0 引言

       失眠障碍（insomnia disorder, ID）是指尽管有合适的睡眠机会和睡眠环境，依然对睡眠时间和（或）睡眠质量感到不满意，并且影响日间功能或引起躯体不适的一种主观体验^[1]。已发表的研究表明，ID会增加抑郁症^[2]、高血压^[3]、心血管疾病^[4]，甚至癌症^[5]等的患病风险。抑郁症，又称抑郁障碍，是一种常见的精神疾病，包括情绪、兴趣、认知和植物神经症状等的变化^[6]，有研究表明抑郁症在全球儿童和青少年中普遍存在，轻度至重度抑郁症的患病率约为21.3%^[7]，对个人生活及社会经济造成极大的负担^{[8, 9]}。

       情绪异常与ID密切相关，ID与抑郁症存在双向关系^[10]。ID是抑郁症的重要危险因素^[11]，约20%~50%的ID患者表现有抑郁症状^[12]，而80%~100%的抑郁发作期患者表现有失眠症状^[13]，二者在临床中常共病出现，但ID与抑郁症共病的具体机制不明。杏仁核是边缘系统的重要组成部分，在情绪调节中发挥重要作用。五羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）则是调控杏仁核活性的重要神经递质。既往多项研究表明杏仁核及5-HT与ID及抑郁症密切相关^{[14, 15]}。杏仁核神经环路与多个脑区及杏仁核内部核团相关，杏仁核由5-HT调控，并与众多脑区共同形成杏仁核5-HT神经环路。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）作为一种安全、无创的检查技术，已广泛应用于各种神经精神疾病^{[16, 17, 18]}，在ID及抑郁症的研究中也不断进展。目前杏仁核5-HT神经环路的研究多集中于情绪相关疾病^{[19, 20]}，且大多集中于动物研究，尚缺乏与ID及抑郁症共病相关的临床研究，且具体相关脑区尚不明确。尽管已有大量关于杏仁核5-HT神经环路的研究，但尚缺乏关于杏仁核5-HT神经环路在ID及抑郁症共病机制fMRI的系统性综述。本文总结了杏仁核及杏仁核5-HT神经环路结构及功能在ID及抑郁症患者中的fMRI变化，肯定杏仁核5-HT神经环路在ID及抑郁症共病中的作用，尝试从杏仁核5-HT神经环路方面探讨ID与抑郁症共病机制的可能，为探究杏仁核5-HT神经环路在ID及抑郁症共病中可能存在的机制提供客观的神经影像学依据，并指出杏仁核5-HT神经环路参与ID及抑郁症共病机制的影像学研究发展方向，有望为ID与抑郁症共病的杏仁核5-HT神经通路的靶向治疗提供新思路。

1 ID与抑郁症共病机制理论基础

       ID与抑郁症共病是一个复杂且常见的临床现象，二者在症状学和疾病层面密切相关，存在症状的相互重叠，如动力或精力下降、心境恶劣、认知活动迟缓、社交功能损害及躯体化症状等^[12]，并具有高度重叠的分子生物通路，可以通过相似的病理学改变引发共病^[21]。一项关于ID与重度抑郁症全基因组关联研究（genome wide association study, GWAS）的METS分析共鉴定出719个共有基因，且其中超出半数（51%）是蛋白质编码基因^[22]，为理解ID和抑郁症共病的遗传倾向和潜在的生物学途径提供了见解。临床上ID与抑郁症共病治疗的研究表明，治疗失眠对抑郁症改善有积极的临床效果^[23]，失眠认知行为治疗也可有效改善ID合并抑郁患者的负面情绪^[24]。然而目前关于ID与抑郁症共病的具体相关机制尚不明确，相关神经环路仍有待探究。

2 情绪中枢杏仁核

       杏仁核由位于大脑颞叶前内侧的几个核团和皮质区域组成，是大脑皮层下的情绪中枢结构。杏仁核在情绪的产生、负性情绪调节等方面发挥重要作用，是情绪环路的关键中枢^{[25, 26]}，许多神经递质和激素系统都会影响杏仁核的活动及其在情绪处理中的作用^[25]，而杏仁核神经元异常的活动则可导致各种情绪异常^[26]。

2.1 杏仁核在ID中的fMRI研究

       情绪异常与ID密切相关，既往多项研究表明，在一些神经精神疾病中，如焦虑、重度抑郁症和创伤后应激障碍等，睡眠问题普遍存在^{[27, 28, 29]}。GONG等 ^[30]发现慢性ID患者存在基底外侧杏仁核局部萎缩，从形态学层面证实ID患者杏仁核可能存在异常。

       fMRI能敏感地测量大脑活动引起的脑组织血氧水平变化，已经成为研究ID的重要工具。任务态fMRI（task-state fMRI, ts-fMRI）是在受试者执行特定任务或接受特定任务刺激的状态下进行的，它通过特定的试验任务刺激受试者，进而检测任务相关脑区的激活状态。BAGLIONI等^[31]使用5组具有不同的情绪唤醒度、效价以及内容（与ID相关）的图片块，采用fMRI来评估不同刺激对ID患者杏仁核的激活与健康对照相比是否存在差异，研究结果表明，ID患者对与ID经历有关的负面刺激的反应性增强，这为ID患者存在与ID相关的情绪偏向提供了证据。然而，除此之外，几乎没有研究报告ID患者杏仁核对情绪刺激的反应。在近期的一项研究中，为探究ID治疗对情绪刺激引起的大脑活动的影响，LEERSSEN等^[32]使用fMRI评估ID患者杏仁核对情绪刺激的反应，发现在6周睡眠认知行为疗法及昼夜节律支持治疗后，双侧杏仁核对情绪刺激的激活显著增加，并且左侧杏仁核反应性增加与治疗后ID症状的改善相关。这与先前的研究结论类似，同样提示ID患者存在情绪中枢杏仁核反应的异常。

       与需要执行特定任务或接受特定任务刺激的ts-fMRI不同，静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）中的功能连接分析提供神经活动自发波动的信息，可以从整体上反映不同脑区之间的关系。HUANG等^[33]采用rs-fMRI发现，与健康对照组相比，杏仁核与岛叶、纹状体和丘脑之间的功能连接降低，而杏仁核与前运动皮层、感觉运动皮层之间的功能连接增加，并且杏仁核与前运动皮层的功能连接强度与匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）的总分呈显著正相关，表明ID患者存在杏仁核功能连接异常。类似地，KWEON等^[18]发现ID患者在右侧杏仁核和左侧缘上回之间显示出更多的负性功能连接，这与既往研究一致，表明杏仁核与突显网络中的其他区域之间的功能连接降低。除此之外，局部一致性（regional homogeneity, ReHo）等分析局部脑区神经元自发活动的rs-fMRI方法也较为常见。ZHANG等^[34]利用rs-fMRI探究慢性ID患者的ReHo特征，发现ID患者左侧杏仁核ReHo值降低，表明ID患者存在左侧杏仁核局部神经元同步性活动异常。而LI等^[35]发现，通过基于杏仁核的实时功能磁共振神经反馈技术（real-time functional magnetic resonance imaging neurofeedback, rtfMRI-NF）调控升高左侧杏仁核的活性，发现部分脑区异常的ReHo值得到改善，并且ID患者的睡眠也有所改善。

2.2 杏仁核在抑郁症中的fMRI研究

       目前研究认为重度抑郁症与边缘系统的结构和功能完整性受损有关^[36]，而杏仁核是边缘系统的关键脑区之一，既往研究表明重度抑郁症患者存在杏仁核的体积缩小^[37]，并且杏仁核的结构连接与抑郁的不稳定性呈正相关，而杏仁核的静息态和任务态功能连接则表现出与抑郁显著负相关^[15]。WONG等^[38]基于fMRI研究发现抑郁症患者存在过度活跃的杏仁核-脑桥连接，并且这种连接与抑郁症状的严重程度相关。LIU等^[39]发现在氯胺酮治疗后，重度抑郁症患者左侧杏仁核和左侧内侧额上回之间的功能连接显著增强，且这一变化与抑郁症状的减轻呈正相关。近期有研究^[40]使用rs-fMRI图论分析发现，当健康人暴露在急性压力下时，他们的杏仁核节点强度明显降低，而在重度抑郁症患者中并未观察到这种表现，并且暴露于急性压力下的健康人基底外侧杏仁核-前额叶皮层功能连接降低，而重度抑郁症患者的这一功能连接则增加，研究认为重度抑郁症患者对急性压力的杏仁核反应降低，这种对急性压力的特异性反应可能长期存在于抑郁症和高水平感知压力的患者中，这表明急性压力效应的环路在抑郁症中发挥重要作用。除了对杏仁核整体的研究外，基于杏仁核亚区的研究发现重度抑郁症患者存在杏仁核以及包括外侧核和前杏仁核区在内的亚区的体积减小^[41]，并且右侧杏仁核的外侧核和前杏仁核区域与汉密顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）之间存在负相关^[42]。然而RODDY等^[43]的研究却发现，与杏仁核的左侧整体和亚区体积相比，重度抑郁症患者的右内侧杏仁核体积更大。不同研究所得结果有差异，可能是由于样本量不同且没有考虑抗抑郁药治疗对杏仁核亚区的影响所致。

2.3 杏仁核在ID与抑郁症共病中的fMRI研究

       陈白如等^[44]发现通过rtfMRI-NF技术上调杏仁核活动可以改善ID伴抑郁状态患者的睡眠及抑郁情绪。类似地，张淼等^[45]利用rtfMRI-NF技术调控ID患者双侧杏仁核，发现调控后患者PSQI、HAMD评分均低于干预前，左侧杏仁核与左侧颞中回、左侧额内侧回、右侧楔前叶、右侧楔叶的功能连接升高；左侧杏仁核与右侧顶上回、右侧颞上回、左侧额中回的功能连接降低，并且调控后左侧杏仁核-右侧楔前叶的功能连接与PSQI评分呈负相关，这表明左侧杏仁核的功能连接与患者ID、抑郁症状相关。YE等^[46]同样发现，与轻度失眠的重度抑郁症患者相比，重度失眠的重度抑郁症患者杏仁核与双侧颞上回的功能连接增加，而与左侧辅助运动区和双侧中央后回的功能连接减少，这表明重度抑郁症患者的失眠可能与杏仁核神经环路的异常有关。

       综上所述，ID与抑郁症患者杏仁核均存在形态学的改变，但具体改变的亚区可能不同。默认网络（default mode network, DMN）包括腹侧内侧前额皮质、背内侧前额皮质，以及后扣带回皮质和楔前叶以及外侧顶叶皮质等区域，在认知功能中起着重要作用。ID与抑郁症患者杏仁核与DMN之间均表现出异常的功能连接。除此之外，上调杏仁核活动可以改善患者失眠及抑郁情况，证实杏仁核与ID和抑郁症共病密切相关。然而目前关于杏仁核在ID与抑郁症共病中的影像学研究相对较少，且多为横断面研究，并多将杏仁核作为一个整体，关于杏仁核不同亚区的影像学变化的研究较少。未来研究应增加杏仁核亚区及纵向研究，以进一步探究ID与抑郁症共病中不同杏仁核亚区的结构和功能变化。

3 杏仁核5-HT神经环路

3.1 杏仁核5-HT神经环路理论基础

       杏仁核与众多脑区之间存在功能连接，而且其内部核团之间也互相关联，共同构成杏仁核神经环路，为杏仁核调控情感反应提供结构基础^[47]。5-HT作为调节许多生理过程和精神疾病的关键神经递质^[48]，可以调控杏仁核活性，参与情绪调节^[19]。YAMAMOTO等^[49]采用体外全细胞记录的方法，研究5-HT对大鼠外侧杏仁核主神经元的影响，发现5-HT通过突触前5-HT1B受体减少GABAA抑制性突触后电流，这表明5-HT是外侧杏仁核突触抑制的有效调节因子。

       目前5-HT调控杏仁核的相关研究主要集中在抑郁症、焦虑症等情绪相关疾病^{[19, 20]}。SENGUPTA等^[50]研究小鼠生理释放的5-HT对杏仁核环路（特别是杏仁核基底核）的作用，发现5-HT神经元通过5-HT和谷氨酸的共同释放，对杏仁核基底核环路进行频率依赖性的、细胞类型特异性的控制，从而抑制杏仁核基底核的输出，并影响情绪学习。ZHOU等^[20]提出一条控制慢性疼痛合并抑郁症状的神经环路，即5-HT从中缝背核到杏仁核中央核中表达和不表达生长抑素的中间神经元的投射，研究发现在雄性慢性疼痛小鼠模型中，抑制该通路会使小鼠产生类似抑郁的行为，而人工激活这一通路则可减少这些抑郁样行为。YU等^[19]揭示了介导小鼠在焦虑状态下明亮空间回避和社交回避的神经环路，即5-HT能神经元从中缝背核投射到杏仁核基底核的神经环路，通过研究发现，小鼠的社交刺激会增加杏仁核基底核中的5-HT水平，而焦虑刺激则会减少杏仁核基底核中的5-HT水平。早期研究发现，中缝背核对睡眠的调节部分由5-HT从中缝背核到基底外侧杏仁核的投射介导^[51]。全身麻醉与自然睡眠过程有许多共同神经生理学特征，一项最新关于七氟醚调节与睡眠觉醒相关的神经核或回路的动物研究同样发现，中缝背核和基底外侧杏仁核之间的5-HT神经环路的内源性和外源性激活均可促进七氟醚麻醉后的觉醒和意识恢复^[52]。这提示杏仁核5-HT神经环路可以调控睡眠觉醒。ZHAO等^[53]则发现丘脑室旁核-杏仁核中央核环路控制生理觉醒，并调节急性应激引起的觉醒增强。

       上述研究表明，杏仁核与5-HT在调控情绪反应及睡眠觉醒中具有复杂机制，杏仁核存在多个神经环路，而5-HT可通过调控杏仁核内不同环路进而在情绪调节及睡眠觉醒中发挥重要作用。由此可推测，5-HT可调控杏仁核神经环路参与ID与抑郁症共病的机制，然而已有研究对于杏仁核5-HT神经环路参与ID及抑郁症共病机制的关注较少，具体相关脑区仍有待探究。

3.2 杏仁核5-HT神经环路fMRI研究

3.2.1 杏仁核5-HT神经环路在ID中的fMRI研究

       杏仁核5-HT神经环路与情绪异常密切相关，而情绪环路异常也在ID的发病中起主导作用^[54]。前期研究发现调控升高ID患者情绪中枢杏仁核活性可改善失眠^{[35, 55]}，证实杏仁核神经环路与ID发病密切相关。祁菲等^[14]对ID患者采用rtfMRI-NF上调杏仁核活动，发现训练后患者情绪相关神经递质5-HT、谷氨酸水平降低，情绪环路中的关键脑区右侧脑岛的ReHo值下降，且患者的睡眠情况及抑郁程度均有所改善，从神经影像和血清代谢物方面为杏仁核5-HT神经环路参与ID提供了依据。

3.2.2 杏仁核5-HT神经环路在抑郁症中的fMRI研究

       杏仁核5-HT神经环路有关的研究也多见于正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）影像学研究。JANET等^[56]在健康志愿者观看描绘恐惧和愤怒的情绪面孔时，同步进行PET和fMRI测量，发现右侧杏仁核活动与中缝背核中5-HT再摄取转运蛋白（serotonin transporter, SERT）的可用性呈负相关，中缝背核中SERT的可用性降低，通过减少杏仁核和前额叶区域之间的功能连接，改变杏仁核介导的情绪反应的网络。研究显示焦虑症和抑郁症中存在的情绪处理紊乱与SERT的可用性有关，SERT可用性低的人更容易患抑郁症和焦虑症^[56]。除此之外，CARHART-HARRIS等^[57]使用fMRI测量了难治性抑郁症患者在5-HT激动剂治疗前后的脑血流量和静息态功能连接，发现治疗后难治性抑郁症患者包括杏仁核在内的颞叶皮层的脑血流量下降，DMN中的静息态功能连接增加，并且杏仁核脑血流量的降低与抑郁症状的减轻相关，证实5-HT可以直接或间接作用于杏仁核调节抑郁症状。ZHOU等^[20]利用rs-fMRI评估他们在雄性慢性疼痛小鼠模型中提出的5-HT调控慢性疼痛合并抑郁症状的神经环路是否与慢性疼痛合并抑郁症状的患者相关，发现慢性疼痛合并抑郁症状的患者中缝背核-杏仁核中央内侧核通路的功能连接降低，并且此通路的功能连接与HAMD的评分呈负相关，表明慢性疼痛患者的中缝背核-杏仁核中央内侧核连接与抑郁症状之间存在联系。

       上述研究表明杏仁核5-HT神经环路与患者的失眠或抑郁症状密切相关，5-HT可能通过调控杏仁核相关神经环路参与ID及抑郁症共病的机制。然而目前杏仁核5-HT神经环路参与ID及抑郁症的研究多集中于动物研究，临床试验较少，且关于ID与抑郁症共病机制的杏仁核5-HT神经环路研究尚不充分，具体相关脑区仍需进一步探究。研究认为大脑表达7种类型的5-HT受体，共包括14个亚型^[58]。未来研究可以结合动物实验，并以5-HT不同受体为切入点，利用多模态影像融合技术对杏仁核5-HT神经环路参与ID及抑郁症共病的具体作用及机制进一步研究。

4 结语与展望

       如上所述，ID与抑郁症具有共病关系，ID及抑郁症患者常表现出杏仁核异常及5-HT异常，杏仁核5-HT神经环路与二者的共病机制密切相关。然而目前关于杏仁核5-HT神经环路的研究大多集中于情绪障碍（抑郁症、焦虑症等），且多为动物实验研究，与ID相关的临床研究较少。综上所述，目前关于杏仁核5-HT神经环路参与ID及抑郁症共病机制的具体作用尚不明确，未来需结合动物实验，并采用多组学、多模态影像融合技术，如结合脑-肠-微生物轴、PET、脑电图等技术，通过大样本、重复研究，从神经影像学水平、病理生理学水平进一步探究杏仁核5-HT神经环路参与ID及抑郁症共病的具体机制，帮助指导和建立ID及抑郁症的个性化诊疗体系，推动杏仁核5-HT神经通路新靶点药物的研发。