0 引言

       系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是由自身抗体免疫介导的、可侵犯全身多系统的弥漫性结缔组织病，累及系统主要包括泌尿系统、心血管系统、血液系统和神经系统等^[1]。其中，侵犯神经系统时，可出现一系列的神经精神症状，严重威胁患者生命^{[2, 3]}。根据美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）定义标准可将SLE 分类为非神经精神性系统性红斑狼疮（non-neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, non-NPSLE）和神经精神性系统性红斑狼疮（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE）^[4]。NPSLE是SLE常见且危害严重的并发症，其发病率高达75%^[5]，主要累及中枢及周围神经系统，表现为多种不同的精神病学及神经病学综合征，是SLE进展和死亡的主要原因^{[6, 7]}。non-NPSLE是指尚未出现明显神经精神失调症状的红斑狼疮疾病，具有向NPSLE发展的趋势。尽管non-NPSLE患者尚未出现特异的神经精神症状，并且在常规MRI检查中未观察到其脑结构的明显改变^[8]，但已有研究表明其脑功能影像存在异常^[9]。神经心理学的研究发现，non-NPSLE患者可能已经受到认知异常的影响^[10]，且早期的疾病管理可能有助于控制甚至逆转SLE患者的认知障碍^[11]。因此，推进临床对non-NPSLE患者的早期诊断和治疗对延缓或逆转疾病发展进程意义重大，需要准确且灵敏的成像技术用于观察non-NPSLE患者的脑功能变化指标，为临床提供诊断方向。

       功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）是一种无创的影像学检查方法，能够联合不同的分析方法来研究人脑的高级功能。狭义的fMRI特指最常用的血氧水平依赖的功能磁共振成像（blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI），而广义的fMRI包括所有基于磁共振成像技术来研究大脑功能活动的技术，常见的有扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）成像和BOLD-fMRI等，这些技术已经广泛应用于阿尔茨海默病^[12]、厌食症^[13]等相关疾病。随着成像技术的进步，针对non-NPSLE患者的脑功能MRI研究也在逐步增加。因此，本文章结合不同功能MRI技术在non-NPSLE中的应用进行综述，旨在探讨non-NPSLE的神经病理学机制并为其早期诊疗提供影像学支持。

1 DTI

       DTI是目前唯一能够非侵入性检测大脑白质纤维束的功能成像技术，其能够通过测量不同组织间水分子的布朗运动呈现出纤维束的走行变化，以三维的形式实现人脑神经纤维的精细成像，从微观组织结构的角度来评估整体白质结构的走行方向和完整性^[14]。常见的DTI参数有平均扩散率（mean diffusivity, MD）、部分各向异性（fractional anisotropy, FA）、轴向扩散张量（axial diffusion, AD）以及径向扩散张量（radical diffusion, RD）等。有研究利用DTI技术^{[15, 16]}发现non-NPSLE患者大脑的胼胝体纤维束以及扣带回纤维束的完整性可能受损，这些受损区域可能会影响纤维连接活动并且可能与患者的认知障碍存在关联。这一发现提示non-NPSLE患者脑白质受损，表明在NPSLE临床症状出现之前，通过DTI技术有可能检测到non-NPSLE患者大脑白质完整性的受损改变。ZHAO等^[17]利用图论分析脑白质结构网络拓扑性质发现non-NPSLE患者的八个脑区都呈现出节点效率的显著降低，研究继续通过DTI技术绘制异常白质纤维束同健康对照组进行对比验证。结果显示non-NPSLE患者大脑左右两侧皮质脊髓束的FA值均显著高于正常对照组，左侧皮质脊髓束的AD值增高，右侧皮质脊髓束的RD和MD值降低，而右侧上纵束颞部通路中的AD值显著低于健康对照组。皮质脊髓束负责从大脑皮层传递运动指令到脊髓，主管自主运动功能，上纵束负责传递不同类型的信息，主要包括语言功能、听觉和视觉的信息传递处理^[18]，研究推测患者在尚未出现明显的神经精神症状前已经出现了不同程度的感觉运动功能障碍和认知功能障碍。XU等^[19]同样利用图论分析方法发现non-NPSLE患者大脑白质表现出显著降低的全局和局部网络效率、特征路径长度增长，主要涉及语言、视觉和默认模式网络系统，进一步支持了大脑白质结构异常与功能障碍的关系。这些结论表明在未出现神经精神症状的SLE患者中，其大脑白质拓扑性质可能已经发生了改变，与早期的功能障碍有关。NYSTEDT等^[20] 发现non-NPSLE患者在右侧前扣带中的FA值明显降低，胼胝体额钳和左侧海马扣带的MD值明显增高，且患者整体认知水平低于正常对照组。对比non-NPSLE组和NPSLE组发现两组的MD值和FA值并无显著差异，这说明神经元损伤不仅出现在NPSLE中，其同样可以出现在尚未出现精神症状的non-NPSLE中，因此大脑白质的损伤并非只是NPSLE的一部分，其是作为一个动态的发展过程存在于整个SLE病程中。总之，DTI技术在探测患者脑白质改变方面极具价值，提示了non-NPSLE患者早期已经出现大脑白质的损伤变化，并且主要出现在与运动、注意力、情绪和认知功能相关的重要的区域^{[21, 22]}，使患者出现不同程度上的功能障碍。然而，目前DTI技术的研究主要通过确定性纤维追踪法及基于感兴趣区（region of interest, ROI）分析等方法，纤维束的选择具有主观性，尚不能全面揭示白质纤维束的损伤对non-NPSLE的具体影响。未来研究可结合更全面的分析方法进行纵向研究，监测non-NPSLE大脑白质变化随病程的动态发展，有助于理解大脑白质损伤对认知改变的潜在功能影响。

2 DKI

       DKI是基于DTI技术的延伸，能够描绘组织中水分子的非高斯扩散。DKI中引用的参数“kurtosis”能够衡量组织结构的复杂程度^[23]，其对人体组织当中的复杂结构十分敏感，同时对脑组织微细结构的反应更加明显。DKI技术可获得径向扩散峰度（radial kurtosis, RK）、轴向扩散峰度（axial kurtosis, AK）、平均扩散峰度（mean kurtosis, MK）以及平均峰度张量（mean kurtosis tensor, MKT）等参数来评估大脑白质和灰质组织的微观结构变化^[24]。先前有研究^[25]发现non-NPSLE患者大脑双侧后扣带回的MK值显著降低，WANG等^[26]通过DKI技术进一步发现non-NPSLE患者大脑白质和灰质深部中的MK和MKT值均降低, 且MK值的变化涉及更多脑区。MK值的降低往往与轴突和髓鞘的变化以及神经元收缩引起的退行性过程有关，提示此处脑区的组织复杂度下降^{[27, 28]}。因此，MK值具有评价non-NPSLE脑微结构损伤的潜力，可以在评估大脑组织的损伤中起指导作用。最新一项研究^[29]结合DKI技术及神经突方向弥散和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）揭示了non-NPSLE患者大脑白质结构的微细变化。结果显示non-NPSLE患者的多个白质区域FA、AD和RK值显著减少，方向分散指数（orientation dispersion index, ODI）显著增加且与FA值减少区域高度重合。这些功能指标的变化共同反映了non-NPSLE患者大脑白质微结构的形态改变。NODDI技术考虑到组织的生物学特性，与DKI技术结合实现互补，能够共同深入白质微结构损伤的潜在机制。目前的DKI研究样本量较少，且多为单一指标的研究，未来可结合其他功能成像技术，多角度研究non-NPSLE患者大脑微结构的变化，为研究其神经生理学机制提供微观角度的分析。

3 ASL

       ASL是将动脉血中自由扩散的水质子作为内源性对比剂的一种无创的MR技术^[30]，能够反映大脑组织的血流动力学信息，其已被应用于各种神经和精神疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症^{[31, 32, 33, 34, 35]}。最近一项研究^[36]对比26例non-NPSLE患者与26例正常对照组的差异脑区发现，non-NPSLE组左侧小脑及右侧舌回的CBF减少，提示灌注不足。脑灌注受损可使神经元功能降低进而引起神经元死亡，影响患者认知功能^[37]，这些脑区CBF的降低可能与non-NPSLE患者认知功能异常相关。同时，左侧内侧核旁扣带回和左侧豆状核壳CBF值增加且与抗体IgA水平呈正相关，其推测这些区域CBF值的增加可能是脑局部缺血或损伤的代偿机制。IgA抗体的水平与SLE的疾病活动性密切相关^[38]，CBF值的增加则也预示着疾病的进展。ZHUO等^[39]通过使用非侵入性ASL技术观察NPSLE与non-NPSLE的不同脑灌注模式，此研究发现与正常对照组相比，non-NPSLE大脑灰质中右侧额下回的CBF减少，双侧小脑、右侧颞回和左侧舌回的CBF增加，白质中出现分布性的CBF增加。其中，左侧舌回、右侧扣带回和中央前叶的CBF值与疾病活动性[系统性红斑狼疮活动指数（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, SLEDAI）]之间存在相关性，提示这些脑区的灌注不足可能反映了红斑狼疮疾病的高活动性。最新研究^[26]使用3D-pCASL技术评估non-NPSLE患者的大脑微循环改变，发现右侧顶叶白质和右侧半卵圆中心的CBF值显著升高，并且在白质中呈现出逐步增高的趋势，这与ZHUO等^[39]的研究发现相似。神经元活动可导致脑血流量加速重定向，以确保活跃区域的血液供应，维持大脑活力和功能^[40]，CBF的增加可能是non-NPSLE患者大脑中血管损伤的代偿机制，因此我们能够以血流动力学的变化来分析脑血管损伤的动态改变。CBF值的变化揭示了non-NPSLE不同脑区的病理生理机制，为疾病的研究提供了大脑血流动力学的基础，然而，多种混杂因素，如合并症、治疗方案、年龄及病程可能对CBF值存在着一定的影响^[41]，未来研究应当考虑扩大样本量，完善标准化协议，增强脑灌注研究的准确性。

4 BOLD-fMRI

       BOLD-fMRI的成像原理主要基于大脑神经活动所引起的血液动力学，当前的fMRI的研究方法主要分为两类：任务态fMRI和静息态fMRI。静息态fMRI相较于任务态fMRI研究设计方便操作、重复性好且结果一致性高，其能够反映在基础状态下大脑的病理生理学变化，是评估中枢神经系统的首选成像方式^[42]。静息态fMRI的数据处理方法主要分为功能分化和功能整合这两个方面^[43]，其中功能分化主要研究单个fMRI信号的特点，包括低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）等。功能整合则主要研究不同脑区之间静息态fMRI时间序列信号的相互作用，其中包括种子点相关分析法（ROI-based FC）、独立成分分析（independent component analysis, ICA）法、图论等。以上多种静息态fMRI的数据处理方法被应用于non-NPSLE的研究中。

4.1 ALFF

       ALFF是基于大脑图像中每个体素在低频状态下的波动幅度来反映静息状态下大脑局部神经的活动情况, 可以反映大脑的生理状态^{[44, 45]}。其相关的衍生指标还有比例低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation, fALFF）、百分比振幅（percent amplitude of fluctuation, PerAF）等。ALFF值是反映大脑神经活动状态的量化指标，即ALFF值越大，大脑神经元活动越兴奋。YU等^[46]纳入31例非活动期的non-NPSLE患者研究其大脑的自发神经活动，结果显示，同健康对照组相比，non-NPSLE患者大脑的左侧颞下回和左侧壳核的ALFF值增加，右侧中央后回和双侧中央前回的PerAF值降低，提示non-NPSLE患者即使在疾病非活动区也可能存在大脑功能障碍。进行临床指标与数据的相关性分析发现，右侧中央后回的mPerAF值与C3、左侧壳核的mPerAF值与糖皮质激素剂量均呈正相关，研究以此推测中央后回和壳核可能是脑功能障碍的特异性靶点，C3可能是监测其功能的生物标志物。同时，特定脑区的mALFF、PerAF和mPerAF也可能成为临床前检测non-NPSLE非活动期患者脑功能障碍的成像生物标志物。YU等^[47]研究发现non-NPSLE患者右侧楔叶和右侧距状裂周围皮层的ALFF值显著增加，双侧楔前叶ALFF值显著降低。这些ALFF异常的脑区与患者的认知功能直接或间接相关，提示non-NPSLE患者的认知已经出现早期轻度异常。相关性分析显示血清测定指标C4与右侧距状裂周围皮层的mALFF值呈负相关，SLEDAI与右侧距状裂周围皮层的mALFF值呈正相关，表明C4和SLEDAI可能成为non-NPSLE患者脑功能障碍的预测因子。PIAO等^[48]纳入23名患者探究non-NPSLE大脑功能变化与神经精神评估量表的相关性。同健康对照组相比，non-NPSLE患者的双侧中央后回的ALFF值降低，双侧颞下回、左侧壳核和双侧楔前叶的ALFF值升高。研究主要发现non-NPSLE患者大脑双侧颞下回自发神经活动增加，并与焦虑自评量表评分呈正相关。颞下回在认知功能中起重要作用^[49]，因此该区域的mALFF和fALFF值或可成为评估non-NPSLE患者焦虑水平的潜在生物标志物。双侧中央后回主要掌管运动功能，该区域的fALFF值的降低表明non-NPSLE患者可能有运动功能降低的问题^[50]，这可能是NPSLE早期症状的标志。同时，国内一项研究^[51]发现non-NPSLE患者组左侧补充运动区mALFF降低，右侧颞下回、左侧中央后回fALFF增高，与先前研究结果^[47]一致。相关性分析显示左侧中央后回的fALFF值越高，患者认知状况越好，与此同时患者的抑郁情绪也更加明显，研究推断左侧中央后回可能是大脑中与认知功能和抑郁情绪相关的特定区域，而这一区域早期活动的增强可能代表了大脑的一种补偿机制。基于ALFF分析方法的多个研究从不同角度解释了non-NPSLE临床症状及指标与变化脑区的联系，为后续研究提供了一定的指向性。然而，可能由于不同研究之间的受试者治疗方法及数据处理方式的不同导致结果出现较大的异质性，未来需要更多的研究补充。

4.2 ReHo

       ReHo的原理是计算脑内每个体素与相邻体素时间序列上的一致性，间接反映局部脑区神经元活动的同步性^[52]。ReHo值增高或减少都代表着异常，这可能与特定脑区中自发神经活动时间方面的变化相关^[53]。LIU等^[54]收集了118名non-NPSLE患者的静息态fMRI数据并计算ReHo值发现，non-NPSLE患者的右侧梭状回和左侧丘脑的ReHo值降低，左侧海马旁回和右侧钩回的ReHo值增加。研究推测ReHo降低脑区同患者抑郁情况相关，而脑区ReHo值的增加则反映了代偿机制。相关性分析发现SLEDAI与小脑脑区的ReHo值呈正相关，与额回的脑区ReHo值呈负相关，其相关机制需要更多研究来阐明。PIAO等^[48]研究发现non-NPSLE患者双侧中央后回的ReHo值降低，左侧颞下回、左侧壳核和双侧额上回的ReHo值增加。相关性分析也发现左侧壳核的平均ReHo值与抑郁量表评分呈正相关，其机制有待进一步研究。而双侧中央后回的ReHo值降低表明non-NPSLE患者有运动功能的降低，这将可能是NPSLE早期症状的标志。国内一项研究^[55]在ReHo的基础上基于标准化局部一致性（mReHo）研究发现non-NPSLE患者左侧颞下回和左侧尾状核的mReHo值降低，推断其降低可能与患者认知功能障碍有关，且特定脑区的ReHo值有望成为检测non-NPSLE患者前期认知功能障碍的影像学标志物。而相关性分析表明non-NPSLE患者多个脑区的ReHo值与神经精神量表相关，这为后续研究non-NPSLE患者的神经精神变化提供了理论基础。综上所述，局域一致性分析在揭示non-NPSLE患者脑功能变化中具有重要意义。多项研究表明，non-NPSLE患者在特定脑区的ReHo值变化与抑郁、认知功能障碍及运动功能降低等临床表现密切相关，但未充分研究其具体发生机制，未来的研究可结合更多功能分析方法，基于功能分化及整合全面分析non-NPSLE的神经影像学特征。

4.3 功能连接

       功能连接（functional connectivity, FC）主要研究在空间上相距较远的大脑神经生理活动之间的时间相关性^[56]。目前在静息态fMRI领域中，FC的使用多是基于种子点相关分析法，即将大脑ROI化作种子点，同时计算大脑皮质的各个体素与种子点的时间相关系数，以此值作为FC强度，达到其阈值的体素区域即与种子点有FC。YU等^[47]将ALFF值异常的脑区化作ROI测定FC发现non-NPSLE患者的大脑左右侧楔前叶同多个脑区之间的FC增强。研究推测变化的FC提示non-NPSLE网络神经脑功能的异常，部分脑区之间的FC增加是一种大脑功能的补偿机制，而更强的耦合可能会加剧大脑局部区域的抑制，进一步破坏相关脑区的功能。WANG等^[57]将度中心性（degree centrality, DC）异常的脑区化为ROI发现non-NPSLE患者的左右侧海马分别同多个脑区呈现出较高的FC值。这些脑区的超连接性可以视为正常认知功能的补偿机制。然而将双侧海马设置为种子点时，未发现明显的FC，这可能是一种同侧连接增加的模式，所以研究推测在non-NPSLE患者中可能存在FC的偏侧性。人类大脑在生理环境中高度互相关联，对大脑功能网络的研究能够全面了解疾病所导致的脑功能变化，但是不足在于种子点的确定需要先验信息的指导，研究具有一定的依赖性。

4.4 DC

       DC是从图论中提取出来的一个能够评价大脑各个节点的FC程度的度量指标^[58]，具有高敏感度和可重复性。DC值越大，说明此节点在脑网络中越重要。WANG等^[57]运用DC分析方法发现non-NPSLE患者在右侧岛叶和双侧海马中显示出显著增高的DC值，在左侧顶叶上回中显示出降低的DC值，这些DC值变化的脑区在整个大脑功能网络中的重要性也同时发生了变化。继续进行相关性分析发现右侧岛叶的DC值与SLEDAI呈负相关，高疾病活动性可能对右侧岛叶造成损伤导致此节点出现功能障碍。右侧海马的DC值与MoCA认知功能评分同样呈现负相关性，这可能由于具有高DC值的节点需要更多的血流量且代谢高，这使它们容易受到疾病的影响^[59]，而海马体在脑网络中起到重要的信息集成作用^[60]，所以右侧海马的DC值增高与认知和情绪障碍的发生机制可能有一定的联系，这为后续non-NPSLE患者的大脑认知研究提供了新的思路，且疾病活动性可能是non-NPSLE患者脑功能障碍的一个预测性临床因素。

4.5 图论

       图论（graph theory）基于大脑FC网络，是一种能揭示大脑的拓扑原理，反映大脑工作机制的分析方法^[61]。脑网络的构建是由“节点”和“边”构成的，“节点”可以是大脑中的某个脑区或体素，而“边”则代表着脑区或体素间的FC或结构连接，图论分析结合网络属性的参数可以反映出脑网络在整体或节点上的行为改变以及信息处理和传递的效率。TAN等^[62]构建non-NPSLE患者的脑功能网络发现non-NPSLE患者的聚类系数、全局和局部效率显著低于正常对照组，而特征路径长度显著高于正常对照组，这与之前的研究发现^[19]一致。全局和局部效率的降低代表着患者脑功能网络的整合减少，脑区之间协调和传输信息的能力降低，这些改变与大脑的认知功能障碍具有一定的相关性。在对non-NPSLE的图论研究中，脑结构和脑功能网络均表现出小世界性质。不同于常规网络和随机网络，小世界性质可以承受部分异常连接及大脑受损区域的信息处理。以图论分析的视角发现non-NPSLE的大脑结构和功能网络都出现了不同程度的异常，这为研究SLE患者的神经精神症状提供了新的视角，后续可继续进行相关研究分析脑结构同功能变化的相关性。

5 总结与展望

       综上所述，在对non-NPSLE大脑功能的诸多研究中，最终呈现的结果并不完全一致。这可能是由于选择了不同的fMRI技术导致研究结果出现了特异性。不同的fMRI技术在为non-NPSLE的研究提供了全新多样化视角的同时，也揭示了不同脑区的损伤变化与其他指标的相关性，但是各项研究的准确性和重复性还需要更多研究验证。目前fMRI技术在non-NPSLE疾病中的研究尚有不足，大多数研究样本量过小，结果的可信性及客观性随之降低，需要更多的样本并且进一步深入研究对比功能影像方面的指标与患者大脑功能障碍的相关性。同时，伴随着SLE疾病的逐步进展，应该实行更多的纵向研究来探索SLE疾病两种亚型的神经生物学机制。未来可联合多模态神经影像学技术对non-NPSLE进行纵向研究，更深入全面地探索SLE疾病的发病机制及大脑的结构功能改变，寻找有意义的生物学标志物，为SLE疾病带来新的见解。