0 引言

       前庭性偏头痛（vestibular migraine, VM）是以反复发作头晕或眩晕、可伴恶心、呕吐或/和头痛为症候的一种疾病。VM在人群中患病率约1.0%~2.7%，在偏头痛患病人群中的患病率约10.3%~21.0%^{[1, 2, 3]}，是引起反复发作性眩晕的第二大原因^[4]。中年为VM发病高峰，其男女比例为1.0∶1.5~5.0，具有遗传倾向和家族聚集性^[4]。VM症状异质性明显、遗传学复杂，目前无可信的生物标志物，早期诊断困难和疗效不佳^[5]。应激、疲劳、紧张、睡眠不足、经期或某些食物可诱发VM^[6]，其病理生理机制尚未完全清楚，有以下几种主要假说：皮质扩布抑制（cortical spreading depression, CSD）、离子通道缺陷、神经递质异常、三叉神经-血管功能异常、中枢信号整合异常及遗传基因异常等^[7]，这些机制常相兼参与VM的发病过程，不同症状间的机制存在交叉重叠，因此VM具有“多种诱发因素、多种病理机制、多样化临床症状”特点，诊断时易漏诊和误诊。

       近年来，国内外学者发现一些神经传导环路和代谢通路参与VM病理过程，利用正电子发射体层成像（positron emission tomography, PET）和功能MRI（functional MRI, fMRI) 发现VM患者丘脑功能区异常和前庭-丘脑-皮质通路激活有关^{[8, 9]}。丘脑是感觉的高级中枢，全身各种感觉的传导通路（除嗅觉外）均在丘脑内更换神经元后投射到大脑皮质，丘脑部分核团参与前庭传导通路和疼痛传递通路，并和边缘系统有着广泛复杂联系^{[10, 11]}，情绪、认知、疼痛和头晕/眩晕在丘脑中继站内呈现网络化关联状态。本团队既往对VM患者人群进行全外显子基因测序^[12]，发现突变基因可导致兴奋性氨基酸转运体（excitatory amino acid transporters, EAATs）表达异常；EAATs功能异常会引起突触间隙内谷氨酸（glutamate, Glu）异常积累，进而造成神经元毒性损伤和Ca²⁺内流异常^{[13, 14, 15]}，这种异常代谢过程可能参与了VM多种病理机制——“神经递质异常、三叉神经-血管功能异常、中枢信号整合异常及遗传基因异常”。鉴于前期基础，本研究运用磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）技术，检测VM患者丘脑谷氨酸-谷氨酰胺复合物（glutamate/glutamine, Glx）含量，统计分析VM患者基线资料，为研究VM的病理机制提供客观依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       收集北京中医药大学东直门医院通州院区2023年4月至2024年1月确诊的VM患者病例20例作为患者组，同时选取健康志愿者20例为健康对照组。所有入组人员均为右利手，三个月内未参加过其他临床试验。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经北京中医药大学东直门医院伦理委员会批准（批准文号：2023DZMEC-164-02），所有受试者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 患者组纳入标准

       （1）所有入组患者符合国际头痛疾病分类第3版（The International Classification of Headache disorders, 3rd Editon, ICHD-Ⅲ）VM诊断标准，且近期未服用药物治疗；（2）入组患者在MRI检查前未行手术，能够耐受高场强MRI检查，无金属假牙等影响磁场均匀性的无法拆卸的异物。

1.2.2 患者组排除标准

       在满足入组标准基础上应排除：（1）VM合并重叠偏头痛发作的其他前庭疾患，例如梅尼埃病、良性阵发性位置性眩晕、前庭阵发症、脑干先兆偏头痛、后循环缺血等；（2）三个月内参加过或正在参加其他临床试验以及严重的身体疾病无法配合检查的患者。

1.2.3 健康对照组纳入标准

       （1）受试者没有主观头晕、眩晕和头痛，并且没有服用任何常规药物；（2）在MRI检查前未行手术，能够耐受高场强MRI检查，无金属假牙等影响磁场均匀性的无法拆卸的异物。

1.2.4 健康对照组排除标准

       在满足入组标准基础上应排除：三个月内参加过或正在参加其他临床试验以及严重的身体疾病无法配合检查的患者。

1.3 仪器设备和方法

       本研究使用美国GE Discovery MR750 3.0 T磁共振扫描仪。检查时受试者保持仰卧位，使用8通道头部相控阵线圈，患者仰卧位头先进，采用海绵垫固定头部，并叮嘱患者严格制动，定位后送入磁体等中心位置。所有检查者行轴位3D-T2WI、液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）及扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）序列扫描，排除脑肿瘤、脑梗死等其他颅脑疾病。扫描参数：TR 8000 ms，TE 3100 ms，层厚1.0 mm，层间距0 mm，连续扫描166层，FOV 240 mm×240 mm。MRS采集时用T2WI轴、矢、冠位结合定位，扫描参数：FOV 240 mm×240 mm，体素大小10 mm×10 mm×10 mm，TR 1000 ms，多体素扫描选取部位为左右丘脑（图1），定位时在丘脑每个方向手动添加饱和带，去除周围血管、空气或脂肪对谱线干扰。扫描结束后数据自动传送至后处理工作站，采用GE AW系统对MRS进行规范化后处理。

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图1  丘脑定位。
Fig. 1  Localization of the thalamus.

1.4 观察与评价指标

       观察丘脑Glx的MRS谱线表现，Glx峰值定位于2.1~2.5 ppm，利用GE AW系统测量Glx数值（图2、3）。同时收集患者相关临床资料，并对VM患者进行眩晕障碍量表（Dizziness Handicap Inventory, DHI）、头痛影响测评量表-6（Headache Impact Test-6, HIT-6）、焦虑自评量表（Self-rating Anxiety Scale, SAS）和抑郁自评量表（Self-rating Depression Scale, SDS）评估。

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图2  健康对照者丘脑谷氨酸复合物磁共振波谱谱线。
Fig. 2  Thalamic glutamate complex magnetic resonance spectroscopy lines in healthy control.

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图3  VM患者丘脑谷氨酸复合物磁共振波谱谱线。
Fig. 3  Thalamic glutamate complex magnetic resonance spectroscopy lines in VM patient.

1.5 统计分析

       采用SPSS 25. 0统计学软件进行分析，对计量资料进行正态性检验，符合正态分布的资料用均数±标准差表示，两组间比较用t检验；计量资料不符合正态分布时，采用中位数（四分位数）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。定性资料采用卡方检验或Fisher确切概率法，P<0.05表示差异有统计学意义。采用Spearman相关分析或Pearson相关分析评估VM丘脑谷氨酸含量相关的影响因素及相关系数r。

2 结果

       VM组男7例，女13例，年龄30~73（50.45±12.51）岁，病程1~50（9.85±10.92）年；健康对照组20例，男12例，女8例，年龄24~71（42.00±14.52）岁。VM组的右侧丘脑Glx代谢值为3 712.00±980.80，左侧丘脑Glx为3 350.40±944.20。健康对照组右侧丘脑Glx代谢值为2 513.60±998.20，左侧丘脑Glx为2 386.50±862.03。卡方检验、t检验显示VM组与健康对照组性别、年龄差异无统计学意义，t检验显示与健康对照组相比，VM组左右侧丘脑Glx差异有统计学意义（表1）。

       Spearman相关分析结果显示病程、糖尿病、高血压病、睡眠障碍程度、头痛程度和VM丘脑Glx含量相关性无统计学意义，Pearson相关分析结果显示，DHI、SAS、SDS评分和VM丘脑Glx含量相关性无统计学意义，年龄与左侧丘脑Glx含量相关性有统计学意义（P<0.001）（表2）。

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表1  VM组与健康对照组的基线资料
Tab. 1  Baseline data from the VM vs. healthy control group

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表2  VM谷氨酸复合物含量的影响因素分析
Tab. 2  Analysis of factors influencing VM glutamate complex content

3 讨论

       本研究利用MRS方法探索VM患者组和健康对照的丘脑Glx含量，发现VM组左右侧丘脑Glx含量与健康对照组相比差异有统计学意义，VM组患者双侧丘脑Glx含量明显高于健康对照组，在国内外VM方法学研究和脑代谢机制研究中具有创新发现，本研究对VM临床诊断策略和治疗评价有一定参考价值。

3.1 Glx代谢和VM病理机制密切相关

       在VM相关因素研究中发现年龄和左侧丘脑Glx含量有关，有研究发现随着年龄增加，星型胶质细胞逐步缺失伴随炎症基因表达^[16]，使得丘脑中Glx代谢改变造成含量增加；丘脑Glx含量出现偏侧化（左侧较高），和本研究入组患者为右利手有关。丘脑作为疼痛传递和前庭信息传递的共同通路交汇处，参与VM主要症状“头痛、眩晕/头晕”的信号处理，前庭神经核激活后通过丘脑后外侧投射到前庭皮质^[9]。Glx包括Glu和谷氨酰胺（glutamine, Gln），Glu是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，能够有效触发CSD^[17]，三叉神经-血管系统是偏头痛的病理解剖基础，它的激活和敏化会引起头痛，CSD可能是偏头痛先兆的病理基础。正常生理情况下，Glu由突触前膜释放，大约20%能够作用于突触后膜完成信号传递，其余主要通过星形胶质细胞EAATs“再摄取”转化为Gln，Gln被神经元吸收后通过谷氨酰胺酶转化为Glu，这一过程称为Glu-Gln循环，以维持突触间Glu的正常水平，防止其作用于其他神经元细胞造成异常放电。当Glu异常积累时，会产生兴奋性毒性，不仅使神经元持续去极化，影响其正常生理功能，甚者会导致神经元凋亡，触发细胞内Ca²⁺水平的升高，进而上调神经元型一氧化氮合酶，使线粒体功能障碍，产生活性氧，发生内质网应激和溶酶体酶的释放，引起中枢神经功能紊乱^[18]。此外，有动物实验研究表明Glu释放和清除的失衡是家族性偏瘫偏头痛的基础^[19]。因此由Glu过度积累而引起的Glx异常代谢可能是VM的病理基础。

3.2 丘脑Glx代谢可能参与VM三叉神经-血管通路

       丘脑的背外侧核、腹后外侧核、腹后核和腹后内侧核（ventral posteromedial thalamic nucleus, VPM），参与偏头痛疼痛传导和处理过程^[20]。三叉神经尾亚核（trigeminal nucleus caudalis, TNC）和头面部疼痛处理有关，TNC神经元将谷氨酸能突起投射到丘脑的VPM和后内侧核（posteromedial nucleus, Po），VPM神经元主要投射到躯体感觉皮层，而Po神经元投射得更广泛，包括感觉皮质、岛叶和联合皮层，这些投射可能是三叉神经血管通路传递痛觉的主要模式^[21]，VM患者丘脑部位的Glx代谢值升高可能和三叉神经-血管疼痛通路激活有关。TNC神经元通过孤束核和臂旁核连接情感回路，并向下丘脑发送投射^[22]，另外有许多研究发现前庭系统和情绪处理之间存在联系，比如前庭系统通过臂旁核的投射与杏仁核、额叶、岛叶以及下丘脑相互连接^{[23, 24]}，前庭系统还可以通过小脑和前额叶皮层、扣带回、中隔-海马系统、杏仁核、下丘脑形成连接网络^[23]，边缘系统的Glu/GABA稳态失调和抑郁发生关系密切^[25]。本研究分析VM患者的SAS、SDS评分，并未发现抑郁、焦虑等情感评分与丘脑Glx含量有明显关联，可能和选取Glx测量位置有关，其他脑区如海马、杏仁核、额叶的Glx测定或许更有参考价值^[26]。

       睡眠障碍和偏头痛之间存在恶性循环，睡眠质量差或持续时间短可能是偏头痛症状发作的诱因^{[27, 28]}。默认模式网络（default mode network, DMN）研究发现，楔前叶与内侧前额叶皮质的功能连接与睡眠质量和昼夜节律偏好均显著相关，而VM患者的中枢敏化会导致包括DMN在内的多个感觉整合和处理区域受到影响^{[29, 30]}。本研究发现VM患者存在睡眠障碍比率达75%，但与丘脑Glx代谢状态并未有明显关联，可能和丘脑未参与睡眠调控环路有关。统计发现，DHI量表评分也未和丘脑Glx代谢状态有明显关联，既往研究显示用弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技术探索前庭神经相关微观结构改变和DHI评分相关^[31]，或许用DTI能更好地评估VM患者前庭神经传导功能。

3.3 Glx代谢与神经调节机制存在动态变化

       需要注意的是，神经环路的调节是动态的，正常情况下神经突触释放的Glu在数毫秒内激活受体，然后被迅速清除到低水平^[32]。当机体内环境改变时，突触重塑使神经回路的调整发生多样性改变^[33]，基于体素的形态学发现VM患者颞叶、扣带回中层、前额背外侧、岛叶、顶叶和枕叶皮层灰质体积（gray matter volume, GMV）缩小，且病程和GMV呈负相关，头痛的严重程度与前额叶GMV呈负相关，说明中枢系统的重塑过程随着病程和症状程度在动态变化^[34]。另外研究发现离子型谷氨酸受体（iGluRs）家族成员的 GluD1 受体既存在于兴奋性突触，也存在于抑制性突触，并能结合γ－氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）；进一步发现突触释放的 GABA与小脑素结合，引发突触后GluD1受体的构象变化，从而激活细胞内的信号通路，这种GluD1驱动的抑制可塑性通常依赖于与邻近兴奋性（谷氨酸能）突触的信息交流^{[35, 36]}。因此今后研究VM患者脑代谢机制时，应多空间、多节点、多种方法结合，才能更全面地发现其生理病理特点^{[37, 38]}。

4 结论

       本研究用MRS发现VM患者双侧丘脑Glx含量值高于健康对照者，年龄是左侧丘脑Glx含量升高的相关影响因素。VM涉及的神经传导通路复杂多样化，本研究检测了丘脑Glx的代谢状态，为下一步多空间、多节点检测神经代谢功能积累方法。未来可联合使用多种方法探索VM神经环路，有助于在脑部结构发生改变之前检测出亚临床状态的功能和代谢变化，为VM患者的防治提供益处。