0 引言

       随着我国人口老龄化比重增大，膝骨关节炎（knee osteoarthritis, KOA）的发病率也逐步提高^[1]。近年来，关于KOA的研究逐渐扩展，不再仅限于关节软骨^[2]和软骨下骨的损伤。研究者们认识到KOA是一种涉及多种关节组织的全面病变^{[3, 4, 5]}，还包括滑膜、韧带、半月板、游离体、关节周围肌肉以及髌下脂肪垫。髌下脂肪垫作为关节组织在KOA发生和发展中的作用成为研究热点。髌下脂肪垫在1904年首次由Albert Hoffa所描述，故又被称为Hoffa^,s脂肪垫^[6]。由于其特有的空间位置和组织成分，髌下脂肪垫在功能上具有限制膝关节过度活动、促进滑液分泌以减少摩擦、缓冲振荡的功能，从而保护膝关节。KOA患者髌下脂肪垫常存在水肿、出血、纤维化等，降低其对膝关节组成成分的保护功能，促进KOA的进展。MRI技术在显示和定量评估髌下脂肪垫方面具有显著优势，特别是在脂肪定量分析方面。以往评估髌下脂肪垫信号强度改变的方法主要采用常规T2WI半定量/定量^{[7, 8, 9]}、增强^[10]、动态对比增强定量^{[11, 12]}及影像组学研究^[13]，尚未报道mDIXON-Quant技术在髌下脂肪垫质子密度脂肪分数（proton density fat fraction, PDFF）评估KOA严重程度的研究。基于3D多回波水脂分离的脂肪定量技术mDIXON-Quant^[14]，能够精确、定量测量组织器官的PDFF，在腹部^{[15, 16]}、椎体^{[17, 18]}等部位得到广泛应用，是目前脂肪定量应用最广泛的技术之一。已有研究表明^{[19, 20]}，膝关节髌下脂肪垫病理过程可以导致PDFF下降，而髌下脂肪垫病理过程与KOA密切相关。通过评估髌下脂肪垫PDFF的变化，可以深入了解其在KOA病理生理过程中的角色，包括脂肪含量的变化、炎症反应及组织增生等^[8]。本研究采用mDIXON-Quant技术分析KOA患者髌下脂肪垫PDFF改变及其与KOA严重程度的相关性，探讨膝关节髌下脂肪垫PDFF值改变可能的潜在机制和病理基础。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为前瞻性研究，遵守《赫尔辛基宣言》，并经河北医科大学第一医院伦理委员会批准，批准文号：〔2024〕研审第（056）号，所有受试者均知情并签署了知情同意书。研究时间为2023年4月至2023年8月，招募在河北医科大学第一医院就诊的KOA患者，并在院内信息系统中获取患者一般临床资料，包括年龄、性别、膝关节侧别，及身体质量指数（body mass index, BMI）。纳入标准：（1）反复膝关节疼痛；（2）X线片（站立或负重位）示KOA；（3）晨僵≤30 min。排除标准：（1）膝外伤史、肿瘤史；（2）膝关节感染性及类风湿性等非感染性炎性病变；（3）患者配合能力差，不能完成MRI检查；（4）磁共振图像经移动校正后平动大于3 mm和或转动大于3°。

1.2 检查方法

       MRI扫描采用3.0 T磁共振仪（Philips, Ingenia 3.0T CX）及配套体部线圈采集。扫描序列和参数：矢状位快速自旋回波（fast spin echo, FSE）T1WI序列，重复时间（repetition time, TR)560.0 ms，回波时间（echo time, TE）20.0 ms，视野（field of view, FOV）180 mm×161 mm，翻转角90°，层厚4.0 mm，层间距0.4 mm；矢状位脂肪抑制（fat saturation, FS）质子密度加权成像（proton density weighted imaging, PDWI）序列，TR 1723 ms，TE 30 ms，FOV 159 mm×182 mm，翻转角90°，层厚4.0 mm，层间距0.4 mm；冠状位FS PDWI序列，TR 1804 ms，TE 25 ms，FOV 180 mm×161 mm，翻转角90°，层厚4.0 mm，层间距0.4 mm；横轴位FS T2WI序列，TR 2152 ms，TE 60 ms，FOV 160 mm×160 mm，翻转角90°，层厚4.0 mm，层间距1.0 mm；矢状位mDIXON-Quant序列，TR 5.70 ms，TE 0.99 ms，FOV 180 mm×180 mm，翻转角3°，层厚6 mm，层间距0.0 mm。扫描中心为髌骨下缘，膝关节自然状态上覆盖体线圈，加以沙袋固定，减少运动伪影的产生。

1.3 图像分析

       本研究选择在T1WI和PDFF融合图像上进行膝关节髌下脂肪垫PDFF的测量。选取髌骨最大层面髌下脂肪垫及左、右各一层面髌下脂肪垫进行手动绘制髌下脂肪垫边界，求取三次测量的平均值作为最终髌下脂肪垫PDFF。测量使用后处理软件为ISP（IntelliSpace Portal Philips），所有测量均由工作3年和工作17年的主治医师和副主任医师采用双盲法进行。

1.4 全器官磁共振评分

       基于膝关节常规磁共振图像多特征、半定量、全器官评估KOA严重程度。将膝关节细分为15个不同区域（髌骨内、外侧区域，髌脊内侧区域，股骨和胫骨内、外侧区域，股骨滑车沟内侧区域，髁间嵴区域，股骨和胫骨表面细分为前部、中部和后部区域）分别对软骨信号和形态、边缘骨赘、关节面下骨磨损、关节面下骨髓异常、关节面下骨囊肿进行评估，评分标准^[21]如下：

       （1）软骨信号和形态，对14个关节面区域（不包括髁间嵴区域）的软骨信号和形态进行8级评分：0级为厚度和信号正常；1级为厚度正常，T2WI信号增加；2级为部分厚度局灶性缺损，最大宽度<1 cm；2.5级为全厚度局灶性缺损，最大宽度<1 cm；3级为多个部分厚度（2级）缺损区域与正常厚度区域共存，或2级缺损，宽度超过1 cm，但<75%的区域；4级为弥漫性（≥75%的区域）部分厚度缺损；5级为多个区域全厚度缺损（2.5级）或2.5级病变，宽度超过1 cm，但<75%的区域；6级为弥漫性（≥75%的区域）全厚度缺损。

       （2）边缘骨赘，膝关节14个不同边缘的骨质增生，包括股骨髁和胫骨平台的前缘、负重中央缘和后缘，以及髌骨的内、外侧缘，从0到7分级：0=无；1=不明显；2=小；3=小~中；4=中；5=中~大；6=大；7=非常大。

       （3）关节面下骨磨损，骨磨损定义为关节面变平或凹陷，主观上偏离正常轮廓的程度分为0至3级：0=正常；1=轻度；2=中度；3=重度。

       （4）关节面下骨髓异常，根据区域受累的程度，对14个关节表面区域以及髁间嵴下方的胫骨区域进行分级，从0到3不等：0=无；1≤25%的区域；2=25%至50%的区域；3≥50%的区域。

       （5）关节面下骨囊肿，关节面下骨囊肿定义为关节下骨中信号明显增高的病灶，边缘锐利、圆形，内部没有骨髓或骨小梁，根据区域受累程度，对15个区域的骨囊肿分为0至3级：0=无；1≤25%区域；2=25%~50%区域；3≥50%区域。

       全器官磁共振评分（whole-organ magnetic resonance imaging score, WORMS）得分越高，表明KOA越严重。所有测量均由工作3年和工作17年的主治医师和副主任医师采用双盲法进行。

1.5 统计学方法

       采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。采用单样本K-S检验分析数据正态性，满足正态分布的计量数据以（x¯±s）表示，不满足正态分布的计量数据以M（QR）表示。髌下脂肪垫PDFF的四分位数组间患者一般资料（年龄、性别、膝关节侧别、BMI）差异进行比较。髌下脂肪垫PDFF四分位数区间如下：Q1（下四分位数区间）为PDFF从最小值到第25百分位数（68.80%，不包含）；Q2（下中位数区间）为PDFF从第25百分位数（68.80%，包含）到第50百分位数（72.48%，不包含）；Q3（上中位数区间）为PDFF从第50百分位数（72.48%，包含）到第75百分位数（76.49%，不包含）；Q4（上四分位数区间）为PDFF从第75百分位数（76.49%，包含）到最大值（82.96%，包含）。分类变量采用Pearson^,s χ²检验或Fisher精确检验，连续变量采用方差分析或非参数Kruskal-Wallis H检验。膝关节各特征WORMS、WORMS总评分与髌下脂肪垫PDFF的相关性分析，正态分布的连续性变量采用Pearson相关分析；非正态分布的连续性变量采用Spearman相关分析。计算观察者间的相关系数，评价测量PDFF的可重复性：ICC≤0.40为可信度差；0.40<ICC<0.59为可信度尚可；0.59≤ICC<0.75为可信度好；ICC≥0.75为可信度非常好。双侧检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 髌下脂肪垫PDFF四分位数组间一般资料差别

       最终纳入44例患者共计70例膝关节，年龄50~80（63.20±7.55）岁；男8例，女36例；左膝34例，右膝36例；BMI 20.42~32.24（27.54±2.74）kg/m²。不同四分位数区间在年龄、性别、膝关节侧别及BMI上的差异均无统计学意义（P均>0.05；表1）。

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表1  髌下脂肪垫PDFF的四分位数组间一般信息差异比较结果
Tab. 1  Comparison of General Information Differences Among Quartiles of Infrapatellar Fat Pad PDFF

2.2 髌下脂肪垫PDFF与各特征WORMS评分、WORMS总评分的相关性

       膝关节髌下脂肪垫PDFF与膝关节WORMS总评分及关节软骨完整性、边缘骨赘、关节面下骨磨损、关节面下骨髓异常、关节面下骨囊肿、内外侧半月板完整性、关节内游离体、关节周围囊肿/滑囊炎、前后交叉韧带完整性、滑膜炎/积液WORMS评分均呈负相关性，差异均具有统计学意义（P<0.05；图1，表2）；与内外侧副韧带完整性无显著相关性（r=0.27，P=0.826）。

       髌下脂肪垫PDFF伪彩图与T1WI的融合图像中，颜色由黄到紫表示PDFF逐渐减低。膝关节WORMS评分升高，髌下脂肪垫PDFF伪彩图颜色由黄转紫。膝关节WORMS评分降低，髌下脂肪垫PDFF伪彩图颜色由紫转黄（图2、3）。

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图1  髌下脂肪垫质子密度脂肪分数（PDFF）与全器官磁共振评分（WORMS）的总评分、关节软骨完整性、边缘骨赘、关节面下骨磨损、关节面下骨髓异常、关节面下骨囊肿WORMS评分散点图。
Fig. 1  Scatterplot between proton density fat fraction (PDFF) and total score of whole-organ magnetic resonance imaging score (WORMS), articular cartilage integrity, marginal osteophytes, subarticular bone attrition, subarticular bone marrow abnormality, subarticular cysts WORMS score.

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图2  女，63岁，膝骨关节炎（KOA）患者。T1WI（2A）、T1WI与质子密度脂肪分数（PDFF）融合（2B）图像，全器官磁共振评分（WORMS）总评分38分，PDFF=79.7%。
图3  女，59岁，KOA患者。T1WI（3A）、T1WI与PDFF融合（3B）图像，WORMS总评分154分，PDFF=67.8%。
Fig. 2  Female, 63 years old, knee osteoarthritis (KOA) patient. T1WI (2A) and T1WI fused with proton density fat fraction (PDFF) (2B) images. The total score of the whole-organ magnetic resonance imaging score (WORMS) is 38, and the PDFF is 79.7%.
Fig. 2  Female, 59 years old, KOA patient. T1WI (3A) and T1WI fused with PDFF (3B) images. The total score of WORMS is 154, and the PDFF is 67.8%.

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表2  髌下脂肪垫PDFF与各区域WORMS评分、WORMS总评分的相关性分析结果
Tab. 2  Correlation Analysis Results between Infrapatellar Fat Pad PDFF and WORMS Scores in Various Regions, as well as WORMS Total Score

2.3 髌下脂肪垫PDFF的可重复性分析

       髌下脂肪垫PDFF测量的观察者间一致性非常好ICC=0.793（P<0.001），95%可信区间为（0.667~0.875）。

3 讨论

       本研究在国内外首次提出采用mDIXON-Quant技术分析KOA患者髌下脂肪垫PDFF改变及其与KOA严重程度的相关性。研究发现髌下脂肪垫PDFF随着KOA严重程度进展而下降，与关节软骨完整性、边缘骨赘、骨磨损等多个WORMS评分特征呈现负相关性。髌下脂肪垫PDFF可以作为反映KOA严重程度的客观评价指标。

3.1 髌下脂肪垫PDFF四分位数组间的基本特征分析

       本研究为首次使用mDIXON-Quant技术定量评估KOA患者髌下脂肪垫PDFF改变，所纳入KOA受试者髌下脂肪垫PDFF的四分位数组间在年龄、性别、膝关节侧别和BMI方面没有差异。然而，性别在四分位数组间存在一定的不平衡，虽然统计学分析未显示显著性，但这种不平衡可能对PDFF结果有潜在影响。因此，未来的研究应进一步探讨性别分布对PDFF测量的可能影响。

3.2 KOA患者髌下脂肪垫PDFF变化的原因分析

       来自终末期KOA患者的髌下脂肪垫病理显示其存在新生血管、纤维化和慢性炎症。研究显示，基线时的髌下脂肪垫-滑膜炎与随访四年内KOA的发生相关^[22]。多中心骨关节炎研究的结果显示，在84个月的随访中，髌下脂肪垫-滑膜炎是导致KOA发生的独立原因^[23]。研究表明，KOA患者的髌下脂肪垫可以分泌比皮下脂肪更高水平的炎症因子和脂肪因子，如IL-6、脂肪酶、脂联素和内脂素等^{[24, 25, 26]}。另有研究也证实^[27]，KOA患者的髌下脂肪垫分泌更高水平瘦素，KOA患者滑液和血清中的瘦素水平高于对照组，促炎因子瘦素能够促进滑膜的炎症反应，加剧关节损伤，影响脂肪组织的代谢，甚至骨质重塑，通过影响骨细胞的活性，参与骨质重塑过程，导致骨赘的形成。HAN等^[28]研究表明在T2WI像上髌下脂肪垫内含有低信号成分，目前该信号被认为是组织纤维化和出血，是慢性滑膜炎的产物。上述改变均会降低髌下脂肪垫脂肪组织贡献的信号强度占比，导致PDFF下降。因此我们推测髌下脂肪垫炎性水肿、纤维化和出血可能是导致KOA患者PDFF下降的原因；同时随着KOA严重程度的增加，髌下脂肪垫PDFF有可能进一步下降。

3.3 KOA患者关节结构改变对于其髌下脂肪垫PDFF的影响

       KOA是一种涉及软骨^[29]、软骨下骨^[30]、滑膜、韧带^[31]、滑囊、半月板^[32]以及髌下脂肪垫等多个组织和结构的疾病^{[33, 34, 35, 36]}。这些结构的变化不仅反映了KOA的病理进程，还可能对髌下脂肪垫PDFF的测量结果产生影响。

3.3.1 关节软骨及软骨下骨对髌下脂肪垫PDFF的影响

       HAN等^[37]的研究通过对髌下脂肪垫高信号变化进行半定量评估，揭示了髌下脂肪垫的高信号与膝关节的软骨损伤及关节面下骨髓异常增加呈正相关^{[8, 38]}，尽管这与本研究观察到的负相关性不同，但实际反映的内容存在交叉。我们的研究发现，随着髌下脂肪垫高信号成分的增多，其脂肪组织贡献的信号强度占比减少，从而解释了我们观察到的负相关性。此外，我们的研究PDFF中还考虑到了髌下脂肪垫低信号的病理成分（如出血和纤维化等慢性炎性改变）。HAN等^{[8, 28]}研究表明在T2WI像上髌下脂肪垫内含有低信号成分，其低信号主要与膝关节软骨缺损的增加有关，并与软骨下骨髓异常、软骨体积减小有关，这些相关性在很大程度上通过软骨损伤介导，提示髌下脂肪垫的低信号强度变化也可引起膝关节结构改变。由此可见，髌下脂肪垫的低信号强度变化不仅反映了软骨损伤的存在，还可能引起膝关节结构的进一步改变，进而导致膝关节髌下脂肪垫PDFF的下降。

3.3.2 骨赘对髌下脂肪垫PDFF的影响

       膝关节的退行性变化与慢性损伤促成骨赘的形成，这可能导致髌下脂肪垫内的微血管扩张、组织充血、局部小范围出血、脂肪间质的水肿现象，以及炎性细胞浸润，甚至髌下脂肪垫表层还可能出现滑膜细胞的增生和滑膜绒毛样增生^[39]。CHUCKPAIWONG等^[40]研究发现髌下脂肪垫信号强度改变与各部位骨赘形成呈明显正相关性。这一发现支持了本研究中观察到的髌下脂肪垫PDFF随KOA严重程度下降的结果，进一步强调了PDFF在反映关节结构变化中的潜力。

3.3.3 滑膜对髌下脂肪垫PDFF的影响

       本研究发现，髌下脂肪垫PDFF与滑膜炎/积液之间存在负相关性，表明滑膜状态对髌下脂肪垫PDFF有显著影响。以往的研究显示，膝关节积液存在时，髌下脂肪垫的血流灌注会增加，这可能与KOA相关的髌下脂肪垫炎症有关^{[9, 12, 40]}。本研究通过mDIXON-Quant技术定量评估了PDFF的改变，进一步证实了这一观察，即随着KOA严重程度的增加，髌下脂肪垫的PDFF会下降。KLEIN-WIERINGA^[25]等的研究揭示了滑膜组织与髌下脂肪垫在免疫细胞组成上的相似性，以及它们之间可能的相互作用。这一发现与本研究中PDFF与滑膜炎/积液的负相关性相一致，表明滑膜炎症可能导致髌下脂肪垫的炎性反应，进而降低髌下脂肪垫脂肪组织贡献的信号强度占比。本研究通过客观的PDFF测量，为这一理论提供了直接的量化证据。值得注意的是，本研究还发现膝关节内外侧半月板、前后交叉韧带的完整性与髌下脂肪垫PDFF之间存在负相关。这些结构的完整性对于维持膝关节稳定性和功能至关重要。它们的损伤可能加剧KOA的进展，导致炎性细胞因子分泌增加，又由于滑膜组织和髌下脂肪垫之间的存在串扰，进而造成髌下脂肪垫炎性浸润、水肿、出血甚至纤维化，最终导致PDFF下降。

       与以往研究相比，本研究通过先进的mDIXON-Quant技术，提供了更精确的PDFF测量值，从而能够更准确地反映KOA进程中髌下脂肪垫的生理变化。此外，本研究还综合分析了膝关节多个结构与髌下脂肪垫PDFF的关系，为理解KOA的病理生理机制提供了新的视角。

3.4 局限性

       本研究存在以下不足：样本量相对较小，且男女占比相差悬殊；年龄段类别比较单一缺乏正常对照组。此外，对髌下脂肪垫PDFF的测量并非髌下脂肪垫完整体积PDFF的测量，而是取部分层面的均值作为代表，缺乏对髌下脂肪垫边缘的评估。下一步需要完成的工作，扩大样本量，分别增加不同年龄段对照组；寻求自动分割髌下脂肪垫完整体积的方法，更加客观地评估髌下脂肪垫PDFF的改变，我们将在后续研究中继续探究。

4 结论

       磁共振mDIXON-Quant技术可以定量评估KOA患者髌下脂肪垫PDFF改变，髌下脂肪垫PDFF随着KOA严重程度进展而下降。髌下脂肪垫PDFF可以作为反映KOA严重程度的客观评价指标。