0 引言

       多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）作为最常见的血液系统恶性肿瘤之一，其病理特点为骨髓中浆细胞恶性、不受控生长，并进一步分泌过多的无功能免疫球蛋白及免疫球蛋白链堆积于器官，从而损伤相应组织。当MM患者合并心肌损伤时，患者可出现不同类型心衰、心律失常等临床表现，且往往预后极差、死亡率高^{[1, 2]}。无创辅助检查，如：超声心动图、心电图、心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）成为诊断MM患者是否存在心肌损伤的重要手段。然而，当超声心动图或心电图提示心肌损伤时，患者往往处于病情晚期阶段。因此需要一种无创、敏感且具有一定特异性的无创性检查来检测早期心肌损伤。CMR具有无创、多方位、多参数、高分辨率等优势，具有优于超声心动图的空间和软组织分辨力，在MM所致心肌损伤的早期诊断中具有重要的临床应用价值^{[3, 4, 5]}。

       目前，已有大量实验分别对CMR不同参数与MM所致心肌损伤间的关联进行探究，然而，并未有文献对心肌损伤程度进行系统性分期，MM患者心肌损伤程度与CMR各参数间是否存在线性关系尚不清楚，并且，关于某些序列参数（如基于T2 mapping的T2值）与MM心肌损伤关联的研究较少，不同文献所得结论仍有矛盾。尚未有文献对CMR各序列及各参数对MM所致心肌损伤进行详细的综合性阐述。因此，本文就CMR对MM所致亚临床心肌损伤的早期诊断及预后评估价值进行综述，为CMR评估MM患者心肌损伤的价值提供影像学依据，并为以后相关临床研究提供参考。

1 MM继发心脏损伤机制

       MM是以血液系统中浆细胞恶性增殖为特点的疾病，增多的克隆浆细胞分泌过多免疫球蛋白轻链（light chains, LC），LC的增多并错误折叠形成淀粉样物质，堆积于靶器官，包括心脏、肾脏、肝脏、神经、胃肠道、肺、肌肉、皮肤和软组织^[6]。淀粉样物质沉积于心肌间质可导致室壁厚度增加、心室僵硬，呈限制型心肌病改变^[7]。除浸润引起的限制型病理改变外，LC同时也具有直接心肌细胞毒性，LC可以通过改变细胞内钙平衡和损害心肌细胞的收缩和舒张功能，导致氧化应激、线粒体损伤、细胞凋亡和异常自噬^[8]。较早的一项实验将从患者身上提取的LC注射入小鼠心脏模型，结果显示舒张功能出现障碍，证实了患者心肌损伤不仅是淀粉样蛋白浸润的作用，还有LC对心肌细胞的直接毒性作用^[9]。这一系列病理反应最终会导致心肌淀粉样变性（myocardial amyloidosis, CA），而不同类型蛋白沉积可导致不同类型CA，已知有9种不同蛋白可沉积于心肌造成心肌损伤^[10]，LC所致CA为轻链型心肌淀粉样变（light chain CA, AL-CA）。

       AL-CA患者早期表现为射血分数保留的心衰，同时，CA往往累及双心室及室间隔，因此有些患者常以右心衰表现为主要症状，晚期根据心衰程度不一，可表现为不同程度的射血分数降低^[11]。淀粉样物质还可累及心室传导，出现心动过缓、病窦综合征、心脏传导阻滞等心律失常表现^{[12, 13]}，最严重可导致血栓栓塞及急性心衰表现^[14]。

2 多参数CMR评价多发性骨髓瘤亚临床心肌损伤

       在过去几十年里，CMR成像技术在临床中迅速发展，大量的临床试验研究已经证实了CMR对不同心肌病无创检查的应用价值^{[15, 16]}。CMR特有的心脏电影成像能有效表征患者的心脏形态、结构与功能，同时还能采用心肌应变、灌注成像、延迟钆增强（late gadolinium enhancement, LGE）成像、T1 mapping、T2 mapping等多项技术对MM患者心脏心肌损伤进行多参数诊断及评估预后。

2.1 电影成像——应变

       磁共振电影序列是一种以电影循环的方式显示心脏运动的技术，进而表征且量化心室功能和心室壁运动^[17]。AL-CA患者在电影序列上的典型表现为心肌壁（不仅限于左心室，通常包括右心室^[18]）增厚，然而其原理并非心肌细胞的肥大，而是由于局部浸润导致细胞外扩张^[19]。肥厚型心肌病患者（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）也会出现相似的影像学表现，但HCM患者往往是左心室肥厚^[20]。同时，GANNON等^[21]的研究结果提示了CA患者与HCM患者左心室质量及左心室不同节段心肌壁厚有着明显差异。因此，有效表征患者心脏结构的电影序列能够对二者进行一定程度上的鉴别。

       基于电影序列测得的心肌应变可以通过测量心肌纤维相对于其原始长度的变形百分比来准确反映心肌本身的收缩特性和心肌活动，且不受到心率、心脏负荷等因素的影响^[22]。既往多项研究^{[23, 24]}结果显示，AL-CA患者心肌应变值较健康心肌者明显减低，然而，大多数心肌疾病都可以出现心室结构异常，因此心肌应变的测量往往具有敏感性，而特异性不足。PHELAN等^[25]则进一步研究AL-CA患者心肌应变模式，发现患者心肌应变的降低呈“心尖保留模式”（relative apical sparing of LS, RELAPS）——即心尖部-基底部纵向应变（long strain, LS）梯度更高。同样表现为心肌肥厚的HCM心肌应变的改变则不同——肥厚型心肌病心肌各节段LS都明显减低。因此RELAPS有助于CA与其他疾病的诊断及鉴别诊断，其他研究^[26]也证实了这点。此外PHELAN等^[25]的研究同样发现，不同类型的CA都存在着RELAPS，且转甲状腺素型心肌淀粉样变（transthyretin cardiac amyloidosis, ATTR-CA）心尖部LS平均值低于AL-CA，然而其样本不足，需要进一步探索分析。对于RELAPS的解释，TERNACLE等^[27]探究心肌不同节段淀粉样蛋白的沉积，实验结果显示心肌LS与淀粉样蛋白负荷有关，即RELAPS可以解释为基底段及中间段心肌淀粉样蛋白负荷较重。而BRAVO等^[28]利用分子靶向技术量化淀粉样蛋白负荷重新解释了RELAPS现象——RELAPS是由于总淀粉样蛋白分布的节段性差异，而不是淀粉样蛋白沉积的比例，这与之前的解释有着细微差别。RAPEZZI等^[29]则认为单靠淀粉样蛋白的沉积不足以全面解释，RELAPS是多种机制共同参与的结果，包括特定纤维亚型的优先参与或基部较高程度的凋亡和重塑，这些因素共同形成了RELAPS的病理生理基础。不同的是，在另一项探究AL-CA患者心肌应变的研究中^[30]发现，AL-CA组患者心间段LS有所增加，这与普遍的RELAPS有所不同，研究者认为这是一种早期代偿现象。在AL-CA患者病情发展中，心肌损伤往往是一个阶段性过程，在最早期基底段受淀粉样蛋白沉积最严重、最先心肌受损，此时或许可以出现心尖段的代偿，随着病情发展，心尖段出现心肌损伤呈RELAPS表现，直至晚期当心肌各节段受损严重时，这种基底段-心尖段应变梯度可能会降低。

       因此，心肌应变是早期诊断AL-CA的一种敏感性指标，而RELAPS可以作为AL-CA的一种特异性诊断，并且心肌应变在AL-CA与其他导致心肌肥厚的疾病（如HCM）鉴别诊断上有着极其重要的应用价值。然而，目前对于心肌应变改变与心肌损伤进程间的分析尚未有着明确结论，对于AL-CA患者早期心尖段心肌应变的“代偿”作用未有更多研究加以验证，并且对于RELAPS仍有着不同的解释与看法。今后仍需进一步对早期AL-CA患者进行分层，以进行心肌应变及病理学改变的研究探索。

2.2 心肌灌注

       心肌灌注成像（myocardial perfusion imaging, MPI）可以通过对比剂在心肌组织中的分布来反映心肌活性及心脏组织的血运情况^{[31, 32]}。AL-CA患者血液系统中大量的淀粉样物质不仅会沉积于心肌间隙，还会浸润冠状动脉，导致中小冠状动脉分支狭窄，进一步引起心肌缺血^[33]。这也是导致CA患者出现心律失常、心绞痛的原因之一。CA患者在CMR影像上表现为心肌各节段的灌注减低，CHACKO等^[34]的研究通过量化CA患者心肌血流量验证了这点，此外，该研究还探究了其他影响CA患者心肌灌注的因素——CA患者心肌收缩与舒张功能的降低同样会导致心肌灌注的降低。DORBALA等^[35]的研究发现，心脏结构的改变同样可以引起冠状动脉微循环功能的改变——左室体积增大、室壁增厚可导致冠状动脉微循环功能的减低，文章中还提出冠状动脉微血管重构、稀疏和间质纤维化、小血管疾病、相对降低的毛细血管密度、左室舒张末期压力和冠状动脉间隔收缩压力增加都可以成为导致AL-CA患者灌注动脉微循环障碍的因素。此外，LC可沉积于自主神经丛影响交感及迷走神经^[36]，DORBALA等^[35]同样认为这可以导致AL-CA患者微循环障碍。因此，AL-CA患者普遍存在着微循环障碍，且这是多种因素共同作用的结果，在CMR的MPI序列上可以表现为灌注减低。LI等^[37]则进一步利用基于CMR的心肌灌注参数来量化心肌局部微血管功能，以此来分节段研究AL-CA患者心肌灌注变化，研究结果显示，不论是心功能正常或心功能受损患者，CA患者心肌灌注最大信号强度从基底段到心尖段递增，这提示着CA患者心肌灌注存在着基底-心尖梯度差，这或许仍可用“心间保留模式”的相关原理解释；此外该研究还发现合并左室射血分数减低的AL-CA患者心肌微循环损伤更为严重，这同样证实了AL-CA患者左心室收缩功能与冠状动脉微循环损伤密切相关。

       因此，基于CMR的MPI可以用于早期诊断AL-CA患者心肌微循环障碍，且AL-CA患者心肌灌注可以监测AL-CA患者心功能受损程度，在一定程度上反映患者的预后，为AL-CA患者的诊断、疾病严重程度提供重要的依据。此外，目前的研究结果证实CA患者心肌灌注存在着基底-心尖梯度差，然而出现这种现象的原因尚未有研究进一步分析，这是否为CA患者所特有的灌注减低模式尚不清楚。目前，尚未有研究分析MPI在CA与其他疾病鉴别诊断中的价值，这或许是未来MPI研究方向之一。

2.3 LGE

       淀粉样蛋白沉积于细胞外间隙，导致细胞外间隙扩大，钆对比剂在此停留时间延长，在LGE序列上表现为局部延迟强化^[38]。已有大量研究表明，AL-CA患者心肌延迟强化方式有透壁性LGE与心内膜下LGE^{[39, 40]}，其中，心内膜下LGE阳性为AL-CA患者特征性表现^[41]。与AL-CA不同，ATTR-CA患者更容易发生透壁性LGE。DUNGU等^[42]比较AL-CA与ATTR-CA患者的延迟强化方式，结果发现合并右室LGE及左室透壁性LGE的患者在ATTR-CA中占比更高，而AL-CA患者中心内膜下LGE更为常见。然而，当发展到一定阶段，AL-CA患者仍可出现透壁性LGE及右心室LGE，这就使得LGE序列在对不同亚型CA的鉴别诊断上的价值有限。由于心内膜下延迟LGE往往可以出现在AL-CA早期患者中，且为特征性表现，因此LGE序列在AL-CA患者的早期诊断上有着不可替代的作用。同时，KWONG等^[43]研究发现CA患者普遍存在着左心房的LGE，CA患者心房LGE与心肌淀粉样蛋白沉积有关，因此KWONG等推测淀粉样蛋白沉积于左心房心内膜增加了心房血栓形成的风险，这或许是导致CA患者容易并发血栓形成的因素之一。

       已有研究证实LGE是CA患者预后的独立危险因素，合并LGE的CA患者预后明显低于LGE阴性的CA患者^[44]。而不同类型及不同部位的LGE，CA患者预后又有所不同。近年一篇Meta分析^[45]总结了心肌延迟强化评估心肌淀粉样变患者预后价值，提示LGE阳性的患者预后更差，并且与局灶性LGE相比，透壁性LGE的患者死亡风险更高，这可能与透壁性LGE往往表示着CA患者淀粉样蛋白心肌浸润已经十分严重有关。同时，一项基于左右心室LGE对CA患者预后的研究^[46]发现，当CA患者出现右心室LGE时往往已经伴有广泛的左心室LGE，而并发右心室LGE的CA患者其远期预后往往更差。不同类型的CA也有所不同，AL-CA预后较ATTR-CA预后差，可能是由于LC对心肌细胞的直接毒性作用所致。同样是透壁性延迟强化，不同类型CA患者中位生存期明显不同，AL-CA为17个月，而ATTR-CA为38个月^[44]。由于心内膜下LGE长发生于AL-CA，因此，当患者出现心内膜下LGE时往往也预示着患者预后较差。而WAN等^[47]发现利用QALE（query amyloid late enhancement）评分可以将合并心内膜下LGE的AL-CA患者进一步预后分层，这一结果再次证实了基于CMR的LGE序列对CA患者进行预后评估的价值。同时，廖旋等^[48]研究利用基于LGE的QALE评分进行AL-CA与ATTR-CA的鉴别诊断，结果显示二者的QALE评分并不相同，然而其样本量较少，且未能保证纳入患者病情发展一致，因此QALE评分是否能进行不同亚型的CA鉴别诊断尚需要进一步探索。

       因此基于CMR的LGE序列对MM所致AL-CA的早期诊断有重要作用，利用患者LGE方式及LGE累及范围可以对患者进行比较准确的预后评估，LGE是CA患者预后的独立危险因素之一。

2.4 T1 mapping

       T1 mapping序列可以通过精准量化心肌Native T1值及细胞外容积（extracellular volume, ECV）来表征心脏组织学改变。已有多个研究^{[49, 50]}证实亚临床期MM患者就存在淀粉样物质在心肌间隙内沉积，从而导致细胞外容积的增加，在CMR上表现为Native T1值及ECV值的升高。一篇Meta分析^[51]对比了ECV与LGE对CA的诊断作用，认为当CA患者发生斑片状、弥漫性及透壁性LGE时，LGE缺乏特异性，此时，ECV价值更加显著，结论也是如此，利用ECV诊断CA较LGE更敏感性更为显著。同样，DUCA等^[52]研究纳入可疑CA并且LGE阴性的患者，其ECV存在明显升高，进一步证实了在早期MM患者，尤其是还未出现特征性LGE表现时，ECV有评估心肌受累的临床价值。此外，与AL-CA相似心肌结构表现的HCM患者同样也存在着ECV及Native T1值的增高，研究^[53]证实，CA患者Native T1值及ECV值增加幅度较HCM患者更大，张新娜等^[54]的研究同样证实了这点。因此，Native T1及ECV值对MM患者早期心肌损伤及AL-CA与HCM的鉴别诊断都有重要价值。

       WONG等^[55]研究发现，ECV与死亡率有着密切关系，并且ECV对患者预后预测作用与左室射血分数相当，文中进一步推测ECV的增长代表了心肌从健康状态向病变状态的转变。DUCA等^[52]也探索了Native T1值及ECV值的增长程度与心肌损伤程度的关系，发现随着患者Native T1值及ECV值的增长（ECV增长3.5%，T1值增长12 ms），其心室射血分数降低（56% vs. 45.9%）；同时，该发现未经治疗的患者与治疗后的患者的ECV增长幅度也存在差别（5.7% vs. 2.3%）。刘雨蒙等^[49]则探索了Native T1值及ECV值与心肌其他参数的相关性，研究结果显示随着Native T1值及ECV值的升高，患者心肌应变值降低、左右心室射血分数降低、室壁厚度增加。二者的研究都证明了Native T1值及ECV与CA患者的心功能密切相关，其增长的幅度可以表示患者目前的病情状态，可以对患者的预后进行一定的评估。

       DUCA等^[52]随访过程中还发现，不同类型CA患者的ECV增长并不一致，与AL-CA患者相比，ARTT-CA患者有着更高的ECV（56% vs. 40%），这或许提示了T1 mapping序列在不同类型CA中的鉴别诊断价值。此外，一项研究^[56]探索了ATTR-CA与AL-CA患者其他指标间的差异：AL-CA患者LEVF、REVF及ECV值与ATTR-CA患者相比，均有所差异。然而，左右心室射血分数、ECV与患者病情发展程度有关，当纳入两组患者病情发展不同时，各项参数值自然会有差异，因此，在研究左右心室射血分数、ECV在不同类型CA患者鉴别诊断上的价值时，控制两组患者病情发展程度一致是必要的。

       总的来说，基于CMR检查的T1 mapping序列所测得的Native T1值及ECV值在MM所致早期心肌损伤的诊断中有重要作用，也可以对已经发展成AL-CA的患者与HCM患者进行鉴别诊断；此外，二者还可以对患者病情进行定量评估，对患者预后有一定的预测价值。然而，目前的研究存在着纳入患者病情发展不一致、样本量较少等不足，因此，不同类型CA患者的ECV增长幅度是否不同尚未明确证实，其是否与不同类型淀粉样蛋白沉积有关，这需要更多、更严谨的研究进行探索。

2.5 T2 mapping及T2* mapping

       BRIASOULIS等^[57]的研究对比了CA患者与健康心肌者的T2值，结果显示CA患者的T2值明显增高，提示CA患者可能存在心肌水肿，这与GRAZZINI等^[58]的研究结论一致。当晚期MM患者过多淀粉样蛋白沉积于心肌时，淀粉样蛋白沉积扰乱心肌钙的运输和细胞代谢，有助于心脏毒性，进而导致细胞水肿和心肌细胞损伤^[59]。也有文献表示，患者心肌水肿与轻链或纤维毒性或淀粉样蛋白沉积的不同速率有关，而不是继发于炎症过程，同时，合并心肌水肿的CA患者预后往往更差^[60]。因此，T2 mapping序列可以对AL-CA患者进行心肌水肿的诊断，这在患者的预后评估中有重要的应用价值。

       然而，早前SPARROW等^[61]在探究心肌淀粉样变患者心肌T2值时发现，患者T2值与正常对照组并无明显差异，这与BROASOULIS等、GRAZZINI等的结论矛盾。对于不同类型CA患者而言，不同淀粉样蛋白沉积所致的心肌损伤程度并不相同，同时由于病情发展不一，患者合并心肌水肿的比率也有所不同。SPARROW等的研究并未控制CA患者的亚型与患者的病情发展，这或许是导致结论不同的原因。

       T2^* mapping多用于检测心肌铁含量^[62]。有研究提示T2^* mapping序列有助于对心肌铁过载疾病进行诊断^[63]。MM作为血液系统疾病，患者铁代谢往往异常，因此与铁代谢相关血清参数（如血清铁蛋白等）往往会发生改变^{[64, 65]}。然而这种改变是否能影响心肌铁含量并影响CMR相关参数，目前尚未有研究证实。因此，T2^* mapping对MM所致心肌损伤患者的亚临床评估价值需要更近一步研究。

       T2 mapping可判断患者是否存在心肌水肿，这对于AL-CA患者的预后诊断至关重要。然而，由于患者心肌水肿程度不一致，不同研究纳入患者的T2值并不相同，因此目前在探索T2值在CA患者诊断价值方面的研究仍有所不足。同时，T2值与CA患者CMR其他参数、患者心功能参数之间是否有相关性尚不清楚，这需要进一步对MM所致心肌损伤患者进行分期，进而进行参数间比较。

3 小结

       综上所述，CMR在对MM所致亚临床心肌损伤早期诊断、鉴别诊断及预后评估上有重要价值，可以利用心肌灌注、T1 mapping对患者心肌损伤进行定量评估，此外，通过LGE、T2 mapping还可以对患者进行危险分层及预后评估。

       基于CMR的各参数、各序列对于MM所致亚临床心肌损伤早期诊断、鉴别诊断及预后评估各有着不同的作用，目前对于患者心肌各参数互相之间的联系尚未有研究进行探索。并且目前的研究仍存在着样本量较少、纳入CA患者亚型及病情未统一、随访不足等局限性。今后的研究应增加样本量、对患者的分期及亚型进行统一并增加随访研究以增加研究的合理性，并对CMR各参数的改变进行更全面的分析，以此进一步提高CMR对其的诊断、鉴别诊断及预后评估价值，进而更全面、合理地解释MM患者早期心肌损伤的心肌结构与功能改变，以推动CMR在MM患者所致亚临床心肌损伤中的应用与发展。