0 引言

       网络游戏障碍表现为持续使用互联网进行游戏，其突出特征是认知过程存在严重缺陷，包括失控、冲突、情绪失衡和易复发^{[1, 2]}。在2013年网络游戏障碍作为一种非物质成瘾被纳入第五版精神障碍诊断和统计手册（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-V）^[3]。青少年正处于身心健康发展的关键阶段，因此极易受到网络环境的负面影响，导致人格扭曲、学业荒废甚至发生暴力、犯罪事件。不仅如此，大量研究发现网络游戏障碍还常常与注意力缺陷/多动症、孤独症以及焦虑症伴发^{[4, 5]}。尽管目前进行了大量的研究，但网络游戏障碍的潜在神经病理机制仍然是未知的。因此，在疾病早期研究认知障碍的潜在神经生物学机制，对于网络游戏障碍的干预和治疗来说至关重要。

       近年来，大量的研究利用静息状态功能连接的方法发现网络游戏障碍患者的大脑多个不同区域内以及区域之间存在信息交流异常^{[6, 7, 8]}。然而这种方法过度依赖种子点的选择，因此无法对全脑所有体素的功能连接进行全方位的探究。功能连接密度（functional connectivity density, FCD）是一种利用体素数据驱动的图论方法，可以帮助我们量化大脑复杂的网络组织^[9]。FCD通过计算体素间的Pearson相关进一步反应给定体素与大脑剩余体素之间的功能连接数。因此，特定体素的FCD值越高表明该体素在功能上与大脑中剩余体素广泛相连。并且与其他体素相比，该体素在大脑信息交流中发挥着更加重要的作用。FCD分析方法被提出之后，已经被广泛地应用于精神障碍疾病中，并证明了它的敏感性与重现性^{[10, 11, 12]}。当前的一项研究采用FCD的方法探究了网络游戏障碍患者在静息状态下双侧背外侧前额叶皮层和右侧颞下回表现出短程和长程功能连接性异常^[13]。然而，已有研究显示网络游戏障碍患者的过度游戏和冲动行为与半球内和半球间连通性异常有关^{[14, 15]}。目前，半球内和半球间FCD的方法已经广泛用于精神分裂症和孤独症等^{[10, 16]}。但是，我们对于网络游戏障碍在半球内和半球间的FCD异常尚不清楚。因此，本研究应用FCD分析方法探究网络游戏障碍患者大脑功能连接的改变，并根据给定体素与目标体素之间的相对位置，将全脑功能连接分为同侧和对侧部分，以期为网络成瘾障碍患者认知障碍的潜在神经机制提供更为全面的见解。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       于2019年1月至2021年12月通过网络招募了105例志愿者，分别为网络游戏障碍组（55例）和人口资料相匹配的健康对照组（50例）。网络游戏障碍是由两名具有10年工作经验的精神科副主任医师使用DSM-Ⅴ诊断^[17]。Young网络成瘾量表（Young's Internet Addiction Test, IAT）被用于判断网络游戏障碍患者的严重程度^[18]。24项条目的汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）与24项条目的汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）被用于评估网络游戏障碍患者的临床特征。网络游戏障碍患者的纳入标准：（1）网络游戏使用障碍≥1年且符合DSM-Ⅴ对网络游戏障碍的诊断标准；（2）IAT评分≥50分^[18]；（3）男性，年龄12~18岁；（4）既往未服用过任何抗神经病药；（5）近期内未使用过镇静、安眠、镇痛和麻醉类药品；（6）没有严重颅脑外伤史或脑器质性疾病；（7）没有除网络游戏障碍以外的物质滥用或依赖史（尼古丁、酗酒等）。健康对照者的纳入标准如下：（1）身心健康，无任何符合DSM-V诊断标准的精神疾患和神经系统疾病；（2）IAT评分<50分；（3）男性，年龄12~18岁；（4）无任何物质滥用或依赖史。网络游戏障碍患者与健康对照者的排除标准如下：（1）精神发育迟缓者；（2）有金属牙套、心脏起搏器与幽闭恐惧症等磁共振扫描禁忌证；（3）精神疾病家族史或家族性遗传病史；（4）头动平移>2.5 mm或者头动旋转>2.5°的受试者。本研究所有受试者本人或监护人均签署知情同意书，并通过郑州大学第一附属医院伦理委员会的批准（批准文号：2019-KY-297）。本研究遵守《赫尔辛基宣言》。

1.2 数据采集

       所有参与者的磁共振数据使用德国西门子3.0 T磁共振扫描仪和64通道接收器阵列头线圈获取。在颈部两侧使用软垫使用受试者保持头部制动，并且佩戴耳塞以减轻扫描噪声。嘱所有受试者闭上双眼时刻保持警惕。功能图像使用梯度回波-回波平面成像（gradient-recalled echo-planar imaging, GRE-EPI）序列获得，扫描参数设置如下：TR 1000 ms，TE 30 ms，翻转角70°，分辨率矩阵=64×64，层厚2.2 mm，层间距0.5 mm，层数52，体素大小2.0×2.0×2.2 mm³，视野220 mm×220 mm，共采集得到400个全脑图像。扫描结束后所有参与者都回答在整个扫描过程中没有睡着并保持警惕。

1.3 数据预处理

       所有受试者的静息状态磁共振数据在Matlab平台上的DPARSFA（https://rfmri.org/DPABI）工具箱下进行，主要的步骤和参数如下：（1）DICOM格式文件转换为NIFTI；（2）因为磁共振信号不稳定，去除前10 个时间点；（3）时间校正；（4）头动校正；（5）所有受试者的图像进行归一化处理并重新采样至3 mm×3 mm×3 mm标准模版；（6）去线性趋势；（7）滤波范围为0.01~0.08 Hz；（8）线性回归剔除Friston 24头动参数、脑白质和脑积液信号；（9）使用三次样条差值对平均帧位移（framewise displacement, FD）>0.2的图像进行清洗。

1.4 半球内与半球间FCD的计算

       FCD是基于体素数据驱动的图论指标，反映了给定体素与大脑剩余所有体素之间的功能连接数。在Matlab平台中，基于Tomasi和Volkow文献中所描述的方法计算大脑每个体素的全脑FCD。随后根据给定体素与目标体素之间的解剖距离将全脑FCD分为同侧和对侧部分：即半球内和半球间的FCD。使用Pearson线性相关计算给定体素与目标体素之间是否具有功能连接。相关系数R设置为0.6，相关阈值设置为P<0.05，未校正。只有当相关系数R>0.6时才认为具有功能连接，且较高的相关系数表示该体素在信息处理中比其他体素发挥更关键的作用。最后为了实现标准化，将每位受试者FCD图进行Z-转化并在半最大值高斯核处使用6 mm平滑处理。

1.5 统计学分析

       在SPSS软件中使用双样本t检验比较组间年龄、受教育年限、平均帧位移和临床量表方面的差异（P<0.05为差异具有统计学意义）。在控制年龄、受教育年限和平均帧位移后，使用SPM12软件内置的双样本t检验比较网络游戏障碍患者和健康对照者全脑、半球内和半球间FCD之间的组间差异（体素水平P<0.005，团块水平P<0.05，高斯随机场校正）。此外，为了确定大脑功能连接性的改变与临床行为之间的关系，在校正年龄与受教育年限之后，我们将网络游戏障碍患者的临床量表与全脑、半球内与半球间FCD 值之间进行Pearson相关性分析（P<0.05为差异具有统计学意义）。

2 结果

2.1 受试者人口资料和临床信息

       本研究在年龄、受教育年限、平均帧位移中没有发现显著的组间差异。然而网络游戏障碍患者的IAT评分、HAMA评分和HAMD评分显著高于健康对照组（P<0.05）（表1）。

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表1  网络游戏障碍组和健康对照组一般资料对比
Tab. 1  The demographic and clinical data of internet gaming disorders and healthy controls

2.2 半球内和半球间FCD差异

       研究结果表明，网络游戏障碍患者主要影响的区域集中在默认模式网络区域内，包括楔前叶、后扣带回。与健康对照组相比，网络游戏障碍患者的左侧楔前叶、左侧后扣带回和左侧颞中回在全脑水平上表现出FCD的降低（t=-5.110、-3.236、-4.980）；左侧楔前叶、左侧后扣带回在半球之间水平上表现出FCD的降低（t=-5.317、-3.556）；左侧楔前叶、左侧后扣带回和左侧颞中回在半球内水平上表现出FCD的降低（t=-5.359、-4.183、-5.044）（体素水平P<0.005，团块水平P<0.05，GRF校正），见表2和图1。此外，网络游戏障碍患者功能连接降低的差异脑区与临床量表之间并未发现显著的相关性。

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图1  青少年男性网络游戏障碍患者与健康对照者全脑、半球间和半球内FCD的组间差异。1A：网络游戏障碍组与健康对照组的全脑FCD差异脑区；1B：网络游戏障碍组与健康对照组的半球间FCD差异脑区；1C：网络游戏障碍组与健康对照组的半球内FCD差异脑区。**代表P<0.01，***代表P<0.001，****代表P<0.0 001；FCD：功能连接密度。
Fig. 1  Between-group differences for global, contralateral and ipsilateral FCD in the adolescent males with internet gaming disorder and healthy controls. 1A: The difference of global FCD between internet game disorder group and healthy control group; 1B: The difference of contralateral FCD between internet game disorder group and healthy control group; 1C: The difference of ipsilateral FCD between internet game disorder group and healthy control group. ** represents P<0.01, *** represents P<0.001, **** represents P<0.0 001; FCD: functional connectivity density.

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表2  网络游戏障碍患者与健康对照者FCD差异
Tab. 2  The FCD differences between internet gaming disorders and healthy controls

3 讨论

       据我们所知，这是第一项使用全脑、半球内和半球间FCD的方法全面比较网络游戏障碍患者与健康对照者在半球水平上功能连接异常变化模式的研究。与健康对照者相比，网络游戏障碍患者在默认模式网络内表现出半球间和半球内功能连接减低，包括左侧楔前叶和左侧后扣带回。此外，网络游戏障碍患者还在左侧颞中回展现出半球内的功能连接差异。从半球水平分析了网络游戏障碍患者潜在的神经生物学机制，为临床的诊治提供新的方向。

3.1 网络游戏障碍患者在楔前叶和后扣带回的功能连接障碍

       楔前叶位于顶叶的后内侧部分，参与处理视觉空间图像，感觉运动和意识等许多复杂的功能整合，与高阶大脑皮层以及皮层下区域之间存在广泛联系^{[19, 20]}。因此，楔前叶被认为是连接大脑功能网络的关键节点^[21]。与此同时，后扣带回也作为大脑关键的中继站，接受来自顶叶皮层的空间和动作信息输入，并输出至海马^[22]。这使得后扣带回具备参与广泛视觉信息处理、运动和记忆的功能^[23]。异常的认知障碍、注意力偏差是网络游戏障碍患者共同特征，包括：对游戏有形的信念，依靠游戏获取自尊和社会认可和游戏相关线索的易感性增加^[24]。一项基于游戏图像的任务态功能磁共振研究发现，网络游戏障碍患者在完成特定任务之后表现出后扣带回与楔前叶的激活降低^[25]。另一项结合线索诱导的渴望行为干预（craving behavioral intervention, CBI）的研究发现，与网络游戏障碍（CBI-）相比，网络游戏障碍（CBI+）在楔前叶呈现出更大的激活^[26]。基于此，楔前叶与后扣带回功能连接的减少意味着对视觉信息的充分持有和整合能力降低，这可能会破坏视觉信息的正常加工，从而导致网络游戏障碍患者对游戏之外刺激的神经反应性降低或迟钝。这就可以解释为什么网络游戏障碍患者常常倾向于对游戏的高关注度。因此，本研究推测当网络游戏障碍患者处于游戏环境中时，更容易表现出视觉注意力偏差以及主动收集游戏相关信息的行为，从而导致对病态游戏使用障碍的易感性增加。

       此外，楔前叶与后扣带回作为默认模式网络的重要节点也参与大脑认知行为、线索反应、心理意向策略与情景记忆检索的功能^{[27, 28]}。一方面，先前提出的“认知行为模型”表示网络游戏障碍与非适应性认知密切相关，即内部认知与虚拟游戏环境失衡^[29]。这项研究结果表明网络游戏障碍患者在后扣带回与楔前叶的全脑、半球内和半球间功能连接均降低。因此，我们推测过度的网络游戏使患者存在严重的认知功能失衡，表现为难以评估行为所带来的后果以及对游戏特有的信念。即使大脑接收到过度行为的负面反馈，他们也依旧持续使用网络游戏。另一方面，WANG等^[30]从默认模式网络内提取感兴趣区并利用频谱动态因果模型（spDCM）进行组间比较发现，后扣带回与前额叶皮层之间的有效连接降低，并表明从前额叶皮层到后扣带回的功能连接减少可能是网络游戏障碍患者的关键生物学标志物。这与本研究结果相似。我们推测当个体暴露于游戏以及相关情景记忆线索时，输入楔前叶的执行控制信息减少，因而无法控制自己的行为，导致了对网络游戏的依赖。不仅如此，本研究中观察到默认模式网络内异常的功能连接模式可能会影响网络之间的相互作用。最终会影响高度依赖于静息状态网络协调活动的高级认知功能^[31]。

       综上所述，本研究可以得出结论，楔前叶与后扣带回在全脑、半球内和半球间降低的功能连接对理解青少年男性网络游戏障碍患者的神经生物学和认知障碍的起源具有重要意义。本研究为青少年男性网络游戏障碍患者的楔前叶与后扣带回半球间固有的异常功能连接提供了新的证据，扩展了之前的研究结果。

3.2 网络游戏障碍患者在颞中回的功能连接障碍

       相比于健康对照者，本研究还发现网络游戏障碍患者在左侧颞中回还展现出半球内功能连接的降低。颞中回被认为是大脑语言处理和表达的关键脑区^{[32, 33]}。不仅如此，颞中回还被证明与许多成瘾性疾病的抑制控制密切相关^{[34, 35, 36]}。在一项功能磁共振成像结合风险决策的研究中发现，与健康对照者相比，网络游戏障碍患者往往倾向于风险不利的选择而处于劣势地位^[37]，并且在该过程中后扣带回和颞中回表现出低激活。因此，本研究可以得出结论：颞中回的半球内功能连接降低可能会影响颞中回与左侧半球内其他脑区之间的相互作用，破坏了抑制控制中正常的信息加工。除此之外，本研究推测颞中回的低激活反映了患者在游戏冲动方面的控制能力降低，以及在日常生活中注意力不集中与他人沟通障碍。总之，本研究结果为网络游戏障碍患者左侧颞中回的功能障碍提供了新的证据。

3.3 网络游戏障碍患者偏侧化的功能连接障碍

       值得注意的是，本研究根据给定体素与目标体素之间的相对位置将FCD分为同侧和对侧部分，发现了组间具有显著统计学差异脑区主要位于左侧大脑半球。尽管左右半球在结构上具有高度的相似性，但是功能上却存在明显的偏侧化发展^{[38, 39, 40]}。一项大尺度分布式网络从神经解剖学角度发现：执行控制网络主要分布在右侧大脑半球，而默认模式网络主要分布在左侧大脑半球^[41]。另一项研究发现3~6个月的婴儿在区域水平上就开始表现出颞叶皮层向左侧不对称性发展^[42]。这与本研究结果相似：在全脑、半球内或是半球间水平，网络游戏障碍患者与健康对照者的差异脑区多出现在左侧大脑半球。一方面，相较于健康对照者，网络游戏障碍患者在后扣带回与楔前叶的局部神经活动增加^[43]。而这种长期的过度激活可能会引起局部神经元的损伤。另一方面，与执行控制网络相比，网络游戏障碍患者的默认模式网络在风险决策任务中呈现出更高的任务相关活动^[44]。因此，无论是解剖学角度还是病理生理学角度，网络游戏患者FCD的减少可能反映了机体复杂信息交流与传递的代偿机制。总之，本研究为之前大脑偏侧化发展的结论提供了进一步的依据。

3.4 本研究的不足

       尽管本研究从半球水平解释IGD患者功能连接的差异，但仍然存在以下三点不足：（1）本研究纳入受试者的样本量小，结果可能会存在一定的偏差。因此在未来，本研究将进一步扩大样本量来保证结果的稳定性。（2）当前纳入的受试者均为男性，尽管男性网络游戏障碍个体的患病率更高，但是之前的研究已经揭示了网络游戏障碍在性别水平上存在一定的差异^[45]。因此结果不具备普适性。在未来会纳入女性受试者，进一步分析男女性受试者之间的差异。（3）本研究是横断面的，我们尚不清楚在疾病发展的不同阶段中，网络游戏障碍患者脑功能与FCD变化的因果关系。在未来将进行纵向研究来解决这一问题。

4 结论

       本研究结果表明，网络游戏障碍患者在左侧楔前叶与左侧后扣带回的同侧和对侧FCD发生了变化。这些脑区是默认模式网络重要组成部分，反映了该脑区功能障碍，为网络成瘾患者的临床表现提供病理生理学依据。此外，左侧颞中回也发现同侧FCD降低。总之，这些发现从半球水平为网络游戏障碍患者脑网络功能的相互作用提供了新的见解。