0 引言

       卵圆孔是胚胎时期心脏左右心房之间的一个重要生理通道，允许血液从右向左流，以维持胎儿血流循环^[1]。它在出生后将逐渐闭合，如果超过3岁仍没有闭合则称之为卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）^[2]，成年人中患有PFO的人约为20%~25%^[3]。经食管超声心动图（transesophageal echocardiography, TEE）是目前诊断PFO的金标准^{[4, 5]}。通常，左心房的血压高于右心房的血压时，并不会引起右向左分流（right-to-left shunt, RLS）^[6]。但是当心脏结构改变、肺动脉高压、咳嗽、打喷嚏和大笑时右心房的压力超过左心房，可能会发生通过PFO的RLS^[7]。在大多数情况下，PFO是完全无症状的，但在一些PFO患者中，可能会出现矛盾栓塞、偏头痛、减压病、低氧血症以及脑卒中^{[8, 9]}。偏头痛是一种慢性病，以反复发作的单侧搏动性头痛为特征，是第三大最常见的疾病和第二大致残性神经系统疾病，影响着全球数十亿的人口。偏头痛发作时常严重影响患者的日常生活和工作^{[10, 11]}。近年来的研究发现，偏头痛患者PFO的患病率明显高于正常人群^[12]，虽然引起偏头痛的原因很多，但越来越多的研究关注到了PFO在偏头痛病理生理学中的作用。

       近年来，MRI在神经科学中得到了广泛的应用^[13]。结构磁共振成像（structural MRI, sMRI）是用于评估和研究大脑解剖和结构的无创性检查技术，在PFO继发偏头痛患者研究中主要体现在对大脑结构变化的深入探索。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）是一种用于研究神经活动的成像技术。fMRI技术中最常用的方法是根据反磁性的氧合血红蛋白和顺磁性的脱氧血红蛋白的磁性特征之间的差异来测量血氧水平依赖性（blood-oxygen-level-dependent, BOLD）信号^[14]。

       目前MRI已逐步应用于偏头痛脑结构与功能异常的研究^[15]，亦有部分学者进行了PFO继发偏头痛的MRI研究^[16]，但国内鲜有报道，数据相对缺乏，相关综述的数量相对较少^[17]，有关PFO继发偏头痛MRI的最新证据不足，需要进一步补充。虽然以前的研究已经探讨了PFO和偏头痛之间的关系，但其中许多研究依赖于临床观察、案例研究和遗传流行病学^{[18, 19]}。支持偏头痛和PFO之间联系的高质量证据有限^[20]，文献中尚未报道与这种关系相关的特定脑功能变化。因此，本文对PFO与偏头痛的关系、潜在病理生理学机制以及sMRI和rs-fMRI的研究进展进行综述，为PFO引起偏头痛的脑功能变化提供新的神经影像学证据，以期为临床诊治提供思路，为后续相关领域的研究提供有关参考。

1 PFO与偏头痛的关系

       1998年DEL SETTE等^[21]首次通过病例对照研究提出偏头痛与PFO的关系，发现偏头痛患者PFO的发生率明显高于健康对照者；TRUONG等^[22]通过观察性研究发现，偏头痛的患病率在普通人群中为12%，在PFO患者中增加到40%。以上研究揭示了PFO与偏头痛之间存在密不可分的关系。但是也有学者认为二者之间并无关联，其研究发现，偏头痛患者中有14.6%的人患有PFO，而无偏头痛人群中有15%的人患有PFO，并且PFO与自我报告的偏头痛之间没有任何关系^[23]。这可能是由于研究对象的不同而造成的，以前的大多数研究都是病例报告、病例对照研究或高度选定的偏头痛患者的病例系列，因此无法确定人群中偏头痛与PFO的真正关联。但目前大部分的研究结论均支持偏头痛患者PFO的发生率增高^[24]。同时，许多研究发现PFO封堵术可有效缓解偏头痛，经皮PFO封堵术后有大约80.9%的患者偏头痛的频率和严重程度有所改善^[25]，大约81%患者的偏头痛天数有所减少^[26]。但也有三个随机对照试验^{[27, 28, 29]}显示PFO封堵后伴PFO的偏头痛患者头痛症状的改善为阴性结果，然而，这些随机对照试验的纳入标准、主要/次要终点和随访时间不一致，对照组可能对患者产生安慰剂效应且随访时间短也可能是PFO封堵效果不佳的原因之一^[30]。因此，迄今为止，PFO封堵术对偏头痛的缓解效果尚未达成共识。

       目前，PFO引起的偏头痛的潜在病理生理学机制有如下假说：（1）微栓塞假说。当患有PFO时，微栓子（例如小静脉血凝块和血小板聚集）通过RLS进入动脉循环，可以作为偏头痛的潜在触发因素^[31]，并可以通过诱导皮质扩散性抑制（cortical spreading depression, CSD）引起偏头痛发作^[32]。（2）血管活性物质假说。存在PFO的患者其5-羟色胺、降钙素基因相关肽、垂体腺苷酸环化酶激活多肽等血管活性物质会经RLS直接进入动脉系统，逃脱肺循环的清除，这些血管活性物质可导致短暂的神经功能障碍^[17]，并促进先兆偏头痛的发展^[33]。（3）动态脑自动调节（dynamic cerebral autoregulation, dCA）功能受损。大脑中存在dCA机制，在脑灌注压和动脉血压（arterial blood pressure, ABP）发生变化时仍能维持恒定的脑血流量；GUO等^[34]的研究表明患有PFO的偏头痛患者存在dCA受损，且在进行PFO封堵术后偏头痛程度迅速且持续地改善。而当dCA功能受损时，则可能会降低脑循环清除血栓栓塞的能力，并限制流向缺血区域的血流^[35]，从而引起偏头痛。（4）共同的遗传基础。MTHFR-C677T是偏头痛及其临床亚型的重要危险因素^[36]，同时，在具有MTHFR纯合隐性基因型的先兆偏头痛患者中，PFO的患病率显著增加，这表明PFO和偏头痛可能具有共同的遗传基础^[17]。

2 MRI在PFO继发偏头痛中的应用进展

       近年来，先进的MRI技术已成为研究偏头痛生物标志物的有用技术，常规MRI序列、sMRI和rs-fMRI可以用于识别偏头痛患者大脑中的微观结构损伤及脑功能活动异常，为临床诊断提供可靠的依据。

       sMRI的分析方法主要包括基于体素的形态计量学（voxel-based morphometry, VBM）、基于表面积的形态计量学（surface-based morphometry, SBM）等。VBM能非侵入性地定量计算大脑局部灰质体积^[37]，区域特异性高，不需要预先定义特定感兴趣区域。SBM可以更精确地描述大脑皮层结构，提供皮层厚度、脑沟深度等表面形态指标，有助于理解大脑皮层复杂性的变化。偏头痛患者的脑结构异常可能是由疼痛的反复发作、CSD、中枢神经系统的适应性重组，以及与疼痛调节相关脑区功能的长期改变共同作用的结果，这些异常共同构成了偏头痛复杂的病理生理学基础。目前sMRI已逐步应用于偏头痛的脑结构研究^[38]。

       rs-fMRI被用于研究偏头痛的病理生理学机制，并能够对偏头痛相关的特定大脑区域和负责感觉处理功能的网络的重组连接进行无创检测^{[39, 40, 41]}。rs-fMRI目前常用的数据分析方法有局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）、功能连接（functional connectivity, FC）。

2.1 常规MRI序列和sMRI在PFO继发偏头痛中的应用进展

2.1.1 脑白质高信号

       目前，已有许多学者关注到了与偏头痛、PFO相关的白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）。SIGNORIELLO等^[42]的研究中发现了PFO与视觉先兆偏头痛之间存在显著关联，且PFO继发偏头痛患者的WMH更集中在后循环，尤其是枕叶，这表明PFO患者的WMH可能存在区域特异性。YEO等^[43]发现在包括PFO在内的引起RLS伴偏头痛患者中WMH的发生率为58.7%，而在对照组中WMH发生率为46.6%。IWASAKI等^[44]的研究表明，在偏头痛患者中，PFO和WMH之间可能存在联系，其中WMH阳性组PFO的患病率为62.5%，WMH阴性组PFO的患病率为37.3%，与WMH阴性组相比，WMH阳性组的PFO患病率显著增加，并发现通过PFO的反常微栓子可能诱发异常脑电活动进而引发偏头痛发作，此外，血管活性化学物质可能在增加WMH中发挥重要作用。总之，既往研究表明，PFO继发偏头痛患者的WMH发生率增加，并可能存在区域特异性，未来需要更多的研究来明确其两者之间的关系。

2.1.2 灰质结构

       偏头痛患者的多个大脑区域发生脑灰质改变，与疼痛的感觉、情感、认知和下行调节方面有关，这些变化可能是反复偏头痛发作的结果^[45]。NEEB等^[46]发现与健康对照组相比，慢性偏头痛患者中杏仁核和壳核的灰质体积增加，这些区域与疼痛的情感和认知方面有关；BONANNO等^[37]学者发现，偏头痛患者与疼痛激活网络相关的大脑区域如左内侧前额叶皮层、扣带回、右枕叶、小脑和脑干的灰质体积显著减少。上述研究证明了参与偏头痛疼痛处理的脑区灰质体积发生改变，但并未说明这些区域与PFO的关系。进一步针对PFO继发偏头痛患者的VBM分析研究^[47]结果显示，与健康对照组相比，PFO继发偏头痛患者的左侧颞下回、双侧楔前叶、左侧颞中回、左侧枕中回、双侧距状裂周围皮层、左侧梭状回，左侧舌回、左内侧和旁扣带脑回、左侧枕下回、左侧海马、中脑以及左侧小脑和右侧脑干等脑区的灰质体积降低。在进一步的SBM研究中，探究了大脑皮层结构变化，与健康对照组相比，PFO继发偏头痛患者的左脑的岛叶、颞上回、额下回三角部、颞极、外侧前额皮质、内嗅皮层、舌回、海马回、距状旁回的脑沟深度降低，右脑的外侧枕叶、顶上小叶、楔叶、楔前叶的局部回指数降低。以上结果表明，PFO继发偏头痛患者的脑结构变化脑区主要位于海马、舌回、楔前叶及部分颞叶脑区，海马体参与疼痛处理、与疼痛相关的注意力和焦虑以及压力反应，舌回是视觉信息处理路径的关键组成部分，楔前叶与多种高级认知功能和情感处理相关，颞叶是参与记忆和联络的关键脑区，这些改变为理解PFO继发偏头痛的神经生物学基础提供了形态学证据。

2.2 rs-fMRI在偏头痛和PFO继发偏头痛中的应用进展

2.2.1 rs-fMRI在探究偏头痛的神经影像学方面的应用

       SHI等^[48]研究结果显示，在慢性偏头痛患者中，左侧杏仁核和左侧下丘脑区域的ReHo值显著高于其他脑区。WEI等^[49]研究结果发现，与健康对照组相比，无先兆偏头痛（migraine without aura, MO）患者右侧舌回的ALFF和ReHo值异常，右侧舌回与额上回、中扣带皮层也存在异常FC。LI等^[50]发现与健康对照组相比，MO患者枕中回和枕下回的ReHo值降低，中缝核的 ReHo 值增加。以中缝核为种子的静息态FC显示，MO患者在中缝核和导水管周围灰质之间的FC增加。CAI等^[51]发现与健康对照组相比，偏头痛患者在角回、视觉皮层和小脑中表现出一致且强烈的自发性脑活动减少，而尾状核、丘脑、脑桥和前额叶皮层的活动增加，并且荟萃回归分析显示，患者样本中较高的视觉模拟量表评分与左丘脑自发性脑活动增加有关。这些发现不仅提供了对自发性脑活动模式损伤的全面概述，而且对偏头痛功能障碍的病理生理学也有了有用的见解。

       另有研究^[52]发现MO患者表现出从感觉运动网络到左颞中回、右壳核、左岛叶和双侧楔前叶的有效FC降低，但与右侧中央旁小叶的有效FC增加。从初级视觉皮层、右楔叶和右壳核到感觉运动网络也存在有效FC的改变。但该研究样本量较小，需要大样本量来增强数据的可重复性和可靠性。此外，参与者的异质性，如病因、头痛严重程度、病程或神经精神合并症，可能导致神经活动偏倚。

2.2.2 rs-fMRI在探究PFO继发偏头痛的神经影像学方面的应用

       既往研究^[16]发现了PFO继发偏头痛患者存在脑网络异常，这揭示了PFO继发偏头痛患者存在高维功能障碍或重组，因此通过rs-fMRI探讨PFO继发偏头痛的神经影像学机制具有较高的研究价值。有学者发现^[47]PFO继发偏头痛患者在多个脑区的ReHo、ALFF特征值发生变化，这些变化主要位于海马、丘脑、楔前叶、颞叶、额叶和尾状核。具体来说，伴PFO的偏头痛患者的左侧海马、左侧丘脑的ReHo升高，而左侧楔前叶的ReHo降低，这些变化可能反映了偏头痛患者脑功能重塑的病理生理机制，并与特定脑区（如海马与视觉敏感症状、丘脑与头痛发作）的功能异常相关。右侧额中回、左侧三角部额下回、右侧直回、左颞上回、左侧背外侧额上回以及右侧尾状核的ALFF降低，揭示了PFO继发偏头痛患者在特定脑区可能存在神经元活动水平的下降。这些结果为进一步理解PFO继发偏头痛的病理生理学机制提供了重要参考。

       TANG等^[16]尝试确定MO和PFO的关系并研究它们对大脑功能网络的相互作用影响，通过rs-fMRI进行独立成分分析探究了MO与PFO之间的关系，该研究对146名MO患者和70名健康对照者的网络内和网络间的FC进行了比较，其研究结果表明，MO患者中PFO分流的存在伴随着网络内和网络之间的各种FC变化，在大脑功能网络上，PFO主要影响了视觉网络、听觉网络、默认网络、背侧注意网络和突显网络中的FC。此外，在左额顶叶网络和舌回网络、左额顶叶网络与默认网络、枕极与内侧视觉网络、背侧注意和突显网络之间的互联FC中，发现了MO和PFO之间的交互作用。这些变化阐明了与PFO继发偏头痛有关的复杂机制，并为识别新的非侵入性生物标志物提供了基础。

       综上所述，PFO继发偏头痛患者脑功能变化主要存在于颞叶、小脑、丘脑、海马、楔前叶、额叶和尾状核等，这些结果涉及多个脑区的功能异常，特别是与疼痛感知、情绪调节、视觉处理相关的区域，共同揭示了PFO继发偏头痛患者大脑功能活动的异常，强调了rs-fMRI在探索偏头痛复杂神经机制中的重要价值，为理解其神经机制提供了新视角，并可能指导未来针对性的治疗策略。

2.2.3 偏头痛患者与PFO继发偏头痛患者rs-fMRI改变的异同

       PFO继发偏头痛患者与偏头痛患者均在颞叶、小脑、丘脑、顶叶、枕叶、额叶和尾状核区域发现了rs-fMRI改变，但海马区域的ReHo值改变仅存在于PFO继发偏头痛患者。

       颞叶的异常脑功能活动可能与偏头痛患者的疼痛处理、情绪调节或认知功能异常有关^[53]。海马是记忆和认知功能的区域^[54]，也是视空间信息的加工和处理的区域，海马区域神经元同步活动性增强，可能与偏头痛的视觉敏感有关。小脑主要参与疼痛调节，它的异常脑活动可能导致偏头痛发作的易感性^[55]。丘脑是将上行伤害性信息从周围神经系统传递到皮层的重要中枢，丘脑神经元活动的增加表明偏头痛的疼痛处理功能失调^[56]。顶叶主要负责静息状态下人脑的感觉信息处理、疼痛时间化、认知、情绪等高级功能，在偏头痛患者中，顶叶的异常可能会影响疼痛信息和认知行为的传递和处理^[57]。枕叶是视觉皮层的主要部分，参与视觉信息的接收、分割和整合，其改变可能与偏头痛患者的视觉先兆有关^[58]。额叶对于执行控制疼痛的相关刺激至关重要，并充当下行疼痛调节系统的枢纽，偏头痛患者的认知障碍与额叶相关，包括工作记忆和执行功能缺陷；尾状核在感觉处理和疼痛抑制中起着关键作用，其大脑活动的增加可能代表了对偏头痛发作的适应性反应^[51]。这些区域的脑功能异常改变加深了我们对偏头痛病理生理机制的理解。还强调了rs-fMRI在偏头痛患者中的重要性，未来还需更进一步地研究。

       然而，目前的研究仍存在一定的局限性，无法区分与PFO相关的潜在变化和与偏头痛相关的潜在变化。尽管目前的研究提供了有价值的见解，但仍需更样本量大、多中心的研究来深入理解偏头痛的脑功能网络异常，以及这些变化如何影响患者的临床症状和生活质量，从而指导制订更有效的治疗策略。并且还需对受试者进行定期随访，动态观察受试者的临床特点改变及rs-fMRI的变化。因此，使用rs-fMRI对PFO继发偏头痛患者进行进一步分层研究对于确定其脑功能改变至关重要。

3 总结与展望

       综上所示，MRI为揭示PFO继发偏头痛的病理生理学机制提供了一条新的途径，但目前针对PFO继发偏头痛的研究却很少，结构和功能成像的数据仍然相对缺乏，研究结果存在异质性，无法得出一个明确的结论，还需更进一步探索。随着MRI设备的发展、sMRI与rs-fMRI新方法的开发，一些尚未被识别的脑区活动和连接将进一步被检测；将sMRI和rs-fMRI数据与其他神经影像学新技术如扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）和定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）等相结合，能更全面、准确地揭示PFO继发偏头痛患者的改变；联合应用人工智能和大数据技术，筛选出更加可靠的影像学标志物；多中心大样本研究的开展，有利于全面了解PFO与偏头痛之间的关系，得到更多可靠证据，减少单中心数据的差异性，打破数据量小的局限性。

       因此，未来应更广泛、多维度地进行PFO继发偏头痛的sMRI和rs-fMRI研究，以进一步探讨PFO与偏头痛之间的关系，推进对PFO与偏头痛之间关系的理解，为PFO继发偏头痛患者的早期诊断、优化针对性治疗及改善预后提供新的理论支撑。