0 引言

       急性脑卒中已成为全球第二大死亡原因和第三大残疾原因^{[1, 2]}。尽管血管内治疗是目前治疗大血管闭塞引起的急性脑卒中最有效的方法^{[3, 4]}，但仍有近40%的患者有中度功能障碍^{[5, 6, 7]}。早期准确预测不良预后风险对患者个性化治疗方案制订、干预治疗至关重要^{[8, 9, 10]}。影像学指标已被证实在卒中患者预后方面具有重要作用^{[11, 12, 13]}，尤其是影像组学，可自动提取量化特征用于临床预后的预测，并已被发现具有良好的预测价值^{[14, 15]}。然而，目前关于卒中患者预后预测的研究主要集中在病变的局部特征。局部缺血病变的出现可导致整个大脑的血流参数发生变化。因此，对全脑特征和局部病变特征的联合分析可能更能准确地预测急性脑卒中患者的预后。本研究旨在基于MRI灌注成像的局部病变特征和全脑特征，应用机器学习技术，构建急性脑卒中血管内治疗后预后预测模型，并与单独局部病变特征模型和全脑特征模型进行比较，寻找最优的卒中患者预后预测模型，为临床提供指导。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经南京医科大学伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：（2019-664）。回顾性分析2021年1月至2022年12月在南京市第一医院神经内科就诊的急性脑卒中患者的临床和影像学资料。入组标准：（1）前循环大血管闭塞的急性脑卒中；（2）发病时间24 h以内；（3）行血管内治疗；（4）治疗前行MRI灌注检查；（5）有3个月预后随访。排除标准：（1）存在脑出血、肿瘤、外伤或手术史等影响全脑特征评估的患者；（2）参与其他研究，接受脑卒中相关药物以外的其他治疗；（3）图像伪影或其他因素影响图像评估。最终共有180例患者纳入本次研究，采用随机分层抽样法将患者随机分为训练集126例，测试集54例。

       血管内治疗方案：所有患者均使用局部麻醉方式，必要时予以药物镇静后开始手术。常规采用Seldinger法行右侧股动脉穿刺，置入6F或8F动脉鞘，指引导管到位后由微导丝携微导管置入血管闭塞段远端，造影明确远端血管情况后退出微导丝，将Solitaire AB支架（4 mm×20 mm，EV3公司，美国）沿微导管置入闭塞段释放，缓慢撤出微导管及支架，同时行负压抽吸避免栓子逃逸。取栓后立刻复查造影，当血管开通达到mTICI2b或3级时认为手术成功，术中可根据患者情况结合其他辅助措施（如球囊扩张、动脉溶栓、支架植入等）多次取栓，建议最多不超过4次。

       收集患者的性别、年龄、高血压、糖尿病、高血脂、房颤、入院NIHSS评分、发病至MRI检查时间、发病至血管内治疗时间。3个月预后采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分进行评估：0~2分为预后良好；3~6分为预后不良^[16]。

1.2 检查方法

       采用3.0 T MR扫描设备（Magnetom Prisma, Siemens Healthineer, Germany）进行治疗前MRI检查。MRI扫描序列包括液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）、扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA）、灌注加权成像（perfusion weighted imaging, PWI）。部分扫描参数如下：动态磁敏感对比增强PWI（选用梯度回波-回波平面序列，TR 1500 ms，TE 30 ms，FA 90°，FOV 220 mm×220 mm，矩阵128×128，层厚4 mm，20层，持续时间88 s）。采用Medtron公司双流高压注射器Accutron MR经右侧肘前静脉给药[钆喷酸葡胺（Gd-DTPA，广州康臣药业有限公司），浓度：0.1 mmol/kg，流速：4 mL/s]后扫描，每个定位扫描60次。

1.3 影像组学及机器学习分析

       （1）局部病变分割：Tmax图由RAPID软件（iSchemiaView，版本号：5.0.2）自动处理生成。使用ITK-SNAP软件（版本3.4.0，http://www.itksnap.org）手动分割Tmax灌注异常区作为局部病变感兴趣体积（volumes of interest, VOIs）（图1）。由1名具有5年神经影像诊断经验的放射科医师进行VOIs的勾画，随后由1名具有10年神经影像诊断经验的放射科医师进行核对，存在争议时共同协商决定。全脑分割：应用FSL软件获取脑卒中的全脑VOI（包含脑室等全脑所有区域）（图1）。

       （2）预处理：使用AK软件（人工智能工具包V3.0.0.R，GE Healthcare）对图像进行图像插值、强度归一化和灰度级离散化等预处理。

       （3）特征提取：使用PyRadiomics工具分别自动提取局部病变和全脑特征。各提取396个特征，包含一阶统计特征、形状特征、灰度共生矩阵特征、灰度行程矩阵特征、灰度区域大小矩阵特征、灰度依存矩阵特征、邻域灰度差矩阵。

       （4）特征筛选：为了过滤冗余特征、降低特征维度，首先采用t检验从候选特征中筛选出具有统计学意义的特征，当特征在显著水平计算中P>0.5时则剔除。随后进一步应用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归模型逐步降维筛选特征，同时进行十折交叉验证，利用最小标准和最小准备的1倍标准误差进行选择。为了降低模型过拟合风险，根据1倍标准误差对应的log(λ)筛选掉其对应的系数为零的特征，保留有显著统计学意义和鲁邦性强的特征。对模型参数进行最优化。而后，将筛选出的影像组学特征纳入支持向量机（support vector machine, SVM）机器学习算法进行建模。SVM采用线性核，应用五折交叉验证对测试集患者进行模型验证。

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图1  感兴趣区勾画示意图。1A：局部病变感兴趣区；1B：全脑感兴趣区。
Fig. 1  Schematic diagram of the volumes of interest (VOIs). 1A: VOIs of local lesions; 1B: VOI of global brain region.

1.4 统计学方法

       应用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。采用Kolmogorov-Smimov检验资料是否符合正态分布，对符合正态分布的计量资料以平均数±标准差表示，并用独立样本t检验分析，对于非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，并用Mann-Whitney U检验；计数资料以百分数表示并采用卡方检验分析。所有检验为双边检验，P<0.05表示差异有统计学意义。LASSO回归模型、SVM分类器分别采用“glmnet”“e1071”程序包完成。应用Sklearn（http://scikit.learn.org/stable/）机器学习模块的受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估预测模型效能。

2 结果

2.1 临床基线资料组间比较

       180例患者纳入研究，其中男98例，女82例，年龄（72.15±16.84）岁，梗死体积20（8，47）mL。其中颈内动脉闭塞41例，大脑前动脉闭塞患者35例，大脑中动脉闭塞94例，大脑前动脉与大脑中动脉均闭塞10例。梗死类型如下：皮层梗死59例、皮层下梗死103例，分水岭梗死18例。3个月预后良好患者118例（65.56%），预后不良患者62例（34.44%）。预后良好组与预后不良组间入院NIHSS评分、性别、年龄、发病至MRI检查时间、发病至血管内治疗时间、高血压、糖尿病、高脂血症及房颤差异均无统计学意义（P>0.05），详见表1。

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表1  急性脑卒中预后良好组和预后不良组的临床基线资料比较
Tab. 1  Comparison of clinical baseline data between good outcome group and poor outcome in acute stroke

2.2 影像组学特征提取及筛选

       396个局部特征经LASSO降维后与预后最相关的特征数为6个；396个全脑特征经LASSO降维后与预后最相关的特征数为5个；联合局部和全脑的792个特征经LASSO降维后与预后最相关的特征数为10个。特征及权重值见表2。

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表2  LASSO降维后与急性脑卒中预后最相关的影像组学特征（权重系数从高到低排列）
Tab. 2  Radiomics features that most correlated with acute stroke outcome after LASSO dimensionality reduction (weight coefficients arranged from high to low)

2.3 急性脑卒中预后预测模型构建及效能评估

       在训练集中，基于局部特征构建的急性脑卒中预后预测模型的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.853，敏感度和特异度分别为85.5%、81.4%；基于全脑特征构建的急性脑卒中预后预测模型的AUC为0.942，敏感度和特异度分别为93.1%、92.5%；基于局部和全脑特征构建的急性脑卒中预后预测模型的AUC为0.985，敏感度和特异度分别为96.9%、97.1%。在测试集中，基于局部特征构建的急性脑卒中预后预测模型的AUC为0.706，敏感度和特异度分别为64.5%、74.5%；基于全脑特征构建的急性脑卒中预后预测模型的AUC为0.711，敏感度和特异度分别为61.3%、76.4%；基于局部和全脑特征构建的急性脑卒中预后预测模型的AUC为0.900，敏感度和特异度分别为82.3%、89.1%，明显优于局部特征模型（Z=-3.248；P=0.001）和全脑特征模型（Z=-3.393；P<0.001）（表3、图2）。

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图2  测试集不同预测模型的ROC曲线。ROC：受试者工作特征；AUC为曲线下面积。
Fig. 2  ROC curves of different prediction models in the test set. ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve.

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表3  测试集中急性脑卒中预后预测模型的效能
Tab. 3  Efficacy of outcome prediction model for acute stroke in the test set

3 讨论

       本研究分别基于180例急性脑卒中患者的PWI局部组学特征、全脑组学特征及局部和全脑特征，构建了预后预测模型，结果显示联合局部和全脑特征构建的急性脑卒中预后预测模型的AUC为0.900，敏感度和特异度分别为82.3%、89.1%，具有良好的预测效能。本研究为国内首次提出联合局部及全脑特征构建脑卒中预后预测模型的研究，该研究可更为精准地预测脑卒中患者预后，为临床医师早期制订个性化治疗方案提供依据。

3.1 全脑特征在急性脑卒中预后中的重要性

       临床医生为了准确预测急性脑卒中患者预后，已进行了诸多研究^{[11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18]}。以往的研究多为基于患者的临床信息（性别、年龄、高血压、糖尿病等）和卒中病变的影像信息（梗死体积、缺血半暗带体积等）对卒中预后进行预测分析^{[19, 20]}。然而，除了临床信息及常规的影像数据以外，CT或MRI灌注成像已成为急性脑卒中诊断、预后评估等常见的工具，已被证实与患者的预后密切相关^{[21, 22, 23, 24]}。然而，由于急性脑卒中患者的异质性，目前预测急性脑卒中预后临床研究仍存在争议。因此，构建急性脑卒中预后的精准预测模型，有助于达到个性化治疗的目的。

       最近的研究显示，卒中后大脑的变化不仅存在病变区域，其他区域或整个大脑区域同样发生变化，也影响着卒中患者的预后^[25]。然而，目前关于急性脑卒中预后的评估多为基于局部病变特征^{[26, 27]}。全脑对预后的影响价值尚不清楚。近年来，影像组学研究成为热点，其可深入挖掘医学图像数据，量化图像特征，显示肉眼无法感知的病变内部异质性^{[28, 29]}。本研究分别提取并筛选局部影像组学特征、全脑影像组学特征及局部联合全脑影像组学特征，结果显示灰度依赖矩阵、灰度共生矩阵特征、游程矩阵特征、灰度区域大小矩阵特征在3个数据集中均显示与预后密切相关。在局部联合全脑影像组学特征中，最大相关系数、灰度不均匀归一化在局部、全脑特征中均存在。灰度共生矩阵特征可反映病变的同、异质性，是量化图像的像素空间关系的方法^{[30, 31]}；灰度区域大小矩阵特征被定义为图像内具有相似强度水平的连接体素的数量，在表征纹理一致性、非周期性或斑点状纹理效果方面显著^{[32, 33]}。由此可见，局部缺血病变的出现不可避免地导致整个大脑的变化，局部病变和全脑都包含了反映神经损伤和恢复能力的信息。因此，综合考虑局部和全脑特征可能有助于更准确地评估卒中预后。

3.2 基于局部和全脑特征的模型在急性脑卒中预后预测中的意义

       为了评估加入全脑特征后是否更准确地评估预后，本研究应用机器学习算法，分别基于局部特征、全脑特征和局部+全脑特征构建急性脑卒中预后预测模型。YANG等^[34]研究发现基于深度学习方法应用临床变量预测卒中3个月预后的AUC为0.789以上，而加入MRI信息后，其预测能力明显增加，AUC为0.825以上。可见，MRI数据可增加卒中预后的预测准确度。GUO等^[25]发现基于PWI的动态影像组学特征在预测卒中预后方面其AUC可高达0.828。本研究结果显示基于全脑特征构建的模型预测卒中其AUC为0.711，比GUO等结果稍低，可能的原因为本研究采用的是Tmax图的全脑特征，并未应用PWI的动态组学特征。此外，本研究分别比较了单独局部特征、全脑特征及联合局部和全脑特征，以期寻找预测卒中预后的最优模型，结果显示虽然单独局部特征或全脑特征可预测急性脑卒中预后，但联合局部和全脑的特征模型可更准确地预测预后，其AUC可高达0.900。卒中发生后会影响局部大脑功能变化，进而影响整体大脑功能。以往的研究显示^[35]，局部特征与全脑组织之间的关系非常重要，卒中发生后白质束或功能上病变与大脑其他部分之间存在由病变引起的潜在网络级断开，这可能是基于局部和全脑的特征预测急性脑卒中患者的预后更准确的原因。本研究结果可更好地指导临床早期个性化干预治疗。

3.3 局限性

       本研究存在一定的局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，样本量较少。其次，PWI的参数图包含了脑血流量图、脑血容量图等^[36]，本研究只提取了临床最常用的Tmax图的特征作为PWI的特征，未比较其他PWI参数图的预测效能。此外，本研究未做外部验证。

4 结论

       综上所述，联合局部和全脑特征可更为准确地预测急性脑卒中预后，为临床早期干预治疗提供个性化指导。