏隔核靶脑区在肥胖发展中的神经机理。此外，未来需要进一步随访研究来观察长期大脑功能活动及饮食行为的变化，阐明rtfMRI-NF调控伏隔核活动改善肥胖的长期传递效应及其机制。

4 结论

       综上所述，本研究对肥胖患者rtfMRI-NF干预前后静息态脑FC变化的研究显示，肥胖患者存在伏隔核与认知决策、注意偏向及情绪记忆分布式大脑区域神经活动紊乱，推测基于伏隔核的rtfMRI-NF干预能改善伏隔核与上述脑区的FC，继而改善肥胖患者的高热量食物偏爱和不良饮食习惯。本研究为rtfMRI-NF技术改善肥胖静息态下大脑神经活动提供一定的神经影像学证据，为发掘潜在的肥胖治疗靶点和非侵入性减肥治疗手段提供新视角。